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BASES CELULARES Y MOLECULARES DEL SISTEMA
INMUNE
MECANISMOS PATOGENICOS DE AUTOINMUNIDAD
DRA. MARIA VICTORIA COLICADra. MARIA VICTORIA COLICA
Respuesta InmuneRespuesta Inmune
• Todas las células del Sistema Inmune necesitan estar conectadas entre sí para elaborar en forma conjunta y ordenada una Respuesta Inmune que permita eliminar al agente patógeno y mantener la homeostasis.
• RESPUESTA INMUNE: RESPUESTA COLECTIVA Y COORDINADA DE CELULAS, MOLECULAS Y ORGANOS LINFOIDES ANTE LA INTRODUCCION DE MOLECULAS EXTRAÑAS
Respuesta InmuneRespuesta Inmune
CELULARHUMORAL
TCITOTOXICAS
CD8+
THELPERS
CD4+
TMEMORIA
B EFECTORAS
B MEMORIA
Respuesta InmuneRespuesta Inmune
• Una respuesta inmune exitosa contra un microorganismo potencialmente dañino depende del reconocimiento ESPECIFICO de antígenos foráneos por los linfocitos T y B
Presentación antigénicaRESTRICCION DE LA RESPUESTA INMUNE
•Las células T CD8 y CD4 y su TCR reconocen al antígeno mediante
células presentadoras de antígeno (APCs), asociadas con
moléculas HLA Clase I (citotoxicidad) y Clase II (“helper” o
colaboradoras) respectivamente.
TODAS LAS CELULAS
SOMATICAS
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS
HLA-Clase I HLA-Clase II
MHC Clase I
El procesamiento y presentación de péptidos por Clase I requiere:
A- la generación de péptidos antigénicos por el proteosoma y otras proteasas
B- el transporte mediado por dímeros TAP hacia el RE
C- el ensamble del péptido a la molécula HLA por chaperonas
Los peptidos unidos a las
moléculas de HLA clase I son transportados a la superficie celular
para ser presentados a las células CD8+.
Presentación en MHC de clase I
Membrana plasmática
El proteosoma degrada las proteínas
citosólicas en peptidos
La cadena y 2-microglobulina son
sintetizadas en RE
El transportador de péptidos introduce
los péptidos al RE
El péptido se asocia al complejo MHC-I
El peptido y la molécula de MHC van a
Golgi
La molécula de MHC cargada con el peptido van hacia la superficie
El péptido es presentado a linfocitos CD8
Aparato deGolgi
RE
Proteína intacta
MHC Clase IIMHC Clase II
A- Las moléculas de clase II presentan péptidos derivados de antigenos exógenos, internalizados por vía endocíticaB- Los heterodímeros de clase II se ensamblan en el RE con la cadena invarianteC- La cadena invariante es degradada en distintos pasos, llevando al péptido asociado (CLIP) dentro del bolsillo de bindingD- Clip es liberado; paso catalizado por HLA-DM (regulado por HLA-DO)
Los peptidos unidos a las
moléculas de HLA clase II son transportados a la superficie celular
para ser presentados a las células CD4+.
Presentación en MHC de clase II
Proteína de origen extracelular
Endocitosis
La proteína es procesada en el endolisosoma
Endosoma
Lisosoma
RE
Síntesis de las cadenas de MHC:
α,β y Ii
Aparato de Golgy
La vesícula de exocitosis se fusiona con el
endosoma
α
β Ii
Las moléculas de MHC se
cargan con los péptidos
Exocitosis
El péptido es presentado a linfocitos CD4
Membrana plasmática
MOLECULAS ACCESORIAS• Son proteínas integrales de membrana que juegan un rol
importante en el reconocimiento antigénico y en las respuestas funcionales
• Se unen específicamente a otras moléculas (ligandos) presentes en la superficie de otras células (CPA o células diana)
• Aumentan la fuerza de unión entre LT y CPA o célula diana ( aseguran la correcta interacción entre el complejo TCR-CD3/ péptido MHC)
• Transducen señales al interior de la célula T.
Activación de células TActivación de células T
• 2 señales
• S1: interacción TCR/MHC péptido
• S2: señal coestimuladora( CD28-CD80)
• La señal del TCR se transduce y amplifica a través de una cascada enzimática de tirosina kinasa (PTK)
Células T helper CD4+Células T helper CD4+
• Rol importante en la inmunidad mediada por células
• Seleccionan y activan las células efectoras apropiadas
• Colaboran con los LB en la producción de anticuerpos
• Modulan las acciones de otras células efectoras (macrófagos, NK, etc)
– proliferación de células efectoras
– aumenta las funciones de células efectoras
Citotoxicidad mediada por célulasCitotoxicidad mediada por célulasCélulas T citotóxicas CD8, N KillerCélulas T citotóxicas CD8, N Killer
• Son un subset de linfocitos que destruyen células blanco las cuales expresan antígenos específicos
• Células efectoras importantes en tres contextos• infección viral• rechazo de tumores• rechazo agudo de transplantes
• Lisis o muerte celular • Es antígeno específica• requiere contacto célula a célula(cada LTc es
capaz de matar en forma secuencial a varias células target)
• Los LTc no se dañan durante la lisis
Proceso de lisis mediada por LT citotóxicosProceso de lisis mediada por LT citotóxicos
• Reconocimiento-TCR CD8/ MHC péptido y moléculas accesorias
requieren colaboración de LT h
• Activación- cross-linking de su receptor = LTh
• Golpe letal• Liberación del LTc• Muerte programada de la célula blanco como
consecuencia del golpe letal
Respuesta InmuneRespuesta Inmune
Para ello, las células utilizan 3 medios principales de comunicación:
1.- Contacto directo por moléculas de membrana.
2.- Contacto directo con células del estroma
3.- Contacto con proteínas solubles tales como las CITOQUINASCITOQUINAS.
CITOQUINAS - CITOQUINAS - FuncionesFunciones
Cada citoquina puede ejercer más de una acción y sobre distintos tipos celulares (pleiotropia).
Célula 1
Célula 2
Célula 3
Efecto 1
Efecto 2
Efecto 3
IL-4
Célula B
Célula Th
Macrófago
Producción IgE
Diferenciación Th2
Inhibición activación
Distintas citoquinas pueden inducir acciones similares sobre distintos “blancos” (redundancia).
Célula B Proliferación
IL2
IL-4
IL-6
Pueden actuar como factores de crecimiento de LT en distintas situaciones fisiológicas
Sinergismo
Célula Efecto Potenciado
IFNMacrófago Potenciación
de la activación
TNF
Formas de Regular al Sistema InmuneFormas de Regular al Sistema InmuneFormas de Regular al Sistema InmuneFormas de Regular al Sistema Inmune
Control de la activación, proliferación y diferenciación de varios tipos celulares
Control de secreción de anticuerpos y de otras citoquinas
Señales Señales intracelularesintracelulares que controlan la que controlan la proliferación celular y la apoptosisproliferación celular y la apoptosis
PROLIFERACIONPROLIFERACION CONTROLES CONTROLES
POSITIVOSPOSITIVOSACTIVACION DE
CICLINAS Y CDKs
CONTROLES CONTROLES NEGATIVOSNEGATIVOS
INHIBICION DE CICLINAS Y CDKs
P53P21
APOPTOSISAPOPTOSIS CONTROLES CONTROLES
POSITIVOSPOSITIVOS Citocromo c activa la cascada de las caspasas al
formar un complejo con Apaf (factor activador de las proteasas apoptóticas)
CONTROLES CONTROLES NEGATIVOSNEGATIVOS Bcl-2 bloquea la liberación del citocromo c de
las mitocondrias y/o se une a Apaf impidiendo su interacción con las caspasas iniciadoras
Señales extracelularesextracelulares que controlan la proliferación celular y la apoptosis
PROLIFERACIONPROLIFERACION CONTROLES CONTROLES
POSITIVOSPOSITIVOSMITOGENOS
(Factores de crecimiento)
CONTROLES CONTROLES NEGATIVOSNEGATIVOS
TGFß
APOPTOSISAPOPTOSIS CONTROLES CONTROLES
POSITIVOSPOSITIVOS FAS - FAS LIGANDO : activa
moléculas tipo Apaf y por tanto la cascada de caspasas
CONTROLES CONTROLES NEGATIVOSNEGATIVOS FACTORES DE
SUPERVIVENCIA
GENETICA DEL SISTEMA INMUNEGENETICA DEL SISTEMA INMUNE
• La capacidad del sistema inmune de reconocer antígenos depende de la generación de anticuerposanticuerpos por los Linfocitos BLinfocitos B y de los receptoresreceptores expresados por las células Tcélulas T
• A pesar de las diferencias entre ANTICUERPOSANTICUERPOS y RECEPTORES TRECEPTORES T, los procesos moleculares que generan diversidad son muy similares
GEN ANCESTRAL COMUN ?????
Qué genes forman parte de la Qué genes forman parte de la superfamilia de Ig?superfamilia de Ig?
Qué características tienen?Qué características tienen?
SUPERFAMILIA DE GENES DE LA INMUNIDAD
SUPERFAMILIA DE GENES DE IgSUPERFAMILIA DE GENES DE Ig
• MOLECULAS QUE MEDIAN EL RECONOCIMIENTO ESPECIFICO DE LOS ANTIGENOS
• ESTRUCTURA BASICA COMUN – HOMOLOGA A LA Ig
• TODAS POSEEN REGIONES CONSTANTES Y PARTES DE GRAN VARIABILIDAD
• LAS REGIONES POLIMORFICAS: INTERACCION CON EL ANTIGENO
TCR: TCR: Receptor de Ag de los linfocitos TReceptor de Ag de los linfocitos T
Permite a las células T reconocer una amplia gama de Ag en el contexto de las moléculas de HLA Clase I y Clase II
Esta asociado en la membrana celular al complejo polipeptidico CD3, necesario para su correcto ensamblado y expresión y fundamental en la activación del Linfocito T a través de la transducción de señales
TCR: Tipos: -
Moléculas coestimulatorias
B7-2 CD28
B7-1 CTLA-4
Moléculas de adhesión
N-caherin PECAM-1 VCAM-1 Extracellular matrix P-selectin
Immunoglobulin superfamily
Homophilic Integrins Mucin
Heterophilic
Cómo se puede enfrentar un genoma Cómo se puede enfrentar un genoma finito a la producción prácticamente finito a la producción prácticamente
infinita de anticuerpos?infinita de anticuerpos?
RECOMBINACION DE LOS GENES DE LA RECOMBINACION DE LOS GENES DE LA CADENA PESADACADENA PESADA: recombinación de los
segmentos génicos V,D y J para formar el dominio VH
• CADENA CADENA • CADENA CADENA
RECOMBINACION DE LOS GENES DE LA RECOMBINACION DE LOS GENES DE LA CADENA LIVIANACADENA LIVIANA: recombinación de los
segmentos génicos V y J para formar el dominio VL
La recombinación de genes de La recombinación de genes de receptores antigénicos de células B y T receptores antigénicos de células B y T
tiene tres formas comunes de tiene tres formas comunes de regulación.regulación.
REGULACION DE LOS GENES DE REGULACION DE LOS GENES DE RECEPTORES DE ANTIGENOSRECEPTORES DE ANTIGENOS
• LA RECOMBINACION SE REGULA LA RECOMBINACION SE REGULA POR TRES VIASPOR TRES VIAS
1- ESPECIFICIDAD DE LINAJE• Los genes de Ig se rearreglan sólo en linfocitos B
• Los genes del TCR se rearreglan sólo en linfocitos T
CONTROL DE LA TRANSCRIPCION CONTROL DE LA TRANSCRIPCION Y TRADUCCION DE LOS GENES DE Y TRADUCCION DE LOS GENES DE
IgIg
• EXPRESION EN UN TIPO CELULAR ESPECIFICO• INDUCCION DE LA BIOSINTESIS Y SECRECION
POR ESTIMULOS EXTERNOS (ANTIGENOS, CITOQUINAS, LINFOCITOS T HELPER, ETC)
Genes de regulación tipo específica en LB: control de la trascripción de genes de Ig por promotores, enhancers y factores de transcripción.
REGULACION DE LOS GENES DE REGULACION DE LOS GENES DE RECEPTORES DE ANTIGENOSRECEPTORES DE ANTIGENOS
• LA RECOMBINACION SE REGULA POR TRES VIAS2- ORDEN
• La cadena pesada de Igcadena pesada de Ig rearregla antes que la antes que la cadena liviana de Igcadena liviana de Ig
• TCRTCRββ rearregla antes que el TCRTCRαα
REPERTORIO DE ANTICUERPOSREPERTORIO DE ANTICUERPOS Cada clon de linfocitos B sintetiza un set de cadenas pesadas y
un set de cadenas livianas de Ig, con una única región variable, que ante el estímulo antigénico se libera al medio
CADENA PESADA
Recombinación D-J
Recombinación V-D-J
Transcripción V-D-J- - .
Traducción
CADENA LIVIANA
Recombinación V-J
Transcripción VJ / VJ
Traducción
Ig de membranaIg de membrana
Switch a IgG, ó IgA, ó IgESwitch a IgG, ó IgA, ó IgE
Secreción IgMSecreción IgM1º Ag
2º Ag
REGULACION DE LOS GENES DE REGULACION DE LOS GENES DE RECEPTORES DE ANTIGENOSRECEPTORES DE ANTIGENOS
• LA RECOMBINACION SE REGULA POR TRES VIAS
3- EXCLUSION ALELICA• Una célula TT ó BB expresa sólo el rearreglo funcional
de un locus
MMecanismos que originan ecanismos que originan diversidad en la generación de diversidad en la generación de
anticuerposanticuerpos
1. Presencia de genes germinales múltiples2. Diversidad combinatorial3. Diversidad de la unión VDJ4. Adición de nucleótidos P5. Adición de nucleótidos N6. Mutaciones somáticas
LOS MECANISMOS DE LOS MECANISMOS DE DIVERSIDADDIVERSIDAD
• Tres mecanismos moleculares principales contribuyen a la diversidad del repertorio de células B y T
– La recombinación de genes genera el primer repertorio en ambos casos
– El switch de recombinación de clases (CSR) y la hipermutación somática aumentan la calidad de la respuesta de las células B contra el antígeno
DIVERSIDAD DE LOS ANTICUERPOSDIVERSIDAD DE LOS ANTICUERPOS
IMPLICAN EVENTOS RECOMBINATORIOSDONDE LOS BREAKS DEL DNA DEBENSER REPARADOS CORRECTAMENTEPARA ASEGURAR LA SOBREVIDA Y
MADURACION DEL LINFO B
MECANISMO DE RECOMBINACIONMECANISMO DE RECOMBINACION
• Proceso controlado por genes activadores de la recombinación: RAG1 - RAG2
V D
G A G A T T A G 7 23 9 9 12 7
C T C T A A T C
MECANISMOS DE REARREGLO MECANISMOS DE REARREGLO GÉNICOGÉNICO
MECANISMO DE LOOPING OUT:MECANISMO DE LOOPING OUT:Ruptura del DNA entre los segmentos génicos
RECOMBINASAS:RECOMBINASAS: Median la unión VDJ Y VJ Función exonucleasa y ligasa Reconocen secuencias específicas
Forman un loop de DNA que luego se escindeSon específicas del linfocito BActuan en estadíos tempranos de diferenciación del linfo
B ( preB - celula B inmadura)Genes RAG-1 y RAG-2 estimulan a estas enzimas
Variaciones sutiles en la posición en la cual tiene Variaciones sutiles en la posición en la cual tiene lugar la recombinación generan mayor diversidadlugar la recombinación generan mayor diversidad
CCC C C C T G G
CCC T G G
PRO TRP
CCC C C C T G G
PRO ARG
CCCC
CCC C C C T G G
T G
PRO PRO
CCCCC
T G G
Adición de nucleótidos PAdición de nucleótidos P
• LA GENERACION DE LA HORQUILLA GENERA LA GENERACION DE LA HORQUILLA GENERA LA ADICION DE UNA SECUENCIA LA ADICION DE UNA SECUENCIA PALINDROMICA EN LOS EXTREMOS, DURANTE PALINDROMICA EN LOS EXTREMOS, DURANTE LA REPARACIONLA REPARACION
D JTCAG
TAAT
TATAATAT
D JTCAGTAAT
JTCAGAGTGD
Adición de nucleótidos NAdición de nucleótidos N
• NUCLEOTIDOS QUE SE AÑADEN DURANTE EL NUCLEOTIDOS QUE SE AÑADEN DURANTE EL PROCESO DE UNION V(D)J POR ACCION DE LA PROCESO DE UNION V(D)J POR ACCION DE LA ENZIMA TdTENZIMA TdT
D JTCAG
TAAT
TATAATAT
D JTCAGTAAT
JTCAGAGTAGTGTCAD
MECANISMOS DE LA DIVERSIDADMECANISMOS DE LA DIVERSIDAD
GENES GERMINALES MÚLTIPLES: V-D-JDIVERSIDAD COMBINATORIAL
combinación VDJ o VJ1 clon= 1 combinación
DIVERSIDAD DE LA UNIÓN: da una secuencia de aminoácidos distinta
MUTACIONES SOMÁTICASMUTACIONES SOMÁTICAS: cambios en la especificidad de binding.
HIPERMUTACION SOMATICAPARTICIPACION
DE DISTINTAS DNA POLIMERSAS QUE SE ENCUENTRAN
EN EL CENTRO GERMINAL
103 POR PAR DE BASES
POR GENERACION
SUSTITUCIONES DE NUCLEOTIDOS
AutoinmunidadAutoinmunidad
LOS LINFOCITOS NORMALMENTE NO
RESPONDEN A ANTIGENOS PROPIOS: AUTOTOLERANCIA
Alteraciones InmunológicasAlteraciones Inmunológicas
La autoinmunidad se debe al fracaso o a la
ruptura de los mecanismos normalmente
responsables de la AUTOTOLERANCIAAUTOTOLERANCIA.
Tolerancia centralTolerancia central
Garantiza el no reconocimiento de Garantiza el no reconocimiento de autoantígenos ubicuosautoantígenos ubicuos
Organos Linfoides PrimariosOrganos Linfoides PrimariosTolerancia PeriféricaTolerancia Periférica
Garantiza el no reconocimiento de Garantiza el no reconocimiento de autoantígenos específicos de autoantígenos específicos de
tejidostejidos
Organos Linfoides Secundarios y Organos Linfoides Secundarios y TejidosTejidos
AUTOTOLERANCIAAUTOTOLERANCIA
Células T• Está probado que cuando un gran número de péptidos antigénicos se unen
al TCR con gran afinidad en la vida temprana, este clon celular va a la muerte por apoptosis.
Células B• Se vuelven anérgicas (no reactivas) con facilidad ante una confrontación
temprana y sostenida con autoantígenos
• los seres humanos disponen de las células B capaces de reacionar contra ciertos péptidos autólogos y no lo hacen por la falta de colaboración de las propias células T.
TOLERANCIA CENTRAL DE TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS TCELULAS T
LAS CÉLULAS PRE T LLEGAN DE MEDULA OSEA AL TIMO, DONDE OCURRE EL PROCESO DE SELECCIÓN
LA SELECCIÓN ES UN PROCESO RIGUROSO QUE RESULTA EN LA MUERTE DEL 90-95% DE LAS CÉLULAS T
LA SELECCIÓN SE BASA EN LA AFINIDAD DEL RECEPTOR T AL COMPLEJO MHC-PEPTIDO, MOSTRADO POR LAS CPA EN TIMO
APOPTOSIS
Garantiza que las células que abandonan el timo hacia los tejido periféricos no reconozcan autoantígenos que están presentes en el timo
T Cell
TCRNegative Selection
T Cell
TCR Positive Selection
Low AffinityLow Affinity
High AffinityHigh Affinity
TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS TOLERANCIA CENTRAL DE CELULAS TT
TOLERANCIA PERIFERICATOLERANCIA PERIFERICA
•ANERGIA: la activación de ANERGIA: la activación de células T requiere señales células T requiere señales coestimulatorias además de coestimulatorias además de las señales derivadas de la las señales derivadas de la unión al antígeno. Ante la unión al antígeno. Ante la ausencia de señales ausencia de señales coestimulatorias se convierte coestimulatorias se convierte en “anergica”en “anergica”
TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS TT
ANERGIA: FALTA DE RESPUESTA FUNCIONAL
TOLERANCIA PERIFERICA DE TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS TCELULAS T
• ANERGIA: INTERACCION DE LA MOLECULA CTL4 CON MOLECULAS COESTIMULATORIAS
APOPTOSISAPOPTOSIS
• DELECION MEDIADA POR ACTIVACION
TOLERANCIA PERIFERICA DE TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS TCELULAS T
• SUPRESION– CELULAS T
REGULATORIAS
– CITOQUINAS
• SITIOS INMUNES PREVILEGIADOS
TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS TOLERANCIA PERIFERICA DE CELULAS TT
TOLERANCIA CENTRAL DE LBTOLERANCIA CENTRAL DE LB
MECANISMO MÁS IMPORTANTE PARA ASEGURAR LA AUTOTOLERANCIA
Durante su maduración en la médula ósea los LB inmaduros que reconozcan autoantígenos con gran afinidad son eliminadas o cambian de especificidad
•Los LB pueden reactivar sus genes RAG1 y RAG2 , reordenar una nueva cadena liviana y cambiar la especificidad del BCR: EDICION DEL RECEPTOR
•Los LB pueden ser eliminados por apoptosis: DELECION
•Los LB que reconocen autoantígenos con menor valencia pueden sobrevivir pero se vuelven incapaces de responder al antígeno: ANERGIA
•Los LB pueden regular en menos la expresión del BCR
AUTOINMUNIDADAUTOINMUNIDAD
Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta inmune contra lo propio.
Esta reacción se ve acompañada de la presencia de anticuerpos y LT autorreactivos
Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condición en la que existe injuria de órganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos o los LT autorreactivos
Es un Síndrome Clínico
Enfermedades AutoinmunesEnfermedades Autoinmunes
• Afecta entre el 3-5% de la población en países occidentales
• El 75% de los pacientes son mujeres.
• Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre las entre las 10 causas de muerte10 causas de muerte entre mujeres de todos los grupos etarios hasta los 65 años
• Las terapias desarrolladas recientemente con éxito se dirigen al daño en el órgano y no a la causa subyacente
Prevalencia de las 10 enfermedades autoinmunes frecuentes en EEUU en 1996Prevalencia de las 10 enfermedades autoinmunes frecuentes en EEUU en 1996
(Jacobson DL et al. Clin Immunol Immunopathol, 84: 223-243, 1997).
Factores que interactúan entre sí para el Factores que interactúan entre sí para el desarrollo de las enfermedades autoinmunesdesarrollo de las enfermedades autoinmunes
• Alteraciones inmunológicasAlteraciones inmunológicas• Genes que predisponen a la Genes que predisponen a la
autoinmunidadautoinmunidad• Sexo• Factores ambientalesFactores ambientales
– Infecciones microbianas– Daño tisular,
inflamación, traumatismos, etc
– Químicos, medicamentos
Alteraciones InmunológicasAlteraciones Inmunológicas
• La autoinmunidad se debe al fracaso o a la ruptura de los mecanismos normalmente responsables de la AUTOTOLERANCIA.
– FRACASO DE LA TOLERANCIA CENTRAL• FRACASO EN LA SELECCIÓN CLONAL
– FRACASO DE LA TOLERANCIA PERIFÉRICA
• FRACASO O PÉRDIDA DE LA ANERGIA CLONAL
• FRACASO O PERDIDA DE LA IGNORANCIA CLONAL
• FRACASO O PERDIDA DE LA SUPRESIÓN DE CLONES AUTORREACTIVOS
AUTOINMUNIDAD CAUSADA POR EL FRACASO AUTOINMUNIDAD CAUSADA POR EL FRACASO DE LA TOLERANCIA DE CÉLULAS TDE LA TOLERANCIA DE CÉLULAS T
Mecanismo de tolerancia Delección clonal Anergia clonal Supresión mediada por células T
Causa del fracaso de la tolerancia -Mutaciones del Fas,Fas-l -Expresión aberrante de coestimuladores en las APC tisulares -Mutaciones de CTLA-4 -Defectos de las células T reguladoras
Ejemplos de enfermedades resultantes Modelos murinos. Enfermedad humana Sme linfoproliferativo autoinmune Modelos animales de DMID Ratones con inhibición génica selectiva de CTLA-4: Infiltración linfocítica multiorgánica
