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Los receptores acoplados a protenas G de las clulas median la mayora de nuestras respuestas fisiolgicas.

Su versatilidad y potencial teraputico siguen fascinando a los expertos

B I O LO G A M O L E C U L A R

arquitectos de la comunicacin

celular

Javier Gonzlez Maeso

54 INVESTIGACIN Y CIENCIA, marzo 2016

sItUAdOs En LA MEMBRAnA pLAsMtICA , los receptores acoplados a protenas G (azul y rosa) constituyen uno de los sistemas principales que posee la clula para comunicarse con otras y con el entorno.

Los receptores acoplados a protenas G (RAPG), presentes en la membrana plasmtica de las clulas, median la mayor parte de nuestras respuestas fisiolgicas a hormonas, neurotrans-misores y estmulos ambientales.

Los diferentes tipos de RAPG constituyen tambin la diana di-recta o indirecta de la mayora de los frmacos y de numerosas drogas, como la herona, el can-nabis y el alucingeno LSD.

Aunque estos receptores atrajeron la aten-cin de los farmaclogos desde los comienzos del siglo pasado, ha sido durante la ltima dcada cuando hemos visto un espectacular avance en el conocimiento de su biofsica, estructura tridimensional y funcin.

Los nuevos hallazgos han ayudado a entender con mayor detalle los meca-nismos moleculares que permiten a las clulas comunicarse entre s y mante-ner el equilibrio dinmico que se ne-cesita en cualquier proceso fisiolgico.

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el cuerpo humano est constituido por unos treinta y cinco billones de clulas que se especializan en diferentes tipos para formar parte de los rganos y tejidos. Cada uno de los tipos celulares desempea una funcin particular y, al trabajar en equipo y de forma coordinada con el resto de las clulas del organismo, logran mantener un equilibrio dinmico, denominado homeostasis, durante un perodo definido de tiem-po al que llamamos vida.

Para mantener ese equilibrio es necesario un sistema coor-dinado de comunicacin entre los distintos tipos de clulas. La vida de un organismo multicelular no sera posible sin la existen-cia de un mecanismo molecular que permitiera a sus billones de clulas comunicarse entre s. A modo de comparacin, de poco servira el trabajo y la produccin de las distintas profesiones en una ciudad o un pueblo si los individuos que llevan a cabo estas profesiones no se pudieran comunicar entre s.

En un organismo multicelular, la comunicacin entre las clulas est mediada, bien por molculas que transmiten in-formacin de una clula a otro grupo de clulas, o bien por protenas que funcionan a modo de antenas y reciben las seales externas en la superficie celular. Este grupo de protenas se denominan receptores y se clasifican en tres grandes grupos segn su manera de funcionar.

El primer grupo corresponde a los canales inicos, los cuales, localizados en la membrana plasmtica, abren o cierran su paso

a iones tales como el calcio (Ca2+), el sodio (Na2+) o el cloro (Cl). El segundo grupo, conocido como receptores enzimticos, est formado por protenas, situadas tambin en la membrana, que tienen la capacidad de unirse a un ligando (molcula encargada de transmitir una seal o informacin desde otra clula) y de generar, a travs de una reaccin qumica, molculas que actan como transmisoras de esa seal en el interior de la clula.

El tercer grupo est constituido por los receptores acoplados a protenas G (o RAPG). Despiertan particular inters porque intervienen en un sinfn de procesos de sealizacin (comuni-cacin) intercelular y tambin en la percepcin de los estmulos ambientales. Entre los distintos tipos de seales que reciben cabe destacar las hormonas, los neurotransmisores, los pptidos, los iones y las sustancias lipdicas, as como los estmulos sen-soriales tales como la luz, los olores y los sabores.

La estructura de los RAPG, formada por siete segmentos transmembranales, constituye un modelo ventajoso y extraor-

Javier Gonzlez Maeso es profesor de fisiologa y biofsica en la Universidad de Virginia Commonwealth. Su grupo de investigacin est interesado en la estructura y la funcin de los receptores acoplados a protenas G, as como en su implicacin en enfermedades psiquitricas como la esquizofrenia.

h i s t o r i a

El largo caminoPrincipales fases que han llevado al descubrimiento de los receptores acoplados a protenas G y a identificar su estructura y funcin.

1909John LangleyPropuso la existencia de sustancias receptoras, responsables de la contrac-cin del msculo en la rana.

1913Paul EhrlichSugiri que los compuestos qumicos con efectos teraputicos necesitaban unirse a algn receptor.

1920Otto LoewiMostr por primera vez la transmisin de informacin entre dos tejidos.

1665Robert HookeAcu el trmino clula tras observar al microscopio lminas de corcho.

1914Henry DaleCompar los efectos de la nicotina y la muscarina con los de la acetilcolina en la presin sangunea del gato.

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dinariamente moldeable y, a lo largo de la evolucin, ha sabido adaptarse a las numerosas necesidades requeridas por los me-canismos de sealizacin entre los distintos tipos de clulas de los organismos. Debido a esa peculiaridad, estos receptores han atrado el inters de la industria farmacutica, que ha buscado compuestos capaces de modificar su funcin. De este modo, los RAPG son la diana directa o indirecta de ms del 50 por ciento de los frmacos; y alrededor de la cuarta parte de los cien fr-macos ms vendidos van dirigidos a ellos.

Aunque el concepto de RAPG, tal y como lo conocemos en la actualidad, fue descrito en la dcada de los setenta del siglo pasado, en los ltimos aos hemos sido testigos de avances que han devuelto el foco de atencin a este tipo de receptores, en los que centran sus esfuerzos un gran nmero de grupos de investigacin.

Historia del descubrimientoEl concepto de clula, la unidad anatmica fundamental de to-dos los organismos vivos, fue acuado por el britnico Robert Hooke en 1665 en su obra Micrographia. Sin embargo, hubo que esperar ms de doscientos aos hasta que comenz a entender- se la forma en que las clulas se comunicaban entre s. De este modo, John N. Langley, de la Universidad de Cambridge, al utilizar como modelo experimental msculo de rana, propuso en 1909 que la contraccin muscular que se produca al admi-nistrar nicotina se deba a la presencia de sustancias recepto-ras. Estos resultados fueron los primeros que aludieron a la idea de receptor celular. Solo unos aos ms tarde, en 1913, Paul Ehrlich, de la Universidad de Leipzig y galardonado con el premio Nobel en 1906, formul la mxima en latn corpora non agunt nisi fixata, que puede traducirse como ninguna sustancia es [biolgicamente] activa a no ser que se una [a un receptor]. Poco despus, se propuso la primera clasificacin de los receptores, que se basaba en la descripcin de los efectos funcionales o fisiolgicos que producan diferentes frmacos en un determinado modelo experimental.

En concreto, Henry H. Dale, del Colegio Universitario de Londres, se fij en la acetilcolina. Se saba que este compuesto, identificado por primera vez en el extracto del hongo cornezue-lo del centeno (Claviceps purpurea), se expresaba tambin en tejidos de mamfero, por lo que Dale se interes por los efectos que ejerca en la fisiologa de un organismo. En 1914, al emplear

como modelo la presin sangunea de un gato, descubri que los efectos de la acetilcolina se asemejaban a los del alcaloide muscarina (compuesto presente en hongos como Amanita mus-caria). Tambin demostr que la actividad farmacolgica de la acetilcolina era similar a los efectos fisiolgicos inducidos por la estimulacin del sistema nervioso parasimptico.

Basndose en cmo distintos compuestos modulaban la res-puesta fisiolgica, Dale defini dos grupos de receptores de la acetilcolina: los muscarnicos (estimulados por la muscarina) y los nicotnicos (estimulados por la nicotina, un compuesto extrado de las hojas de tabaco). En estos ltimos, los efectos de la acetilcolina podan ser inducidos por la nicotina, o bien inhibidos por la atropina (compuesto extrado de la planta be-lladona, Atropa belladonna).

Sin embargo, aun teniendo en cuenta la importancia de estos hallazgos, el mecanismo fisiolgico mediante el cual se transmite una seal de una clula a otra no se descubri hasta unos aos ms tarde. Fue Otto Loewi, de la Universidad de Marburgo, quien demostr en 1920 el concepto de transmisin qumica de la informacin. Con anterioridad se haba descrito que la estimulacin mecnica del nervio vago disminua la fre-cuencia cardaca. Partiendo de ese modelo, Loewi coloc dos corazones de rana en un mismo bao experimental y comprob que la estimulacin del nervio vago de uno de los dos rganos disminua la frecuencia no solo del corazn que estaba siendo estimulado, sino tambin la del segundo. Denomin Vagusstoff (que en alemn significa sustancia del vago) a la sustancia responsable de ese efecto, la cual fue identificada, aos ms tarde, como acetilcolina.

Los hallazgos de Dale y Loewi, quienes recibieron conjun-tamente el premio Nobel de fisiologa o medicina en 1936, re-presentan la primera demostracin experimental del concepto que posteriormente se utiliz para la clasificacin farmacolgica y funcional de los diferentes receptores de hormonas y neuro-transmisores.

Uno de los primeros ejemplos de ese tipo de clasificacin fue realizado por el farmaclogo Raymond Ahlquist, del Colegio Mdico de Georgia, quien se fij en los receptores adrenrg