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KolorektalkarzinomWerner Scheithauer
Häufigste Karzinomerkrankung:n = 436.000 (13.6%),
Zweithäufigste Krebstodesursache:n = 212.000 (12.2%)
Epidemiologie des Kolorektalkarzinomsin Europa
* Ferlay J et al., Eur J Cancer 46:765-81, 2010
20-25% sind primär metastasiert & 20-25% erleiden ein Lokal- und/oder Fernmetastasenrezidiv
KolorektalkarzinomÄtiologie
EXOGENE RISIKOFAKTOREN Lebensalter > 50 Jahre Ernährungsgewohnheiten (rotes Fleisch , Fett, Gemüse, Ballast) Adipositas (CRC-Risiko bei BMI 30-35: x1.47, bei BMI >35: x1.84) Bewegungsmangel Rauchen (2-3-fach erhöhtes Risiko) Hoher Alkoholkonsum
ENDOGENE/ERWORBENE RISIKOFAKTOREN Adenome Chronisch entzündliche Darmerkrankungen* Z.n.Dickdarmkarzinom Mammakarzinom & gynäkologische Tumorerkrankungen Familienanamnese (2,3-faches Risiko bei Verwandten I Grades) Genetische Prädisposition
*Pancolitis >8 Jahre, linksseitige Colitis >15 Jahre & M.Crohn mit Kolonbefall
KolorektalkarzinomGenetische Prädisposition - Hereditäre kolorektale Karzinome
HNPCC (Lynch-Syndrom) 2-5%1-10 Polypen Endometrium-, Ovarial-, Urothel-, Magen-, Gallenwegs & Dünndarmkarzinome 80% Risiko <50.Lj (meist rechtsseitiges Kolon)Mutationen in den Mismatch Repair (MMR) Genen MSH2 (60%), MLH1 (30%), PMS1,2, MSH6 u.a.
Familiäres Kolorektalkarzinom X Syndrom 1%Risikokonstellation entsprechend den Amsterdam-Kriterien jedoch ohne MMR Gendefekt
Familiäre Adenomatöse Polyposis (FAP) 1%>100 Polypen Dünndarm- & Magen-Adenome/Karzinome, Schilddrüsenkarzinome100% Risiko, <40. Lj. (meist linksseitiges Kolon)Keimbahnmutationen im APC Gen, wird autosomal dominant vererbt
Attenuierte Familiäre Adenomatöse Polyposis 1%Keimbahnmutationen im 5‘ Ende des APC Gens & komplettem Funktionsverlust
MYTH-assoziierte Polyposis (MAP) <0.5 >100 Polypen ab Mitte 50Keimbahnmutationen im Myth Gen, wird autosomal rezessiv mit hoher Penetranz vererbt
Amsterdam II-Kriterien:
1) Mindestens 3 Familienangehörige mit HNPCC-assoziiertem Karzinom (Kolon/ Rektum, Endometrium, Dünndarm, Nierenbecken/Ureter)
2) Einer davon Verwandter ersten Grades
3) Erkrankungen in mindestens 2 aufeinanderfolgenden Generationen
4) Mindestens ein Patient mit der Diagnose vor dem 50. Lebensjahr
5) Ausschluss einer FAP (familiäre adenomatöse Polyposis)
KolorektalkarzinomMöglichkeiten der Primärprävention
Lebensalter >50 Jahre Ernährungsgewohnheiten Lebensgewohnheiten
Spezielle Risikogruppen: Positive Familienanamnese Chronisch-entzündliche
Darmerkrankungen Vorangegangenes
Dickdarm-Adenom oder Karzinom
Erbliche Polyposis-Syndrome
Zeitgerechter Beginn mit Vorsorgeuntersuchungen
Ballaststoffreiche, fleisch- und fettarme Ernährung
Körperliche Bewegung, Vermeidung von Übergewicht, Verzicht auf Tabak- und extensiven Alkoholkonsum
Frühere und intensivere Vorsorgeuntersuchungen bei spezieller Risikokonstellation
Risikofaktor Konsequenz
KolorektalkarzinomChemoprävention
Antikarzinogener Mechanismus des Aspirin/NSAIDs
Reduktion der ArachidonsäureproduktePrävention genetischer Defekte durch freie RadikaleHemmung der metabolischen Karzinogenaktivierung Hemmung der ZellproliferationInduktion der ApoptoseImmunstimulationAntiangiogenetische Effekte
Ann. Internal Med 2007 Mar 6;146(5):135
Kontrollierte Studien: HR = 0.82Fall-kontrollierte Studien: HR = 0.87 Kohortenstudien: HR = 0.72
Kolorektales Adenom-Risiko:
Kohortenstudien: HR = 0.78
Kolorektales Karzinom-Risiko
The use of aspirin for primary prevention of colorectal cancer: a systematic reviewprepared for the U.S. Preventive Services Task Force.
ONKOPEDIA-LEITLINIEN KOLOREKTALES KARZINOM 2012:
Bei regelmäßigem Konsum von ASS mit einer Dosis von > 75 mg / Tag ist die Ratekolorektaler Adenome & Karzinome um etwa 1/3 niedriger als in Vergleichsgruppen.Dennoch sind die Studien bisher nicht ausreichend validiert für eine spezifischepositive Empfehlung zur Prävention.
Vorsorge
Häufige ErkrankungHeilung im FrühstadiumSinnvolle Vorsorgeuntersuchungen Effiziente Verfahren Compliance der Population Risko der Untersuchung gering Kosten-Nutzen-Rechnung? Infrastruktur Wer ? wie oft? ab wann?
Evidenz für sinnvolle Vorsorge
Kolorektalkarzinom
Vorsorgeuntersuchungdigitale rektale Untersuchung
Empfehlung in Deutschland/Österreich: jährlich ab dem 50./40.LJ
VORTEILE: Einfacher, nicht-invasiver Test Erwiesene Senkung der Karzinom-
mortalität um 16%, nicht aber der Inzidenz
LIMITATIONEN: Unzureichende Sensitivität: 30-90% (Polypen bluten selten) Falsch positive Testergebnisse (Fleisch, Aspirin, Hämorrhoiden) Positiver prädiktiver Vorhersagewert
für CRC: 25-38% für Adenome, Polypen: 16-31%
Kolorektalkarzinom
VorsorgeuntersuchungTest auf okkultes Blut im Stuhl
Empfehlung in Deutschland/Österreich: jährlich ab dem 50./40.LJ
VORTEILE: Hohe Treffsicherheit auch für Polypen, die noch in
derselben Sitzung abgetragen werden können. Senkung der Kolonkarzinom-Inzidenz: 76-90% !
LIMITATIONEN: Invasive Untersuchung/Akzeptanz Fehlende Infrastruktur
Komplikationsrate: <0.29lt. Leitlinien der ÖGGH zur qualitätsgesicherten Vorsorgekoloskopie 2010.
Kolorektalkarzinom
VorsorgeuntersuchungKolonoskopie
Empfehlung in Deutschland/Österreich: ab dem 55/50.LJ alle 10/5-7 Jahre
Nähere Zukunft ? Virtuelle Kolonoskopie Kolon-Kapselendoskopie Immunchemische Tests für
okkultes Blut im Stuhl Stuhltests für Genmutationen
Fernere Zukunft ? Gen- und Biomarkeranalyse,
weiter Vorsorge in Abhängigkeit vom individuellen Krankheitsrisiko
Kolorektalkarzinom
VorsorgeuntersuchungZukünftige Möglichkeiten
Ausserhalb von klinischen Studien in Deutschland/Österreich nicht empfohlen !
Lokale Symptome AllgemeinsymptomeBlut im Stuhl Ungewollte GewichtsabnahmeÄnderungen der Stuhlgewohnheiten LeistungsknickAbdominelle Schmerzen/Koliken Symptome der AnämieIleus Paraneoplastische Syndrome
Kolorektalkarzinomhäufigste Symptome
Charakteristische Frühsymptome sind inexistent…..
KolorektalkarzinomDiagnostik
Primum-Diagnostik Digitale rektale Untersuchung Kolonoskopie mit Biopsie Virtuelle Kolonoskopie (nur bei nicht-durchführbarer Koloskopie)
Weiterführende Staginguntersuchungen CT-Abdomen CT-Thorax CEA MRT des Beckens Endosonographie beim Rektumkarzinom
Ideale ergänzende intraoperative Untersuchung Intraoperative Lebersonographie
(KOLO)REKTALES TUMORSTAGINGBecken MRT
T3-Tumor T4-Tumor
(KOLO)REKTALES TUMORSTAGINGEndosonographie
PET-SCANLungenmetastasen
Primär chirurgische Therapie
Stadienabhängig adjuvante Chemotherapie
Beim Rektum: Stadienabhängig OP vs. multimodale Therapie
THERAPIE DES KOLOREKTALES KARZINOMS
Rezente Fortschritte der operativen Techniken
beim Kolorektalkarzinom
Laparoskopische Resektionstechnik Elektive chirurgische
Metastatektomie Totale mesorektale Exzision:
Reduktion der Lokalrezidive von 39% auf 9%Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensrate von 50% auf 71%
_____________________________________________________________________
1581 potentiell kurativ operierte Rektum-karzinome zwischen 1974 und 1991 ohne jegliche(radio-) chemotherapeutische Nachbehandlung(Köckerling et al., Universität von Erlangen)
Die Qualität der operativen Eingriffes ist ein prognostisch wichtiger Faktor !
Tumor Stadium (UICC-Klassifikation)
Stadium I T1 N0 M0T2 N0 M0
Stadium IIA T3 N0 M0IIB T4a N0 M0IIC T4b N0 M0
Stadium IIIA T1-2 N1 (1-3 reg. LK+)T1 N2a (4-6 reg. LK+)
IIIB T3-4 N1T2-3 N2aT1-2 N2b (≥ 7 LK+)
IIIC T4a N2aT3-4a N2bT4b N1-2
Stadium IV Tx Nx M1a bzw. M1b (Fernmetastasen in ≥1 Organ/-en)
T1 T2 T3 T4
Wie kann dieLangzeitprognose des
Kolorektalkarzinoms verbessert werden ?
Postoperative Nachsorge zur Früherkennung von Rezidiven Adjuvante Therapie bei fortgeschrittenen Tumorstadien
1.-3. Jahr danach -5. Jahr
Anamnese & Untersuchung
3 Monate 6 Monate
CEA 3 Monate 6 Monate
CT Abdomen 6 Monate 12 Monate
Koloskopie 1. + 3. Jahr alle 3-5 Jahre
Postoperative Nachsorge:Österr. Empfehlungen
Beim Rektumkarzinom: Rektoskopie alle 6 mos für 3 Jahre, dann alle 12 mos bis 5.Jahr
1.-2. Jahr danach -5. Jahr
Anamnese & Untersuchung
6 Monate 1 Jahr
CEA 6 Monate 1 Jahr
Sonographie Abdomen 6 Monate 12 Monate
Koloskopie 1.Jahr 3.Jahr
Postoperative Nachsorge:Deutsche Empfehlungen
Risiko durch häufige CTs 1 Transatlantikflug = 0.02mSv 1 C/P-Röntgen = 0.02mSv Hintergrundstrahlung = 3.0mSv 1 CT = 10mSv > 400 C/P-Röntgen oder 33
Monate Hintergrundstrahlung Krebsrisiko in 1/1000 bereits nach 1 CT oder 1/500 wenn CT < 20Jahren
keine Therapie
Mon
othe
rapi
e
Kombi-Therapie
Studie Therapie 3-Jahres DFSMoertel Observation 52%IMPACT Observation 44%IMPACT 5FU/LV 62%Punt 5FU/LV 65%Fields 5FU/LV 67%André 5FU/LV 61%MOSAIC 5FU/LV 65%X-ACT Capecitabine 64%MOSAIC NSABP C-07XELOXA
FOLFOX4FLOXXELOX
72%72%71%
Bedeutung der adjuvanten Therapie im Stadium III:
T4 Tumoren Unzureichende Anzahl untersuchter Lymphknoten (<12) Undifferenzierte Tumoren (Grading 3/4) Peritumorale lymphovaskuläre Infiltration Darmobstruktion Lokalisierte Perforation
National Comprehensive Cancer Network (NCCN) & ESMO guidelines
SOLLTEN KOLONKARZINOM-PATIENTEN IM STADIUM II ROUTINEMÄSSIG BEHANDELT WERDEN ?
• Aufgrund eines nur moderaten absoluten Benefits einer 5-FU/LV-Therapie (5-Jahres ÜZ: +3.6%), wird der routinemassige Einsatz nicht universell empfohlen.
• Eine adjuvante Therapie sollte jedoch im Falle von Rezidiv-Hochrisikofaktoren erwogen werden:
Überlebensvorteil durch Oxaliplatinregiminaim Stadium II ? Subgruppenanalysen der US & EU-Studie
NSABP C-o7* AdjuvantFU/LV
Adjuvant FLOX Absoluter Benefit
HR (P-Wert)
Stage III (n=1.714) 73.8% 76.5% 2.7% 0.85 (P=0.052)
Stage II (n=695) 89.6% 89.7% 0.1% 1.04 (P=0.85)
MOSAIC** AdjuvantFU/LV
AdjuvantFOLFOX
Absoluter Benefit
HR (P-Wert)
Stage III (n=1.347) 68.7% 72.9% 4.2% 0.80 (P=0.023)
Stage II (n=899) 86.9% 86.8% 0.1% 1.00 (P=0.986)
high risk (n=569) 83.3% 85.0% 1.7% 0.91 (P=0.648)
low risk (n=330) 93.0% 90.2% -2.8% 1.36 (P=0.399)
Trial HR in pts <70 yrs
HR in pts ≥ 70 yrs
NSABP C-07 0.80 (P=0.013) 1.18 (P=0.30)
MOSAIC 0.80 (P=0.020) 1.10 (P=0.66)
Subgruppen-Analyse gemäss Lebensalter:
Mortalität nach 5 Jahren(Cox regression)
Patientenzahl HR (95% CI) P-Wert
Stage III 18.185 0.64 (0.60-0.67) <0.001
Stage II & low risk 6.234 1.02 (0.84-1.25) 0.80
Stage II & high risk 18.613 1.03 (0.94-1.13) 0.47
O’Connor ES et al, J Clin Oncol 2011;
Restriktive Indikationsstellung für eine adjuvante -insbesondersauf Oxaliplatin basierende- Chemotherapie bei älteren Patienten……
Chemotherapie plus Biologika(Bevacizumab & Cetuximab)
Optimierung der Therapiedauer
Integration molekularer Marker(Mikrosatelliten-Instabilität)
Trial No. of patients Treatment arms
British SCOT 8.500 XELOX 3 vs 6 mos
Italian TOSCA 4.100 FOLFOX 3 vs 6 mos
French GERCOR 2.000 FOLFOX 3 vs 6 mos
Greek HORG CT0912 2.000 XELOX or FOLFOX
Stadium
II vs III
Primum
Prox/dist
Grading
G3/G1-2
Gender
Fem/male
5-yrs DFS
MSI/MMS
5-yrs OS
MSI/MMS
Adj.Therapie
Sargent (n=1027)
20% vs 11% n.s. 30% vs 13% n.s. 80% vs 56% 85% vs 66% Negativer Effekt
CALGB (n=1852)
21% vs 14% 81% vs 53% 39% vs 16% 22% vs 15% 76% vs 67% 81% vs 78% Kein Benefit
Sincrope(n=2141)
21% vs 13% 27% vs 6% 30% vs 11% 18% vs 14% 78% vs 67% 78% vs 67% Benefit imStadium III (Lynch Sy)
QUASAR (n=1913)
12% vs 6% 26% vs 3% 29% vs 10% 16% vs 9% 89% vs 74% 89% vs 74% FU/LVBenefit
Sargent DJ et al. J Clin Oncol 2010;28:3219-26
Sincrope FA et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:863-75
Bertagnolli MM et al. J Clin Oncol 2011;29:3153-62
Hutchins G et al., J Clin Oncol 2011;29:1261-70
Stadium III
Adjuvante Chemotherapie
Oxaliplatin-based (XELOX/FOLFOX)
Capecitabine(5-FU/LV)
Adjuvante Chemotherapie
Capecitabine(5-FU/LV)
± Oxali
ReineNachsorge
Stadium II
Hochrisiko-faktoren wie
T4, G3, V/L+, Rx, <12 LK, Perforation
MSI Status ?!
Additive Gabe von Biologika nicht indiziert !
KeineHochrisikofaktoren
Patienten <70 Jahre, potentiell kurative OP & guter AZ
Adjuvante Therapie des CC: State of the Art
Stadium III
Adjuvante Chemotherapie
Oxaliplatin-based (XELOX)
Capecitabine(5-FU/LV)
Adjuvante Chemotherapie
Capecitabine(5-FU/LV)
± Oxali
ReineNachsorge
Stadium II
Hochrisiko-faktoren wie
T4, G3, V/L+, Rx, <12 LK, Perforation
Patienten ≥70 Jahre, potentiell kurative OP & guter AZ
MSI Status ?!
Additive Gabe von Biologika nicht indiziert !
Bewertung von:Co-MorbiditätenSozialem & psychologischen HintergrundIndividueller PräferenzZu erwartende Toleranz einer Zytostase
KeineHochrisikofaktoren
Adjuvante Therapie des CC: State of the Art
Perioperative (Radio-)Chemotherapie des Rektumkarzinoms
Therapiealgorythmus beim lokalisierten N.recti
Palliative & neoadjuvante Therapie des CRC
1980 1985 1990 1995 2000 2005
Therapiekonzepte:
Palliative Chemotherapie
Neoadjuvante Chemotherapie
IrinotecanOxaliplatin
Cetuximab, PanitumumabBevacizumab
Cape/UFT+LV5-FU
AfliberceptRegorafenib
Tumorbiologie-bezogene Faktoren
Lokalisationo selektive Leber- bzw. Lungenmetastasierungo multiple SBB
Wachstumsdynamiko aggressivo indolent
Tumor-bedingte Symptomeo asymptomatischo symptomatischo Tumorkomplikationen imminent
Patienten-bezogene Faktoren
Biologisches Alter Co-Morbiditäten Physisch und psychologisch für intensivere Therapie geeignet Potenzieller Kandidat für eine sekundäre Leber-/Lungenresektion
Wirksamkeit und Verträglichkeitsprofil der Chemotherapie
Potenzial zu einer maximalen Grössenreduktion Potenzial das PFS bzw. Gesamtüberleben zu verbessern Toxiziätsprofil Prädiktive Biomarker
Verfügbarkeit und Kosten der Substanzen
Verfügbarkeit Finanzierbarkeit Kostenökonomische Gründe
Selektionskriterien bei der Wahl der Erstlinientherapie des mCRC
Szenario Klinische Präsentation Therapieziel0 Potenziell R0-resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen Heilung, Rezidivrate
vermindern1 Selektive Leber- und /oder Lungenmetastasierung und
potenzielle Resektabilität nach Induktions-Chemotherapie Patient physisch für sekundäre Metastasenresektion geeignet
(biologisches Alter, kardiovaskuläre Situation)
Maximale Tumor-Verkleinerung
2 Krankheitsdissemination und
rasche Progression und/oder Tumor-bedingte Symptome/Risiko einer Verschlechterung keine Comorbiditäten, die eine intensivere Behandlung
zulassen
Klinisch relevantesDownsizing, asap
Zumindest Abwendungeiner PD
3 Krankheitsdissemination und
keine sekundäre Resektions-Option asymptomatisch, ohne rapidem Verschlechterungsrisiko, bzw. Relevante Comorbiditäten, die OP bzw. intensivere Therapie
ausschliessen
Abwendung einer PD Tumorverkleinerung
sekundär gute Verträglichkeit
relevant
Therapieszenarien und Ziele beim mCRC
Schmoll HJ et al, Ann Oncol 2012;23:2479–2516
Szenario 3: Patient bedarf keiner agressiven Therapie & keine prognost. Risikofaktoren (Ziel = OS, PD-Abwendung, Lebensqualität)
ESMO 2012 Empfehlungen für die Erstlinientherapie des mCRC
AVEX TRIALmCRC >70 yrs (n=280)
Cape + Bev Cape
Remissionsrate 19.3% 10,0%PD-Abwendung 74.3% 57.9%Medianes PFS 9.1 mos 5.1 mosMedianes OS 20.7 mos 16.8 mosSAEs 30.6% 32.4%
Saunders et al., ASCO 2013 (abstr. 3521)
Szenario Klinische Präsentation Therapieziel0 Potenziell R0-resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen Heilung, Rezidivrate
vermindern1 Selektive Leber- und /oder Lungenmetastasierung und
potenzielle Resektabilität nach Induktions-Chemotherapie ± lokalisierte, anderer Metastasierung Patient physisch für sekundäre Metastasenresektion geeignet
(biologisches Alter, kardiovaskuläre Situation)
Maximale Tumor-Verkleinerung
2 Krankheitsdissemination und
rasche Progression und/oder Tumor-bedingte Symptome/Risiko einer Verschlechterung keine Comorbiditäten, die eine intensivere Behandlung
zulassen
Klinisch relevantesDownsizing, asap
Zumindest Abwendungeiner PD
3 Krankheitsdissemination und
keine sekundäre Resektions-Option asymptomatisch, ohne rapidem Verschlechterungsrisiko, bzw. relevante Comorbiditäten (sekundäre OP bzw. intensivere
Systemtherapie ausgeschlossen)
Abwendung einer PD Tumorverkleinerung
sekundär gute Verträglichkeit
relevant
Therapieszenarien und Ziele beim mCRC
Tumorzellwachstum
AngiogeneseÜberleben der Zelle
Metastasierung
Rezeptor AktivierungTumor
Tumor
Blutgefäß
Blutgefäß
EGF
Wirkungsmechanismus der Anti-Epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-(EGFR) Therapie:
EGFR Antikörper:Ergebnisse der Erstlinientherapiestudien
beim mCRC, KRAS WildtypCetuximab Panitumumab
CRYSTAL1 OPUS2 COIN3 NORDIC4 PRIME5
Chemotherapie FOLFIRI FOLFOX XELOX/FOLFOX FLOX FOLFOX
n 666 179 729 303 656
ORR (%)P-Wert
57 vs 400.0001
57 vs 43 0.0027
64 vs 570.049
46 vs 47n.s.
57 vs 480.02
PFS, MonateHRP-Wert
9.9 vs 8.40.70
0.0012
8.3 vs 7.20.57
0.0064
8.6 vs 8.60.96 0.60
7.9 vs 8.71.07 0.66
10 vs 8.60.800.01
OS, MonateHR P-Wert
23.5 vs 20.00.796
0.0093
22.8 vs 18.50.86
0.385
17.0 vs 17.91.040.67
20.1 vs 22.01.140.07
23.8 vs 19.40.83 0.03
1.Van Cutsem E et al, J Clin Oncol 29:2011-9, 20112.Bokemeyer C et al, Ann Oncol 22:1535-46, 2011
3. Maughan TS et al, Lancet 377:2103-14, 2011 4.Tweit KM et al, ESMO 2010
5. Douillard J et al, Proc ASCO 2013 (abstr.3620)
Anti-VEGF
reduziert denÜberdruck im Tumor
Verbessert die Zytostatika-Diffusion
↑ Druck im Tumorbehindert Eindringen
der Zytostatika
Wirkungsmechanismus der Anti-VEGF Therapie:
Unterbinden der Neoangiogenese & Reparatur der Gefässe
Bevacizumab - 9 Phase III Studien in der ErstlinientherapieProgressionsfreies Überleben
AVF2107g
Pectasides et al.
NO16966
MACRO
AGITG MAX
PACCE (KRAS wt)
CAIRO-2 (KRAS wt)
+4,4 Monate
Non-inferiority
+2,5 Monate
+2,8 Monate
Non-inferiority
10 Monate
Horizon III
AVF2107g (KRAS wt) +6,1 Monate
KR
AS
wt
Yalcin et al.
Non-inferiority
MACRO (KRAS wt)
AVF2107g, Hurwitz et al. NEJM 04; NO16966, Saltz et al. JCO 08; AGITG MAX, Tebbutt et al. ECCO-ESMO 09; PACCE, Hecht et al. JCO 09; CAIRO-2, Tol et al. JCO 09;Pectasides et al, Pectasides et al. ASCO 2010; MACRO, Tabernero et al. ASCO 2010; Horizon III, Schmoll et al., ESMO 2010; Yalcin et al., Yalcin et al., ASCO 2011MACRO KRASwt – Diaz-Rubio et al. ESMO 2011
Non-inferiority
ESMO 2012 Empfehlungen für die Zweitlinientherapie des mCRC
KITPDGFR
RET1. Wilhelm SM et al. Int J Cancer 2011.2. Mross K et al. Clin Cancer Research 2012.3. Strumberg D et al. Expert Opin Invest Drugs 2012.
PDGFR-βFGFR
VEGFR1-3TIE2
Regorafenib
Inhibition of neoangiogenesis
Inhibition of neoangiogenesis
Inhibition of tumor microenvironment
signaling
Inhibition of tumor microenvironment
signalingInhibition of proliferation Inhibition of proliferation
Salvagetherapie beim mCRC -Regorafenib, ein oraler Multikinaseinhibitor der mit multiplen
“tumor pathways” interferiert
CORRECT Studie - Therapieansprechen
Best response, % RegorafenibN=505
PlaceboN=255
Complete response 0 0
PR 1.0 0.4
SD 42.8 14.5
Progressive disease 49.5 80.0
DCR 41.0 14.9
OS11 months
1991: Diagnose mCRC
4 Monate5-FU/LV
2 MonateTherapiepause
3 MonatePräterminale Phase
2 Monatekont. FU/LV
Progression
OS30 months
2013: Diagnose mCRC
5 MonateErstlinientherapie
3 MonateReinduktion
3 MonateSalvage-Therapie
3 Monate“drug holidays”
6 MonateErhaltungsther.
4 MonateZweitlinientherapie
3 MonateDrittlinie
3 MonatePräterminale Phase
1980 1985 1990 1995 2000 2005
Therapiekonzepte:
Palliative Chemotherapie
Neoadjuvante Chemotherapie
IrinotecanOxaliplatin
Cetuximab, PanitumumabBevacizumab
Cape/UFT+LV5-FU
AfliberceptRegorafenib
Palliative & neoadjuvante Therapie des CRC
Multidisciplinary approach
Improved imaging techniques
State-of-the-art surgical units
Surgery
Radiology
Radio-oncology
Oncology
Interventionalradiology
PATIENT
Obligate Vorstellung des Patienten im interdisziplinären Tumorboard
ESMO 2012 Empfehlungen für mCRCPatienten mit selektiver Lebermetastasierung
Neoadjuvante Therapie bei selektiver, primär nicht-resektabler mCRC Lebermetastasierung
Chinese Trial Pat.Zahl Therapie RR R0-Resektionen Med.PFSYe LC et al. 70 FOLFIRI/FOLFOX 29.4% 21% 5.8 mos
68 Idem + Cetuximab 57.1% 30.9% 10.2 mos
OLIVIA Trial Pat.Zahl Therapie RR R0-Resektionen Med.PFSGrünberger 39 FOLFOX + Bev 61.5% 23.1% 11.6 mos
41 FOLFOXIRI + Bev 80.5% 48.8% 21.0 mos
Ye LC et al. J Clin Oncol 31:1931-8, 2013; Grünberger T et al. Proc WCGIC 2013 (abstr.25)