Beta bloqueadores

Generalidades

Los beta blaqueadares son farrnacos capaces deneutralizar los efectas de los aganistas beta adrener-gicos al campetir par los receptares beta, a los que seunen en forma reversible. Como en la mayoria defarrnacos, sus efectas no. son unicos, toda vez quepresentan otros efectas adicianales como: estabiliza-cion de membranas (efecta semejante al de la quini-dina), actividad simpatico. mimetica intrfnseca (AS I)(algunas beta bloqueadores, a los que se cansideracomo aganistas parciales) y selectividad relativa paraalguncssub tipos de receptores (1, 2, 5, 8, 9). Desdeel punto de vista quimico, los beta bloqueadores sonfarmacos de arigen sintetico cuya estructura recuerdaa la del isoproterenol (3); casi todos paseen un anilloarornatico y un carbono asimetrico en posicion betaen la cadena lateral, impartante para la propiedadbeta blaqueante que es exclusiva de los isomeroslevogiros, ya que los dextrogiros sola poseen propie-dad estabilizadora de las membranas, y son farmacosde gran liposolubilidad (1, 8).

Powell y Slater (8) en 1958 descubrieron el pri-mer farrnaco de la serie, un derivado del isoprotere-nol, el dicloroisoproteranol (DCI), que par paseer unagran actividad intrfnseca no. alcanzo a tener irn-partancia clfnica. Posteriorrnente Stephensan sinteti-zo el pronetalol, que fue retirado del mercado par sucapacidad carcinogenica en ratanes. Black, Duncan yShanks introdujeron, en 1965, el propranolol, que sialcanzo gran difusion clinica y que canstituye el pro-totipo de los beta bloqueadares. Posteriorrnente hansido introducidos gran cantidad de farmacos can ac-tividad selectiva sabre diferentes receptares beta yaun se sigue buscando el farmaco ideal.

Los diferentes antaganistas ~-adrenergicas se di-ferencian par su selectividad sabre receptares ~, suactividad simpatico. mimetica intrinseca, par su acti-vidad estabilizadara de la membrana, par su liposo-lubilidad, par su biodisponibilidad, par su vida me-

• Profcsor Principal de Farmacologfa U5MP.•• Rcsidente de Cirugfa U5MP.

Benjam In Casiaiieda C. *Walter Castaiieda A. **

dia plasmatica y par su capacidad de bloquear recep-tares alfa (a) adrenergicos,

Clasificaci6n

1. No seleciiuos: bloquean recepiores ~-1 y ~-2Propranolol PronetalolBupranolol OxprenololAlprenolol PindololSotalol NadololTirnolol Labetalol

2. ~-1 Selectivos (cnrdioselectivos)Acbutolol ParnatololMetoprolol PractololAtenolol BetaxololEsmolol Celiprolol

3. ~-2 sclcctiuosButoxarnina

4. Biooucadores bctn-alia (~-a)Labetalol AdimololPrizidolol Bucindolol

Cada una de los grupas puede ser subdivididoen: can y sin actividad simpatico-mimetica extrfnseca(Cuadro 1)

Farmacocinetica

La cinetica de los beta-bloqueadores, como la to-talidad de farrnacos, depende de su solubilidad: algu-nos de ell os son muy liposolubles: propranolol, alpre-nolol, metoprolol, oxprenolol: otros son paca lipo-solubles: atenolol, pindolol, practolol y otros altarnen-te hidrosolubles: acebutolol, sotalol, timolol, talarno-10.1 (10).

Los betabloqueadores muy liposolubles se carac-terizan par ser facilmente absorbidos en el tracto gas-trointestinal, de lenta metabolizacion hepatica, cangran capacidad de ligarse alas proteinas plasmaticasy de arnplia distribucion en el organismo: asimismotienen una vida media plasmatica corta. A su vez losbetabloqueadores hidrosolubles se caracterizan par:

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Casiaiieda C. Y Casiaiieda A. - Beta bloqueadores

Cuadro 1CARACTERisTICAS FARMACOLOGICAS DE LOS ANTAGONISTAS P-ADRENERGICOS

Actividad Actividad Solubilidad Biodisponibilidad Vida mediaslmpatlcomlmetlca estabilizadora en Ij'pidos oral en plasma,

Compuesto lntrfnseca de la membrana log Kp* % horas**

I. Antagonistas 13(131+132)adrenerqicos no selectivosPropranolol 0 ++ 3,65 -25 3-5Nadolol 0 0 0,7 -35 10-20Timolol 0 0 2,1 ,..50 3-5Pindolol ++ ± 1,75 -75 3-4Labetalol ± -20 4-6

11.Antagonistas 131-adrenergicosMetoprolol 0 ± 2,15 -40 3-4Atenolol 0 0 0,23 -50 5-8Esmolol 0 0 0,13Acebutolol + + 1,9 -40 2-4

* Kp es el coeficiente de particion de octanol y agua; propanolol y atenolol seencuentran en los extremos lipofilico ehidrofilico, respectivamente.

La duracion del efecto, en general, es mas prolongada de 10que se deduclra de la t 1/2 plasrnatica,*** El labelalol es Iambi en un antagonista Ilradrenergico potente.

Fuente: Drauer (1987), McDevitt (1987) y otras referencias citadas en el texto.

poca absorcion en el tracto digestivo, escasa 0 nulametabolizacion hepatica (bajo efecto de primer pasohepatico), mayor eliminacion renal, baja capacidad deligarse alas protefnas plasmaticas, volumen de distri-bucion bajo y vidas medias plasmaticas largas. Laabsorcion de los betabloqueadores administrados porvia oral es 10 suficientemente buena como para consi-derarla como la de eleccion, se ligan a protefnas"plasmaticas y se distribuyen en todos 105 tejidos, al-canzando concentraciones mayores en pulmones ycorazon: la capacidad de penetracion en et LCRguarda relacion directa con la liposolubilidad delproducto, los liposolubles atraviesan la barrera hema-toencefalica con mayor facilidad y se metabolizan enmayor porcentaje antes de eliminarse. Es importanterecordar que tanto el alprenolol como el propranololposeen metabolitos activos de importancia terapeu-tica (8).

Farmacodinamia

El prototipo de los betabloqueadores es, induda-blemente, et propranolol. Es et mas estudiado y cons-tituye el patron de comparacion de este ampliogropo de farmacos. Las propiedades farmacologicasde 10s betabloqueadores pueden ser explicadas, casien su totalidad, en base a los conocimientos de losefectos producidos por activacion de los receptores

adrenergicos existentes en 105 diferentes tejidos, asfcomo de la actividad de 105 nervios simpaticos que105 inervan. De esta forma podemos explicarnos, porejemplo, la poca accion de los J3-bloquedores enpacientes en reposo con corazon normal y la granrespuesta en sujetos con control simpatico aurnenta-do, como sucede durante el ejercicio 0 el estres (2, 5,6,9).

Aparato Cardiooascular> Los principales beneficiosterapeuticos de 105 l3-bloqueadores se presentan en elaparato cardiovascular en el que podemos considerarlas siguientes acciones:

AntiarritmicasAccion inotropa negativaDisminucion del gasto cardfacoHipotension arterialAccion cardioprotectora

Accion Antiarritmica. Como las catecolaminas po-seen acciones cronotropas e inotropas positivas (efec-to 13-1adrenergico), la administracion de P-bloquea-dores disminuye la frecuencia cardiaca y la fuerza decontraccion del corazon. Mayor sera el efecto mien-tras mayor sea la actividad simpatica.

Los antagonistas (l-adrenergicos poseen efectosimportantes sobre el ritmo y el automatismo cardia-cos; reducen el ritmo sinusal, disminuyen el ritmoespontaneo de despolarizacion de los focos ectopicos,disminuyen la velocidad de conduccion auricular y

Casiaiieda C. Y Casiaiieda A. - Beta bloqueadores

Efectos metab61icos

Los beta bloqueadores adrenergicos alteran elmetabolismo de 105 carbohidratos y lipid os al modifi-car la actividad de las catecolaminas que promuevenla glucogenolisis y movilizan a la glucosa como res-puesta a la hipoglicemia. Los beta bloqueadores noselectivos pueden impedir la recuperaci6n de la hi-poglicemia en 105 diabeticos insulinodependientes,potenciando, de esta manera, la duraci6n de la hipo-glicemia insulinica. Debe tenerse muchisimo cuidadode emplear beta bloqueadores en pacientes portado-res de diabetes labil: en caso de ser necesario es pre-ferible indicar un ~-1 selective. que son 105 farmacosque menos in flu yen en la recuperaci6n de la hipogli-cemia. TodOG 105 beta bloqueadores enmascaran lataquicardia que se produce como respuesta fisiol6gi-ca a la hipoglicemia, dificultando el diagn6stico deesta contingencia (1,2,5,9, 10). Rara vez los betablo-queadores adrenergicos afectan significativamente laproducci6n de insulina, aunque los agonistas betaadrenergicos favorecen la liberaci6n de la misrna.

La estimulaci6n de receptores beta adrenergicosactiva la lipasa, sensible alas hormonas, en las celu-las grasas, dando como resultado el incremento deacidos grasos lib res en la circulaci6n. El incrementode acidos grasos constituye una fuente importante deenergfa para 105 musculos en ejercicio; 105 betablo-queadores pueden disminuir esta respuesta energeti-ea importante. En algunos pacientes, los betabloquea-dores no selectivos aumentan en forma moderada laconcentraci6n plasmatica de trigliceridos y disminu-yen las lipoproteinas de alta densidad. Los bloquea-dores adrenergicos ~-1 selectivos y los que poseenactividad simpatico mimetica intrfnseca (AS\) puedeninfluir en menor grado sobre el metabolismo de 105lipidos,

El ejercicio incrementa la salida de K desde elmusculo estriado: las catecolaminas liberadas duranteel ejercicio tienden a amortiguar el incremento de Kserico, al favorecer su entrada al musculo: los beta-bloqueadores anulan este efecto amortiguador de lascatecolaminas.

Otrns Acciones.- Los betabloqueadores adrenergi-cos suprimen el temblor inducido por catecolaminas,bloquean la inhibici6n de la degranulaci6n de 105mastocitos producida por las catecolaminas; a dosiselevadas ejercen efecto depresor del SNC, reducen laansiedad y disminuyen la excitabilidad de 105 centrosvasornotores. Disminuyen la presi6n del globo ocularal disminuir la secreci6n del humor acuoso, por 10que son utilizados en el tratamiento del glaucoma deangulo abierto, siendo el timolol el mas usado t6pica-mente, sin alterar el diarnetro pupilar ni el fen6meno

de la acomodaci6n. Es importante la acci6n analgesi-ca de 105 betabloqueadores adrenergicos, sobre todoen el tratamiento de la migrana.

Indicaciones

Los antagonistas beta adrenergicos son arnplia-mente utilizados en el tratamiento de la hipertensi6narterial, la angina de pecho y las arritmias supraven-triculares y ventriculares (1,2,3, 6, 9, 10). Tienen granin teres en el tratamiento del infarto agudo del mio-cardio, para prevenir las recidivas y reducir el areade necrosis en pacientes que sobreviven un primerataque; se ha demostrado que la administraci6n in-travenosa de beta bloqueadores en fases tempranasdel infarto agudo, disminuye la mortalidad en casi el10%, se han descrito efectos beneficiosos en el trata-miento de algunas formas de insuficiencia cardiaca,como es el ca so de la insuficiencia cardiaca idiopati-ca, dandose como posibles mecanismos la estabiliza-ci6n de la actividad simpatico y la neutralizaci6n dela sobrecarga de Ca (3, 7, 11). Los beta bloqueadoresse emplean, a menudo, en el tratamaiento del aneu-risma agudo disecante de la aorta; la acci6n benefi-ciosa probablemente se deba a la disminuci6n de lafuerza de contracci6n cardiaca. Ademas, estos farrna-cos estan indicados en el manejo farmacol6gico delfeocromocitoma, en la estenosis suba6rtica hipertr6fi-ca; en la migraii.a, donde el propranolol reduce la fre-cuencia de los ataques; en el glaucoma de anguloabierto, en el que el timolol aplicado localmente (unagota de la soluci6n al 0,25% -0,50% cada 12 horas) dabuenos resultados; los antagonistas beta adrenergicosliposolubles son efectivos para calmar las situacionesde angustia, tensi6n y estados de panico, aunque sonmen os eficaces que las benzodiacepinas y 105 anti-depresivos, respectivamente. Los beta bloqueadorescontrolan eficazmente muchos de 105 signos y sinto-mas cardiovasculares del hipertiroidismo y son utilesen el tratamiento definitivo del mismo. Los beta blo-queadores son utiles, tarnbien, en el tratamiento de laabstinencia alcoh61ica y la acatisia,

Reacciones adversas

Las reacciones adversas mas frecuentes de estegrupo de farmacos estan en relaci6n al bloqueo far-macol6gico de 105 receptores beta y son raras lasreacciones ad versas graves no relacionadas con elbloqueo de dicho receptor.

Los beta bloqueadores pueden inducir insuficien-cia cardiaca congestiva en pacientes con reserva dis-minuida, toda vez que el sistema nervioso simpaticobrinda un apoyo crucial para la funci6n cardfaca;

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Hipertensi6n - Volumen IV, Numero 2, Diciembre 1998

estos farmacos pueden desencadenar 0 exacerbar lainsuficiencia cardiaca en pacientes con insuficienciacardiaca compensada, en infarto miocardico agudo 0

cardiomegalia. En pacientes con transtornos de laconduccion auriculo-ventricular pueden causar bra-diarritmias de graves consecuencias. Pueden agravarlos sintomas de enfermedad vascular periferica 0

desarroIlar el fenorneno de Raynaud.La interrupcion repentina de los betabloqueado-

res, en tratamientos prolongados, puede acarrear gra-ves consecuencias en el paciente, pues puede presen-tar crisis hipertensivas, arritmias graves, infarto mio-cardico e incluso muerte subita: aunque el mecanis-mo de estas complicaciones no esta claro, esta bienestablecido que despues de un tratamiento prolonga-do con beta bloqueadores se produce una sensibiIiza-cion a los agonistas beta adrenergicos, Con el objetode atenuar estos efectos es conveniente suspender lamedicacion en forma gradual, durante 8 0 10 dias.

En pacientes con enfermedad broncoespastica,los beta-bloqueadores pueden ocasionar un incre-mento de la resistencia bronquial que haga peligrar lavida de los mismos; los beta-bloqueadores J)-1 espe-cificos y los que poseen ASI tienen menos posibilida-des de producir estos efectos.

Como efectos adversos de los J)-bloqueadores,dependientes del SNC se han descrito: fatiga, insom-nio, pesadillas y depresion: es probable que estosefectos se presenten con mayor frecuencia con los demayor liposolubilidad (12).

El bloqueo beta adrenergico puede dificultar elreconocimiento de la respuesta hipoglicemica en elpaciente, ademas de incremento de trigliceridos plas-maticos.

No se dispone de inforrnacion definitiva sobre laseguridad de estos farrnacos durante el embarazo y

no se ha definido con claridad la incidencia de dis-funcion sexual en pacientes tratados por period osprolongados con antagonistas beta adrenergicos.

Toxicidad

Aunque las manifestaciones por sobredosifica-cion de beta bloqueadores depend en de las caracte-risticas del farrnaco ingerido (liposolubilidad, ASI,selectividad, propiedad estabilizadora de membra-nas), son frecuentes las siguientes: bradicardia, hipo-tension arterial, bloqueo AV, ensanchamiento de QRS;puede ocurrir convulsiones, angustia, depresion. Labradicardia severa puede tratarse con atropina, aun-que muchas veces requiere de marcapaso.

Interacciones farmacol6gicas

Se han descrito interacciones farrnacocineticascomo farmacodinamicas entre los antagonistas betaadernegicos y otros farmacos. Colesteramina, colesti-pol y sales de aluminio pueden reducir la absorcionde los betabloqueadores en el tracto digestivo. Far-macos inductores enzimaticos como fenobarbital, fe-nitoina, rifampicina, al igual que el tabaquismo pue-den disminuir las concentraciones plasrnaticas debeta bloqueadores y corno tal disminuir el efecto te-rapeutico. La cimetidina, la hidralazina y otros far-macos que alteren el flujo sanguineo hepatico puedenincrementar la biodisponibilidad del propranolol y elmetoprolol. A su vez los beta bloqueadores de loscanales de Ca y los diureticos tienen efectos sinergi-cos con los beta bloqueadores; en cambio la indome-tacina al igual que otros antiinflamatorios no esteroi-deos pueden contrarrestar los efectos antihipertensi-vos de los antagonistas beta adrenergicos: asimismodisminuyen la sensibilidad a la insulina (4).

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