GRUPO DE TRABAJO

Biologa del envejecimiento

Coordinador: Rafael Villalobos Molina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico

Relatores:Ricardo Quiroz Bez, Instituto de GeriatraLuis Bernardo Tovar y Romo, Instituto de Geriatra

Expertos:Armando Aranda Anzaldo, Universidad Autnoma del Estado de Mxico Clorinda Arias lvarez, Universidad Nacional Autnoma de MxicoVictoria Campos Pea, Instituto Nacional de Neurologa y NeurocirugaRosalinda Guevara Guzmn, Universidad Nacional Autnoma de MxicoGabriel Gutirrez Ospina, Universidad Nacional Autnoma de Mxico Lourdes Massieu Trigo, Universidad Nacional Autnoma de MxicoShaday Michn Aguirre Instituto de GeriatraBeatriz Montes Mena, Instituto de GeriatraJulio Morn Andrade, Universidad Nacional Autnoma de MxicoAgustn Lugo Radillo, Instituto de GeriatraArmando Luna Lpez, Instituto de GeriatraArgelia E. Rojas Mayorqun, Instituto de GeriatraIvn Velasco Velzquez, Universidad Nacional Autnoma de Mxico

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INTRODUCCIN

El envejecimiento es un proceso biolgico cuyos mecanismos celulares y moleculares an no se conocen por completo y su entendimiento constituye uno de los grandes retos que tienen la biologa y la medicina modernas. Durante el proceso de envejecimiento se presentan diferentes eventos que pueden ser estudiados desde casi todas las disciplinas de la biomedicina y de las ciencias relacionadas con sta y donde la biotecnologa y la biologa de las clulas troncales brindarn aportaciones muy importantes para el entendimiento de dicho proceso. El involucramiento de todas estas reas del conocimiento permite un abordaje multi y transdisciplinario del tema.

El envejecimiento puede definirse como un fenmeno multifactorial que en sistemas biolgicos se caracteriza por la prdida progresiva de la homeostasis debido a la reduccin de sus capacidades adaptativas ante diversos estmulos, ya sean intrnsecos o extrnsecos. Este es un proceso dependiente del tiempo que tiene repercusiones desde el nivel celular hasta el sistmico. Desde la perspectiva de la biologa del desarrollo, se ha propuesto al envejecimiento como la etapa final del desarrollo ontognico del individuo. En los seres humanos el envejecimiento precisa no slo un deterioro fisiolgico, sino tambin alteraciones en sus habilidades psicosociales.

El envejecimiento puede ser catalogado como exitoso o patolgico. En el primer caso, los individuos no presentan enfermedades o alteraciones psicosociales, aunque s muestran una disminucin general de sus ritmos biolgicos y capacidades funcionales. En los casos patolgicos, los individuos desarrollan enfermedades asociadas al envejecimiento, las cuales son responsables del deterioro de su calidad de vida. La combinacin tanto de factores genticos como medioambientales, psicosociales y culturales determinarn el camino que tomar este proceso.

Al ser el envejecimiento un proceso universal, irreversible y de cambio deletreo, el cual se presenta despus de que el organismo ha alcanzado su mximo grado de maduracin, el estudio de los mecanismos implicados en su desarrollo es de fundamental importancia.

En las discusiones del grupo de biologa del envejecimiento particip un conjunto heterogneo de especialistas en

diferentes campos de la investigacin experimental. Durante la primera sesin, se presentaron tres temas relevantes para el estudio de la biologa del envejecimiento: algunas teoras sobre estrs oxidante como causas del envejecimiento, la neurodegeneracin y la fisiologa del endotelio vascular.

Durante estas presentaciones, se hizo evidente la participacin de diversos campos de la investigacin biomdica cuyas aportaciones pueden contribuir al entendimiento de los procesos del envejecimiento natural y de las patologas asociadas al mismo. Pero tambin se hicieron manifiestas algunas de las mltiples reas que actualmente no estn siendo abordadas de manera suficiente y que abren oportunidades para su exploracin. Aunque es claro que en Mxico existe un gran nmero de grupos de investigacin de alto nivel que abordan diferentes temas de investigacin experimental en diversas instituciones, muy pocos de ellos responden preguntas directamente relacionadas con la biogerontologa.

Como resultado de nuestra discusin, se hizo evidente la necesidad de unificar el concepto del objeto de estudio: el proceso biolgico del envejecimiento. Una accin indispensable a partir de la cual se podrn definir las pautas para el abordaje de las futuras investigaciones en esta rea y que permitir tambin definir el tipo de modelos experimentales que son indispensables para la generacin de conocimiento en esta materia.

Se propuso una gran variedad de temas pendientes de abordar en este tema, desde la integracin de los modelos experimentales para identificar los mecanismos moleculares y celulares que regulan el envejecimiento diferencial de las distintas clulas, rganos, tejidos y sistemas, hasta los procesos patolgicos asociados al fenmeno.

Se discuti sobre el impacto del estudio de los mecanismos reguladores de la diferenciacin celular de las clulas troncales y sus nichos, las cuales tienen implicaciones potenciales en la biomedicina regenerativa, un tema de especial inters en el campo gerontolgico. De la misma manera, se habl de los diferentes niveles de regulacin de los procesos celulares genticos, epigenticos, protemicos y de la sealizacin intracelular que se modulan de manera diferente dependiendo del contexto celular.

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BIOLOGA DEL ENVEJECIMIENTO

No se dejaron de lado procesos importantes que participan en el envejecimiento biolgico como: la homeostasis de calcio intracelular, la respuesta al estrs, la plasticidad fenotpica y los polimorfismos humanos asociados a la longevidad, entre otros.

Resulta ahora una tarea importante asignar las prioridades a los diversos temas de investigacin identificados en nuestra sesin de expertos. El objetivo es promover la generacin de conocimiento en las diversas reas de la biologa del envejecimiento incluyendo a las patologas asociadas y promover la colaboracin entre diversas instituciones de investigacin que existen en nuestro pas. Los investigadores consolidados de las mismas que participaron en la sesin han mostrado un inters genuino en el desarrollo de proyectos relacionados con la investigacin sobre biologa del envejecimiento y en la colaboracin con los investigadores del rea biomdica del naciente Instituto de Geriatra.

OBJETIVOS

Analizar el estado actual de la investigacin bsica en el campo de la biologa del envejecimiento a nivel nacional, tomando en consideracin los siguientes ejes rectores:

1. Identificacin de las condiciones imperantes, as como las limitaciones de la investigacin en esta rea del conocimiento, teniendo en consideracin los recursos humanos, la infraestructura, el financiamiento y las dinmicas de colaboraciones multidisciplinarias nacionales e internacionales.

2. Definicin consensuada de las lneas de investigacin prioritarias dentro del rea.

3. Definicin de estrategias institucionales y acadmicas que permitan impulsar y promover proyectos de investigacin en envejecimiento.

4. Impulso del trabajo inter y transdisciplinario entre los distintos grupos de investigacin pertenecientes a las diversas instituciones representadas en la reunin.

5. Establecimiento de los primeros acercamientos entre los miembros de la Red de Envejecimiento, Salud y Desarrollo Social.

TEMAS Y LNEAS DE INVESTIGACIN

Como resultado de las dos sesiones de trabajo en las cuales particip el grupo de expertos, se identificaron los siguientes temas relevantes en el campo de la biologa del envejecimiento, mismos que hasta el momento han sido poco explorados o incluso no han sido abordados por grupos de investigacin nacionales.

Mecanismos del envejecimiento sistmico

Identificacin de los mecanismos biolgicos que participan en el incremento de la tasa de envejecimiento una vez que el organismo ha alcanzado la madurez reproductiva.Estudio de los cambios en los ritmos de desarrollo (heterocrona).Prdida de la innervacin somtica, como evento promotor del envejecimiento.Caractersticas moleculares, celulares y fisiolgicas determinantes de los procesos de envejecimiento exitoso y patolgico.Estudio de vas metablicas involucradas en los procesos de reparacin y crecimiento.Cronobiologa de los procesos de desgaste orgnico y sistmico, as como de la aparicin y evolucin de enfermedades crnicas y agudas relacionadas al envejecimiento.Cambios postraduccionales implicados en los procesos de envejecimiento.Estudio de las diferencias genotpicas relacionadas con la tasa de envejecimiento entre distintas poblaciones.

Alteraciones fisiolgicas y eventos promotores de la senescencia celular

Efectos de la acumulacin de alteraciones moleculares y celulares producto de procesos oxidantes. Estudio de las vas de sealizacin involucradas con los procesos de desarrollo y envejecimiento, en las cuales participen molculas derivadas del metabolismo oxidante, ya sea como sealizadores y/o promotores de los mismos. Estudio de la senescencia celular como resultado de insultos genotxicos, estrs celular y presin ambiental.

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Prdida de la permisividad estructural durante el proceso de divisin celular y otros cambios en la estructura y morfologa nuclear como mecanismo de senescencia celular.

Mecanismos de neurodegeneracin

Anlisis de los componentes biolgicos asociados al envejecimiento como factores de riesgo para las enfermedades neurodegenerativas como las de Alzheimer, Parkinson y Huntington. Reactivacin aberrante del ciclo celular y su relacin con la muerte neuronal en las neuropatologas asociadas al envejecimiento. Estudios sobre agregacin de protenas a nivel de sistema nervioso central y perifrico. Alteraciones en la homeostasis del calcio intracelular. Vulnerabilidad diferencial entre los distintos tipos neuronales.

Mecanismos de neuroproteccin

Procesos de regeneracin axonal. Estudio de la vascularizacin y reservas energticas a nivel cerebral. Bases moleculares y celulares de los efectos benficos del ejercicio fsico y la dieta.

Genes de longevidad; regulacin transcripcional, epigentica y de la sealizacin intracelular

Efecto de las vas de sealizacin intracelulares de insulina y del factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) sobre la regulacin de la longevidad. Desacetilasas de histonas dependientes de NAD+ de la familia de las sirtuinas. Cinasa mTOR como regulador intracelular clave en el envejecimiento. Estudio de la sealizacin intracelular mediada por la cinasa GSK-3 y su relacin con la produccin energtica durante el envejecimiento.

Estudio de los procesos biolgicos caractersticos de los sistemas envejecidos

Neurognesis y supervivencia neuronal en el cerebro adulto. Anlisis estructural de clulas posmitticas, las cuales

presentan caractersticas de clulas senescentes de fenotipo proliferante (neurona como modelo de estudio). Anlisis de los cambios en la forma y funcin de diversos rganos, desde una perspectiva ontognica y de plasticidad fenotpica. Abordaje de modelos experimentales, los cuales permitan comprender los procesos de heterocrona sistmica durante el desarrollo y el envejecimiento. Esto es, estudiar los mecanismos implicados en el control de distintas tasas de envejecimiento observadas en los diversos rganos dentro de un mismo organismo. Estudio de la hipertrofia celular. Anlisis de las modificaciones del transcriptoma, proteoma, acetiloma y metaboloma, durante el envejecimiento. Estudiar los cambios en las interacciones celulares dentro de un rgano a lo largo del tiempo. Reprogramacin gentica y desdiferenciacin celular en estadios tardos de desarrollo. Anlisis molecular y celular de los nichos de clulas troncales.

CONCLUSIONES

Durante la mesa de trabajo en biologa del envejecimiento se reafirmaron dos aspectos fundamentales de la funcin de la investigacin biomdica bsica experimental en el campo del envejecimiento, los cuales nos permitirn el desarrollo de los objetivos propuestos durante el Encuentro: La principal tarea de los investigadores de nuestra rea es la generacin de conocimiento y aportar al entendimiento de los fenmenos naturales, desde el nivel molecular hasta el sistmico. Se ratific que el envejecimiento es un proceso natural, no patolgico, por el que atraviesan todos los organismos vivos.

Sin embargo, es necesario el desarrollo de un concepto unificado que defina el proceso de envejecimiento biolgico abordndolo desde una perspectiva evolutiva. A partir de esta definicin, dicho fenmeno puede ser estudiado de forma ms objetiva. En este sentido, se debe hacer una clara distincin entre el envejecimiento fisiolgico exitoso y el envejecimiento patolgico, identificando las caractersticas individuales de cada tipo a fin de comprender mejor estos procesos.

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BIOLOGA DEL ENVEJECIMIENTO

Debido al gran nmero de modelos experimentales que existen para el estudio del envejecimiento, es necesario hacer una seleccin cuidadosa de los mismos en funcin de las preguntas que se pretende contestar; para este fin es una prioridad alcanzar un consenso respecto al concepto de envejecimiento que se manejar al interior de la Red. Adicionalmente, requerimos de estrategias experimentales basadas en concepciones novedosas del proceso de envejecimiento y considerar que al estudiar un fenmeno complejo en un modelo sencillo existe el riesgo de perder la complejidad de dicho fenmeno, lo cual debe de ser tomado en cuenta durante los desarrollos experimentales y en la eleccin de los modelos de trabajo. En este sentido, la utilizacin de modelos experimentales de algunas de las patologas asociadas al envejecimiento puede brindar informacin til para el conocimiento de los procesos asociados al mismo, por lo que necesitan ser explotados de forma ms extensa.

Aunque es necesario considerar el contexto tecnolgico al que se tiene acceso para el estudio del envejecimiento, se requiere innovacin desde el punto de vista tcnico y de desarrollo de conceptos, los cuales nos permitan la generacin de nuevo conocimiento producto de su abordaje a partir de distintos niveles de anlisis. Durante la discusin se lleg a dos aspectos fundamentales a fin de alcanzar esta meta. El primero requiere contestar las preguntas con un abordaje global, y el segundo hace hincapi en la vinculacin entre los hallazgos realizados en modelos experimentales con los determinantes clnicos del fenmeno que estudiamos, para lo cual se requiere promover la investigacin traslacional del envejecimiento.

A nivel operativo, el grupo de trabajo lleg a las siguientes conclusiones respecto a la investigacin del envejecimiento en Mxico:

1. Es necesaria la integracin de los miembros del Instituto de Geriatra, como sede de la Red de Envejecimiento, Salud y Desarrollo Social, as como el desarrollo de colaboraciones cientficas con los investigadores de otras instituciones a fin de alcanzar un avance en los temas rectores de la misma.

2. Abordar el estudio del envejecimiento desde una perspectiva gentica, genmica y protemica nos permite desarrollar importantes aportaciones al entendimiento de estos campos. Este escenario es un

nicho a desarrollar al existir muy pocos estudios en el mundo en este sentido.

3. Se deben explorar las intervenciones en medicina regenerativa y clulas troncales. Durante el encuentro se abord la posibilidad de realizar colaboraciones de la Red de Envejecimiento tanto con otras redes como con investigadores especializados en este tema (Red de Desarrollo de Frmacos y Mtodos de Diagnstico Nuevas Tendencias de la Medicina, contacto Dr. Ivn Velasco Velzquez, Instituto de Fisiologa Celular, UNAM).

ACCIONES PROPUESTAS

Corto plazo

Desarrollo de un seminario en Biologa del Envejecimiento que tenga como sede al Instituto de Geriatra, en el cual participen los miembros de la Red en Envejecimiento, Salud y Desarrollo Social. Priorizacin de los temas de investigacin enmarcados en la Red en Envejecimiento, Salud y Desarrollo Social. Identificacin de objetivos comunes entre grupos de investigacin. Identificacin de infraestructura, tecnologas y financiamiento disponibles para el desarrollo de proyectos de investigacin.

Mediano plazo

Incorporacin de los investigadores del rea bsica del Instituto de Geriatra en el desarrollo de proyectos en colaboracin con investigadores establecidos de otras instituciones, como una estrategia para el fortalecimiento de la investigacin bsica en el Instituto de Geriatra y para la promocin de la investigacin en el campo de la biologa del envejecimiento dentro de otras instituciones. Colaboracin entre investigadores bsicos y especialistas clnicos en la identificacin de marcadores biolgicos relacionados con patologas asociadas al envejecimiento y fenmenos de fragilidad. Incorporacin de especialistas en Geriatra en trabajos de investigacin.

Largo plazo

Desarrollo conjunto de proyectos de investigacin en

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los temas relevantes de la biologa del envejecimiento identificados durante el Encuentro Nacional sobre Envejecimiento y Salud. Realizacin de proyectos conjuntos derivados de las preguntas y la priorizacin de los temas. Bsqueda de vnculos al interior de la red. Elaboracin de proyectos con visin transdisciplinaria con miembros de la red.

Finalmente, el grupo de trabajo en biologa experimental del envejecimiento que particip en la mesa de Biologa del envejecimiento durante el Encuentro Nacional sobre Envejecimiento y Salud estuvo conformado por especialistas en inmunologa, neurodegeneracin, estrs oxidante, gentica y clulas troncales, entre otros temas, lo que nos permiti discutir acerca de la situacin actual de la investigacin de los procesos celulares y moleculares del envejecimiento, con especial nfasis en aquellos que ocurren en el sistema nervioso. En conjunto, el grupo identific los temas sobre los que debe ponerse mayor atencin en la investigacin bsica en Mxico y promover directrices para el avance del conocimiento cientfico en este campo. Adicionalmente, se identificaron objetivos comunes entre los diferentes laboratorios nacionales que permitan establecer colaboraciones cientficas que impulsen el desarrollo de la investigacin gerontobiolgica bsica. En este contexto, en la medida en que logremos entender cmo se regulan los procesos de envejecimiento, en el largo plazo, lograremos mejorar la calidad de vida de los individuos, uno de los asuntos torales pendientes desde la perspectiva de salud pblica.