Diapositiva 1

Eszopiclona

Se absorbe por va oral concentracin plasmtica 1h CP450 participa en el metabolismo Semivida de eliminacin 6h 75% por orina.

M.A: Interacta con complejos receptores GABA cercanos o acoplados a los receptores benzodiazepnicos.

Dosis: Inicial 2mg y en ancianos 1mg. No requiere ajuste dosis en pacientes renales.

Indicaciones teraputicas: Insomnio

Contraindicado: en pacientes con compromiso de la funcin respiratoria. Abstinencia no complicada durante las 48h de interrupcin del tratamiento: ansiedad, sueo anmalos, nuseas y malestar de estmago.

Sobredosificacin intencionada: 340mg, se sugiere realizar lavado gstrico (administrar flumazenilo)

Interacciones farmacolgicas Niveles: Ketoconazol, cafena, fluconazol, haloperidol, sertralina. Niveles: Rifampicina, carbamazepina, fenitona y fenobarbitalOxibato SdicoAdvertencia: el cido gammahidroxibutrico, se usa con varios fines ilegales, como anabolizante al estimular la liberacin de la hormona de crecimiento y en agresin sexual porque produce desinhibicin y amnesia antergrada y pasa desapercibido si se mezcla con alcohol por ser incoloro e inodoro

Receptor GABAEl GABA-A, situado a nivel postsinptico, es un receptor ionotrpico dado que contiene un canal de cloro conformado por 5 subunidades (ionfoto del cloro). Si bien existen mltiples combinaciones posibles de estas subunidades, la ms frecuente es 2 a-2b-1g. El cido gamma-aminobutrico (GABA) es el neurotransmisor inhibitorio ms importante del sistema nervioso central (SNC). Acta sobre receptores especficos denominados: GABAABCUnReceptor ionotrpicoes una clase de receptor ubicado sobreproteinasen lamembranade las clulas, cuya funcin es permitir el paso a determinados iones al interior de estas dependiendo de su voltaje.Receptor GABA Al unirse el GABA a su sitio de accin especfico se produce la apertura de dicho canal, con la consiguiente entrada de cloro a la clula e hiperpolarizacin de la misma, que determina una disminucin de su excitabilidad y por lo tanto, genera como resultado un efecto inhibitorio.

Unmodulador alostricoes unadrogaque cumple una funcin deregulacin alostricaincrementando o disminuyendo indirectamente el efecto de unagonistaoagonista inversosobre unreceptor celularmediante la activacin del sitio cataltico en laprotena. Unmodulador alostrico positivoincrementa la actividad del receptor, mientras que unmodulador alostrico negativola disminuye.El receptor GABA-A es un complejo macromolecular conformado por sitios de unin especficos para varios ligandos: su agonista GABA, y moduladores alostricos tales como benzodiazepinas, barbitricos y esteroides.El receptor GABA-A, es el ms importante en cantidad y por su amplia distribucin y es el que posee un sitio aceptor para BZ.

Este receptor es postsinptico y de membrana.

Es una molcula compleja formada por cuatro monmeros y cada uno de estos monmeros posee a su vez tres subunidades: 1-Un sitio receptor especfico para el GABA, 2-Un sitio receptor o aceptor para BZ y 3-Un ionoforo de cloro (canal inico).Receptor GABAEl receptor GABA-B es tambin inhibitorio pero predomina a nivel espinal y es preferentemente presinptico. Se ha postulado que la activacin del receptor GABA-B puede reducir la liberacin de neurotransmisores excitatorios como aspartato y glutamato. Receptor GABA

Receptor GABA

Receptor GABALas benzodiazepinas actan solamente sobre los receptores GABA-A que tienen presente la subunidad y.

Ejercen su accin aumentando la afinidad del GABA por su receptor y la frecuencia de apertura del canal de cloro, sin modificar la conductancia del mismo ni el tiempo de apertura del canal.

Vdeo

BZ1: este receptor al ser activado produce predominantemente efectos hipnticos y miorrelajantes. Su distribucin es ms amplia en la sustancia reticular, cerebelo, corteza e hipocampo y clulas cromafines de la glndula suprarrenal. Posiblemente la activacin y sobreocupacin de BZ1 de hipocampo sea responsable de los efectos amnsicos de las BZ.

El quazepam (una benzodiacepina) y el zolpidem (una imidazopiridina) son agonistas selectivos de los receptores BZ1 se utilizan como hipnticos.

Receptor GABASe han reconocido 3 subtipos de receptores para benzodiazepinas que se diferencian en su estructura, ubicacin y afinidad de ligandos:

BZ2: es un receptor que al ser activado produce un efecto ansioltico y predominante tiene alta afinidad por benzodiazepinas. Se localiza principalmente en mdula espinal, corteza cerebral, hipocampo y sistema lmbico.

Receptor GABAReceptorEfectoBZ1SueoBZ2Cognicin, memoria y control motorLas BenzodiazepinasEstn compuestas por un anillo bencnico unido a un anillo diacepinico de siete elementos.

Todas las Benzodiacepinas tienen un segundo anillo de benceno unido a un tomo de carbono en la posicin 5 del anillo.

Las Benzodiacepinas se pueden clasificar segn la sustitucin en el anillo de diazepina.

Las BenzodiazepinasLas benzodiacepinas, al igual que los hipntico-sedantes ms antiguos, son depresores del SNC, con propiedades ansiolticas a dosis relativamente bajas y efectos hipntico-sedantes a dosis ms altas.

Hipntico: Produce un estado de somnolencia en el que se puede despertar con facilidad a a persona. Sedante: disminuye la actividad, modera la excitacin y tranquiliza a la persona.Las Benzodiacepinas tienen ciertas ventajas respecto a los frmacos ms antiguos:Mayor margen entre la dosis ansioltica y sedanteMenor potencial de abusoMayor cociente entre la dosis media letal y la dosis media eficaz

Las BenzodiazepinasFarmacocinticaAbsorcinSon muy liposolubles y se absorben rpido, atraviesan las membranas biolgicas.Se absorben adecuadamente luego de su administracin oral, especialmente con el estmago vaco.Los anticidos pueden alterar la absorcin de las benzodiazepinas.El pico plasmtico se produce entre las 6 y 12h

Por va intramuscular la absorcin es lenta y errtica.Por va intravenosa las benzodiazepinas son administradas con frecuencia para la sedacin pre-anestsica (midazolam) y para el tratamiento de las convulsiones (lorazepam, diazepam).

FarmacocinticaAbsorcinEn psiquiatra, esta va queda reducida para casos de emergencia, como por ejemplo el tratamiento de la distona larngea por antipsicticos que no respondi al tratamiento con anticolinrgicos. La tasa de absorcin depende de varios factores como: La liposolubilidad del frmaco. Por ejemplo el Triazolam y el Diazepam se abasorben rpidamente, mientras que el Oxazepam, el Lorazepam o el Temazepam se absorben mas lentamente.

Las benzodiazepinas y los otros hipnosedantes tienen una alta unin a protenas. La unin a protenas de las Benzodiazepinas va del 60 al 95%.

FarmacocinticaAbsorcinSe distribuye por el plasma y otros tejidos bien perfundidos como el sistema nervioso central (SNC) donde alcanza concentraciones similares a las del plasma, buscando un equilibrio de concentracin.

En esta primera fase, denominada Fase A, el mayor porcentaje de la disminucin de la droga en plasma corresponde a su distribucin constituyendo la metabolizacin un porcentaje mnimo.

Transcurrido un determinado tiempo, la concentracin en plasma disminuye al punto que equipara a la de los tejidos perifricos.FarmacocinticaDistribucinUn paciente que presenta dificultad para dormirse (insomnio de conciliacin) se requerir de una droga de comienzo de accin temprano (diazepam)

Si buscamos una droga para un paciente que se despierta una vez alcanzado el sueo, preferiremos una benzodiazepina cuyo pico plasmtico est ms alejado en el tiempo (clonazepam).

Debe tenerse en cuenta que, al igual que con otros frmacos, la benzodiazepina que se absorba antes tendr un pico plasmtico mayor que aquella que tiene su pico plasmtico ms tardo.FarmacocinticaEjemplo de DistribucinMetabolismo de las BenzodiazepinasSe metabolizan sistema microsomal (Citocromo P450) heptico donde sufren procesos de desmetilacin e hidroxilacin (reacciones de fase I) para formar productos farmacolgicamente activos.

Algunas Benzodiacepinas se metaboliza en dos fases:

Fase I (oxidacin y reduccin) y Fase II (conjugacin) para formar compuestos inactivos (Diazepam, clordiazepxido).

La fase I es sensible a la edad, enfermedad heptica, frmacos y alcohol . La fase dos, por el contrario es ms estable

Comienzo y duracin del efecto La rapidez en la accin depende de la liposolubilidad

El Diazepam comienza su efecto rpidamente y lo termina alrededor de 8h despus.

El Lorazepam, menos liposoluble comienza su accin ms tardiamente pero permanece ms tiempo en el sistema nervioso central y la duracin de su efecto es mayor que la del Diazepam.

EliminacinLa principal va de excrecin:

90%Por va fecal 10%Mecanismo de accin de las Benzodiacepinas

https://www.youtube.com/watch?v=xT7p8ugKJnA

Farmacocintica y potenciaClasificacin de las Benzodiazepinas

Uso clnicoAnsioltico Accin en reas corticales y lmbicas Hipntico Accin sobre la formacin reticularAnticonvulsivante Corteza cerebral y tronco enceflicoMiorrelajante Directo, medula espinal.Indirecto, por accin ansioltica.Efecto amnsicoAccin sobre el hipocampoPotencia inhibicin gabargica.actividad de neuronas NA, 5HT y colinrgicas.No eliminan la descarga anormal del foco. Impiden su difusin. La depresin de los circuitos polisinpticos (accin miorrelajante) contribuye al efecto antiepilptico. Efectos secundariosSon dosis dependiente, mas frecuentes en ancianos.SedacinFrecuente la primera semana de tratamiento, disminuye por tolerancia.Alteraciones motoras Incoordinacin, relajacin excesiva.Efectos digestivosSequedad de la boca, estreimiento, nauseas, vmitos, sabor metlico.Efectos respiratoriosAfecta el control ventilatorio durante el sueo en pacientes con EPOC, IC y ancianos Disminucin de la ventilacin alveolar y PO2.Alteracin cognitiva y de la memoriaAfectan las tres fases de la memoria: Adquisicin, retencin y evocacin. Fundamento del uso de estos agentes en la medicacin preanestsica. Inducen amnesia del acto quirrgico y sus preparativos.Afecta la memoria episdica, mas no la memoria semntica. Amnesia antergrada (Triazolam y midazolam)Alteraciones cognitivas (confusin, desorientacin, trastornos mnesicos).Efectos adversos menos frecuentesAumento de peso.Rash cutneo.Agranulocitosis.Trastornos menstruales.Disartria.Diplopia.Efecto paradjico o desinhibicin.Reaccin de desinhibicinRelacionado a la dosis. Ansiedad, irritabilidad, euforia, insomnio, alucinaciones, ideacin suicida, ideas delirantes paranoides.Clordiazepoxido, diazepam, alprazolam y clonazepamClnicaBZD relacionadasFrecuente en nios, ancianos, paciente con lesin cerebral o Tx Borderline.Efecto paradjicoAumentan incidencia de pesadillas, en los primeros das de utilizacin como hipnticos.Algunos pacientes presentan ansiedad, irritabilidad, taquicardia y sudoracin.Comportamiento desinhibido.Aumento de secrecin bronquial y salival en nios que reciben BZD anticonvulsivantes.

Sntomas de tolerancia y retiradaabstinenciaSuspensin brusca del medicamento. Ocurre del 10 al 30%, frecuente en pacientes con tratamiento con benzodiazepinas durante > 6 meses.1 a 2 das en los de vm corta.2 o 5 das en los de vida larga. Sintomas: ansiedad, irritabilidad, insomnio, fatiga, cefaleas,espasmos musculares, temblor, sudoracin, mareos, dificultades de concentracin, nauseas, perdida de apetito, despersonalizacin, desrrealizacion, percepcin alterada. Mejora en 3 a 6 semanas.Factores predictivos: dosis altas y de vida media corta o ultracorta, duracin del tratamiento, interrupcin brusca, estado de animo ansioso o depresivo antes del tratamiento, uso y abuso de drogas o alcohol como antecedente.Hipofuncin del sistema GABA-receptor, libreando el flujo de neurotransmisores del control inhibidor.sobredosisAlto ndice teraputico, ejm: dosis letal del Diazepam 3-10 gr.Intoxicacin por benzodiazepinas solas excepcionalmente mortal.Riesgo mayor si se administran con frmacos depresores del SNC (opioides, barbitricos, alcohol).Por apertura prolongada del canal de cloroLas mas peligrosas son temazepam y flurazepam, el de menor toxicidad el oxazepamsobredosisLeve Apata, sequedad de boca, hipotona, ataxia, incoordinacin motora, obnubilacin, somnolencia, desorientacin, mareos y vrtigosModerada Discinesia, confusin, hiporreflexia e hipotensin arterial.Grave Coma, hipotensin, hipotermia, rabdomiolisis y depresin respiratoria.SobredosisTratamiento: Soporte ventilatorio.Lavado gstrico o induccin de emesis si es posible (mximo 1-2 horas post ingesta)Carbn activado a dosis de 1g/Kg.Flumazenil (antagonista BZD) (viales 5 ml con 0.5 mg y de 10 ml con 1 mg).Administrar inicialmente bolos de 0,2-0.3 mg/minuto hasta un mximo de 1-2 mg Si es necesario administrar en perfusin, siempre despus de los bolos si estos han sido eficaces.

sobredosisCada dosis debe administrarse durante un mnimo de 15 segundos con el fin de evitar el sndrome de abstinencia agudo.Si no mejoran los sntomas, considerar intoxicacin mixta o no producida por BZD.Embarazo y lactanciaNo indicar durante el primer trimestre. Atraviesa la placenta y se acumulan en el feto.Teratognesis por BZD en el 1 TrimestreLabio leporino y paladar hendidoSx de abstinencia por uso de BZD en el III TTemblor, irritabilidad, trastornos del sueo, hipertona, hiperreflexia y taquipnea.Sx hipotnico neonatal por uso de BZD en el III TApnea, relajacin muscular, succin dbil e hipotermia.Utilizacin: Sindrome de abstinencia a depresores del SNC.Son de eleccion en abstinencia por Alcohol.Disminuyen ansiedad, agitacion y prevencion de complicaciones tipo crisis comisiales, arritmias, delirium tremens.Se debe disminuir dosis entre los 5-7 dias. Pautas: clordiazepxido 50 mg C/6horas las primeras 24 horas, luego 25 mg c/6 horas.Acatisia: propanolol mejor tratamiento, las bzd pueden ser tiles. Lorazepam 1-3mg/dia, diazepam 15mg/dia y clonazepam 0,5-3 mg/dia.insomnioEtapa Efecto Despierto. Etapa 0Induce el sueoEtapa I y IIProlonga el sueoEtapa III y IVAcorta el sueoREMAcorta el sueoAcorta latencia, el numero de despertares, la cantidad de ciclos REM, por lo tanto la actividad onrica. Mejora subjetiva del sueo a expensas del sueo superficial.insomnioflunitrazepam 1- 2 mgflurazepam15-30 mgloprazolam1-2 mglormetazepam1-2 mgmidazolam7.5-15 mgnitrazepam5-10 mgquazepam15 mgtriazolam0.125-0.5Frmaco Dosis de mantenimiento en adultos mgTrastorno obsesivo compulsivo y estrs postraumtico

Clonazepam (3-5mg/da) posee propiedades serotoninrgica, tratando el componente ansioso del TOC; las BZD potencian la clomipramina y los ISRS. La hipervigilancia en el tx de estrs postraumtico.Memoria Contenido afectivoRespuesta adaptativaExperiencia previa y cognicinMotoras, autonmicas y neuroendocrinasSupervivencia Ansiedad Incorporacin del estimulo a la estructura neuronalModelos Neuroanatmicos del miedo y la ansiedadEl estimulo sobrepasa la capacidad adaptativaInterno o externoTrastornos de ansiedad generalizada (TAG) y trastorno adaptativoPara estos pacientes que precisen tratamiento a largo plazo pueden ser preferibles los ISRS, tienen efecto ansioltico y que recaen en potencial de abuso (sobretodo si tienen antecedentes de abuso de sustancias).

El Aprazolam es eficaz en el tratamiento del sndrome ansioso, sin embargo, por su vida media tiene alto potencial de abuso. Se considera de segunda opcin.Trastornos mixto ansiedad/depresinTrastornos de Angustia y Fobia socialEl Alprazolam (2-6 mg/da) y Clonazepam (2-4mg/da) pueden ser eficaces.Debido a que los ISRS no son eficientes durante las primera 2 a 4 semanas, la coadministracin con una Benzodizepina pude conseguir un control rpido.FDA indica el Alprazolam de eleccin en ataque de pnico. Dosis de mantenimiento de las benzodiacepinas en el trastorno de ansiedad.FrmacoDosis de mantenimiento en adultos. Mg/hAlprazolam0,5-1/8 horas.Bentazepam 25/8Bromazepam 1,5-6/8Clorazepato 7,5-15/8-12Clordiazepoxido 5-10/6-8Diazepam 2-10/6-12Halazepam 20-40/6-8Ketazolam 15-60/24Lorazepam 1-3/8-12Oxazepam 10-30/6-8Pinazepam 5-20/12La Fluoxetina, la Fluvoxamina y la Sertralina pueden [Alprazolam] hasta un 100%. El Zumo de Pomelo, puede reducir el metabolismo de las trazolobenzodiazepinas, as como el Ritonavir e Indinavir. El Paracetamol puede la eliminacin renal de Benzodiazepinas.Interacciones farmacolgicas con otras sustanciasInteracciones farmacolgicas con otras sustanciasClasifcacion de las bzd segn accionDiazepam, bromazepam, clordiazepoxido, clobazam, ketazolam, clorazepato, lorazepam, oxazepam, temazepam, alprazolam.AnsiolticasHipnticasNitrazepam, flurazepam, flunitrazepam, lormetazepam, midazolam.AnticonvulsivantesClonazepam, diazepam, lorazepam.

Deshabituacin de BZDA una velocidad no mayor de 25 % de la dosis por semana, BZD de alta potencia y vida media corta como el alprazolam, se recomienda previo a la discontinuacin, reemplazado por otra de vida media prolongada pero tambin de alta potencia como el clonazepam.flumazenilMetabolismo heptico buena distribucin por el SNC vida media corta se excreta por la orina. M.A: Antagonista competitivo especfico de los receptores de las benzodiazepinas, GABA- A a los que se une con mayor afinidad que stas. Inicio de accion 2-4 minutos con administracin endovenosa, pico mximo de 6- 10 minutos. Duracin de accin hasta 70 minutos.Se une en un 50% a protenas plasmticas.

flumazenilIndicaciones teraputicas:Sobredosificacin benzodiazepnica voluntaria o accidental: La dosis inicial habitual para reducir la sedacin inducida por las benzodiazepinas es de 200mg, hasta una dosis total mxima de 1mg o 2mg

Intoxicacin por No benzodiazepinas: Puede inhibir los efectos de otros frmacos que actan a travs del receptor benzodiazepnico: Zolpidem.

Intoxicacin mixta: No se recomienda su uso

Terapia electroconvulsiva: Se ha utilizado como premedicacin de la TEC junto con benzodiazepina, consiguiendo un efecto comicial adecuado y la rpida reversin de la sedacin.

Reversin de la sedacin en anestesia general: Mx 1mg

Contraindicaciones: en pacientes con traumatismos craneales , ni en pacientes que hayan tomado bloqueantes musculares, no debe emplearse en intoxicaciones graves por tricclicos y antidepresivos relacionados.

Interacciones farmacolgicas: pacientes en tratamiento prolongado con benzodiazepinas flumazenilPrecipita ataques de pnico en pacientes con antecedentes de esta patologa, es dosis dependiente y dosis de 0.2 mg. Efectos adversosPiel La vasodilatacin cutnea es frecuente y sudoracin. Cardiovascular: Las arritmias infrecuentes < 1%, e hipotensin. Aparato gastrointestinal: Las nauseas y los vmitos, hipoSNC El vrtigo una incidencia del 10%, cefaleas, agitacin, labilidad emocional y parestesias.