BASE MOLECULAR DE LA CARCINOGÉNIA EN

MÚLTIPLES PASOS

Basada en estudios de epidemiológicos experiménteles y

moleculares; estudios de oncogenes y genes

supresores de tumor

Cada carácter es consecuencia de la

acumulación de múltiples mutaciones ( oncogenes,

genes supresores de tumor, genes reguladores de la

apoptosis y genes moduladores de la

senescencia.

La célula puede transformarse por

combinación de genes. Un oncogén por si mismo

no puede transformar completamente la célula

Neoplasia Ganancia de oncogenes

Ganancia de mutaciones

Perdida de supresores tumorales Perdida de

la regulación de la

apoptosis

Genes moduladores

de la senescencia

MECANISMOS SUPRESORES TUMORALES INTRÍNSECOS

Senescencia o apoptosis Proliferación

descontrolada

Ras

• Independencia de anclaje

• Induce a las células para que secreten factores de crecimiento

• Conducen a la senescencia o apoptosis

MYC • Hace a las células mas sensibles a los factores de crecimiento e inmortaliza las células.

APC • Proliferación descontrolada

P53 • Proliferación descontrolada

AGENTES CARCINÓGENOS Y SU INTERACCIONES CELULARES

AGENTES DE ACCIÓN DIRECTA

• No requieren la conversión metabólica para ser carcinógenos

Ejemplos: sustancias aquilates.

CACINOGENIA POR RADIACIÓN

• Carcinógenos bien establecido.

• Efectos aditivo o sinergicos de la radiación

RAYOS ULTRAVIOLETA

El grado de riesgo

depende:

De tipo de rayo UV

La intensidad de exposición

Cantidad del manto

protector de melanina

Aumento de incidencia de carcinomas:

Células basales

Células escamosas

Melanoma de la piel

Los canceres de piel no

melanomatosos

• se asocian con la exposicion acumulativa total a la radiación UV

Los melanomas de asocian

• a la exposición intermitente intensa

Porción UV/ espectro solar

• UVA, 320-400nm

• UVB, 280-320nm

• UVC, 200-280nm

Carcinogénica UVB

• Formación de dímeros de piramidita en el ADN

• Reparado por la via de escisión de nucleótidos

RADIACIÓN IONIZANTEJe

rarq

uía

de

lo

s d

ife

ren

tes

teji

do

s a

lo

s c

an

ce

res

ind

uc

ido

s p

or

rad

iac

ión

primero

Leucemia mieloide aguda y crónica

Cáncer de tiroides

Intermedio

Cáncer de mama

Pulmones

glándulas salivales

Ultimo

Piel Trayectoria de toda radiación externa

hueso

Apto. DigestivoCel. Epiteliales

vulnerables

CARCINOGENIAMICROBIANA

VIRUS ARN ONCOGENOS

Virus de la leucemia de células T humano tipo 1.

HTLV-1 esta firmemente implicado como causa de

cáncer en humanos.

Causa una forma de leucemia/linfoma de células

T.

HTVL-1 tiene tropismo por las celulas TCD4+

LA INFECCIÓN HUMANA REQUIERE LA TRASMISION DE LAS CÉLULAS T INFECTADAS A TRAVES DE:

Relaciones sexuales

Productos sanguíneos

Lactancia

En contraste con varios retrovirus murinos, HTVL-1 no contiene

un oncogen y no se ha descubierto un integración constante

próxima a un oncooncogen.

Aunque el lugar de integración vírica en los cromosomas del

anfitrión es aleatorio, el lugar de integración es idéntico en todas

las células de un cáncer dado.

• El genoma de HTVL-1 contiene gag, pol, env y regiones repetidas

terminales largas típicas de otros retrovirus, pero en contraste con

otros virus de leucemia, contiene otra región conocida como tax.

• El producto de este gen es esencial para la replicación vírica ,

porque estimula la transcripción de ARNm vírico actuando sobre

la repetición terminal larga 5’.

• Gen inmediato FOS, genes que codifican interleucina-2 (IL-2) y su

receptor y el gen para el factor de crecimiento mieloide-factor

estimulante de colonias de granulocitos-macrofagos.

TAX:Inactiva el inhibidor del ciclo celular p16/INK4a y refuerza la activacion de la ciclina D, alterando asi la regulacion del ciclo celular.

Activa NF-kB, un factor de transcripcion que regula multitud de degenes. (supervivencia/antiapoptosicos).

Puede contribuir a la transformacion maligna a traves de l inestabilidad genomica.

Interfiere en funciones de reparacion e inhibe puntos de control del ciclo celular.

PASOS QUE CONDUCEN A LEUCEMIA/LINFOMA DE CELULAS T DEL ADULTO:

Infeccion

HTVL-1

Expansión cel. Policlonal no

maligna

Cel. T: riesgo ↑mutaciones inestabilidad

genomica

Mutaciones y anomalias

cromosomicas

Celulas T neoplasicas

monoclonales

Tax Tax

VIRUS ADN ONCOGENOS

Virus de ADN humano:

1. Virus papiloma humano (VPH)

2. Virus de Epstein-Barr (VEB)

3. Virus hepatitis B (VHB)

4. Virus herpes del sarcoma de kaposi/virus

herpes humano 8

5. Poliomavirus de las celulas de Merkel

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

Tipos: 1, 2, 4 y 7, causan papilomas escamosos benignos

(verrugas) en humanos.

Tipos: 16 y 18, de alto riesgo, se han implicado en la génesis de

varios canceres, particularmente carcinoma de las células

escamosas de cuello uterino y la región ano genital.

Como en el HTVL-1, el lugar de integración vírica en los

cromosomas del anfitrión es aleatorio, pero el patrón de

integración es clonar.

La integración interrumpe el ADN vírico en el marco de lectura

abierto E1/E2, conduciendo a la perdida del represor vírico E2

y a la sobreexpresión de las oncoproteinas E6 y E7.

Los VPH de alto riesgo:

Expresan proteínas oncogenas que inactivan supresores

tumorales.

Activan ciclinas

Inhiben la apoptosis

Se oponen a la senescencia celular

La primacía de la infección por VPH como causa de cáncer cervical

se confirma por la eficacia de las vacunas anti-VPH en la

prevención de cáncer cervical.

• Canceres cervicales

Además de los cofactores genéticos, el VPH actúa en

concierto con factores ambientales como:

tabaquismo, infecciones microbianas coexistentes ,

deficiencias dietéticas y cambios hormonales

VIRUS DE EPSTEIN BARR (VEB)

• Este es miembro de la familia herpes, se ha implicado en la

patogenia de varios tumores humanos:

1. Linfoma de Burkitt

2. Linfomas de células B en

inmunodeprimidos

3. Un subgrupo de linfoma de Hodgkin

4. Carcinoma nasofaríngeo

5. Formas raras de linfomas de células

T

6. Linfocitos de células Nk

• El VEB infecta los linfocitos B y células epiteliales de la

orofaringe

• Usa el receptor CD21

• La base molecular de las proliferaciones por este virus implica

el “secuestro” de varias vías de señal normales

• Oncogenes: 1. LMP-1

2. EBNA-2

LMP-1

• Actúa como receptor CD40

• Activa la señal NF-kB y JAK/STAT

• Evita la apoptosis mediante la activación de BCL2

EBNA-2

• Codifica una proteína nuclear que imita el receptor Notch

• Transactiva varios genes del anfitrión: ciclina D y la familia de

protoncogenes src

Además el genoma de VEB…

• Contiene una citosina vírica: vIL-10

• En pacientes inmunocompetentes

RELACIÓN ENTRE VEB Y LINFOMA DE BURKITT

• Es mas frecuente en África Central y Nueva Guinea. El linfoma

de Burkitt endémico tiene una relación intensa con el VEB

• 90% de tumores africanos llevan el genoma de VEB

• 100% de los pacientes tienen títulos elevados de Ac contra Ag

capsulares víricos

ENTONCES… ¿COMO CONTRIBUYE EL VEB A LA GÉNESIS DEL

LINFOMA DE BURKITT?

• Las infecciones concominantes como la malaria, afectan la

competencia inmunitaria, permitiendo la proliferación

mantenida de células B

• Sin embargo, la inmunidad de células T, dirigidas contra LMP-1

y EBNA-2 elimina gran parte de las células infectadas con VEB,

pero una pequeña cantidad de células regulan (-) la expresión

de estos antígenos inmunogenicos. Incluso en la inmunidad

normal.

• Translocaciones que activan el oncogén: c-MYC

• Sea endémico o no el linfoma de Burkitt el 80% de esos

tumores presentan translocaciones t(8;14) u otras

translocaciones que alteren la regulación de c-MYC

• Esto sugiere que los linfomas de Burkitt no africanos que están

desencadenados por mecanismos diferentes de VEB, se

desarrollan por vías oncogenas muy similares

• En resumen…

RELACIÓN VEB E INMUNOSUPRESOS CON TUMORES

DE CÉLULAS B

• El papel de VEB es mas directo en linfomas de células B en

inmunosupresos (pacientes con sida o tx inmunosupresor)

presentan tumores de células B multifocales en tejido linfoide

o en SNC

• Estos tumores son policlonales, pero también pueden ser

monoclonales

• Si expresan LMP-1 y EBNA-2 en sus proliferaciones

potencialmente letales, pero estas pueden dominarse si el

estado inmunológico del paciente mejora

RELACIÓN DEL VEB Y CARCINOMA NASOFARÍNGEO

• Este tumor es endémico en el sur de China, algunas partes de África y

población esquimal del Ártico.

• El 100% de carcinoma nasofaríngeo en todo el mundo contiene ADN de

VEB

• La integración vírica en las células del anfitrión es clonal

• Por lo tanto el VEB tiene relación intima con este carcinoma

• La LMP-1 se expresa también en las células epiteliales, en estas como en

las células B, el gen activa la vía NF-kB

• Además LMP-1 induce la expresión de factores proangiogenicos como:

VEGF, FGF-2, MMP9 y COX 2 que contribuyen a la oncogenia

VIRUS DE LA HEPATITIS B Y C

ESTUDIOS SUGIEREN UNA RELACIÓN CERCANA ENTRE VHB Y LA APARICIÓN DE

CÁNCER DE HÍGADO

• 70-85% de los Carcinomas Hepatocelulares son por

infección por VHB y VHC

Carcinoma

hepatocelular

otras

causas

VHB y

VHC

Endémico de VHB y con mayor incidencia de Carcinoma

Hepatocelular

ONCOGENIA DE VHB Y VHC

• Los genomas de VHB y VHC no codifican oncoproteinas

víricas.

• La inflamación crónica mediada inmunológicamente es el

factor mas importante del Carcinoma Hepatocelular.

• NO siempre la Respuesta inmunitaria es protectora.

• Infección vírica hepatocito prolifera

activa células inmunitarias liberación excesiva de factores

de crecimiento, citosinas y EROS.

-Supervivencia celular y remodelación tisular

-RX genotoxicas y mutagénicas

-activación de la vía NF-KB

ACTIVACION DE LA VIA NF-KB

• INHIBICION DE LA APOPTOSIS

-tensión Genotoxica

-acumulación de mutaciones

GENOMA DEL VHB Y VHC

• VHB y VHC contienen en su genoma proteínas que pueden

promover el desarrollo de Cáncer.

• Gen HBx: gen del VHB que puede activar directa o

indirectamente diversos factores de transcripción y varias vías

transducción de señal.

• La integración vírica puede causar redistribuciones

secundarias de los cromosomas, incluyendo deleciones que

pueden albergar genes supresores de tumores desconocidos.

Cáncer de

hígado

Lesión hepática crónica

Regeneración compensadora

Componentes del genoma

HELYICOBACTER PYLORI

• Causa de ulcera peptidica

• Primera bacteria en ser clasificada como cancerigena.

- adenocarcinomas gástricos.

- linfomas gástricos.

ADENOCARCINOMA GASTRICO

• El escenario para el desarrollo es igual que en VHB Y VHC

• Implica una inflamación crónica; el entorno inflamatorio

incluye:

-sustancias genotoxicas : EROS.

• Se produce una gastritis crónica inicial.

SECUENCIA DESDE LA INFECCIÓN AL CANCER

Gastritis crónica inicial

Atrofia gástrica

Metaplasiaintestinal de las células

displasia CANCER!!!!

GENOMA DE H. PILORY

• Genes asociados a la oncogenia:

- gen A, asociado a la citotoxina (CagA).

este gen inicia la cascada de señales que imita la

estimulación no regulada del factor de crecimiento.

PATOGENIA

• Riesgo de linfoma gástrico, estos se originan en las células B

debido a que los tumores recapitulan algunas características

de las placas de peyer se llaman linfomas de tejido linfoide

asociado a mucosa, MALTOMAS

• Factores de riesgo de carcinoma

-genéticos: polimorfismo de promotores de citocinas como

IL-1 y TNF.

Infección aparición de proliferación

h. Pilory células T de células B

Activación del factor activación constitutiva

De transcripción NF-KB de NF-KB