Biologicos

2Definicin

Los avances de la biologa y de la gentica molecular enlos ltimos 10 aos han permitido el estudio de los meca-nismos patognicos implicados en las patologas crnicassistmicas de base inmunolgica y el desarrollo biotecnol-gico de frmacos biolgicos. Las terapias biolgicas estndirigidas especficamente contra clulas y molculas que

Introduccin a los frmacos biolgicosE. Fernndez-Cruz, D. Alecsandru y C. Rodrguez-SainzServicio de Inmunologa Clnica. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid. Espaa.

Resumen. Las terapias biolgicas han revolucionado el tratamiento de las patologas crnicas sistmicas en lasque las alteraciones del sistema inmunolgico forman parte de los mecanismos de la enfermedad. En estas en-fermedades los pacientes siguen diversos tratamientos farmacolgicos durante largo tiempo, lo que producereacciones adversas serias y, en muchas ocasiones, resultados de eficacia poco satisfactorios. Debido a las inves-tigaciones de los ltimos 10 aos se han introducido en la clnica frmacos biolgicos que estn dirigidos con-tra dianas especficas, como las respuestas inflamatorias e inmunopatolgicas que dan lugar a la lesin tisular.Las nuevas terapias biolgicas han mejorado los tratamientos actualmente disponibles debido a su mayor efi-cacia, rapidez de accin y mejor tolerancia.El presente trabajo tiene como objetivo presentar una visin global y actualizada de los agentes biolgicos msempleados en la prctica clnica habitual y su importancia en el manejo de las patologas inflamatorias crnicasde base inmunolgica.

Palabras clave: terapias biolgicas, anticuerpos monoclonales, enfermedades de base inmunolgica.

INTRODUCTION TO BIOLOGICAL DRUGSAbstract. Biological therapies have revolutionized the treatment of chronic systemic diseases in which theimmune system disorders form a part of the disease mechanism. In these diseases, the patients follow differentdrug treatments for long periods of time that causes serious adverse reactions and often obtain unsatisfactoryefficacy results. Due to the research conducted in the last 10 years, biological drugs have been introduced intothe treatment that are aimed against specific targets, such as inflammatory and immunopathological responsesthat give rise to tissue injury. The new biological therapies have improved the currently available treatments dueto greater efficacy, fast action and greater tolerability.The present work aims to provide a global and up-dated view on the biological agents used most in the usualclinical practice and their importance in the management of the chronic immunologically based inflammatorydiseases.

Key words: biological therapy, monoclonal antibodies, immunologically based diseases.

Actas Dermosifiliogr. 2008;99 Supl 4:2-6

Correspondencia:Eduardo Fernndez-Cruz.Servicio de Inmunologa.Hospital General Universitario Gregorio Maran.C/ Dr. Esquerdo, 46.28007 Madrid. Espaa.

[email protected]

participan en los procesos inflamatorios e inmunopatolgi-cos de numerosas enfermedades sistmicas crnicas. Aun-que en la etiologa de estas enfermedades estn implicadosdiversos factores, los avances en la investigacin molecularhan puesto de manifiesto el papel importante que desem-pea la desregulacin de las citocinas inflamatorias en supatognesis. Las citocinas son mediadores solubles, regu-ladores y efectores, producidas por la activacin de clulasdel sistema inmunolgico, que tienen efectos pleiotrpicosy que pueden interaccionar con otros sistemas biolgicosdel organismo.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-) es la princi-pal citocina inflamatoria junto con la interleucina 1 (IL-1),y es producido en el organismo principalmente por mono-citos activados, aunque otros tipos celulares bajo diferentesestmulos pueden tambin sintetizarlo, como los linfocitosT, las clulas natural killer y los mastocitos. Los efectos

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biolgicos de esta molcula son diversos, debido a que prc-ticamente todas las clulas expresan sus receptores en lamembrana, y son por tanto dianas biolgicas. En el hgado,TNF- potencia los efectos de las IL-1 y 6 como inducto-res de los reactantes de fase aguda. En el endotelio activa laexpresin de molculas de adhesin que facilitan la extrava-sacin de leucocitos a los tejidos adyacentes, lo cual consti-tuye la base celular de la inflamacin.

Una desregulacin persistente en la produccin de cito-cinas puede llevar a una condicin inflamatoria crnicasistmica. Se ha descrito asociada a algunas enfermedades sis -tmicas (artritis reumatoide y enfermedad de Crohn) la so-breexpresin de citocinas, como TNF- y tambin se haobservado (enfermedad de Crohn) una baja expresin de ci-tocinas, tales como la IL-10, relacionndose ambos procesoscon la patognesis de dichas enfermedades1,2.

Debido a la funcin reguladora de las clulas T en la pro-duccin de citocinas implicadas en los mecanismos efecto-res patognicos de las enfermedades sistmicas crnicas debase inmunolgica, la inmunomodulacin celular T es unadiana teraputica importante.

Los linfocitos B tienen un papel importante en la pro-duccin de anticuerpos y tienen mltiples funciones dentrodel sistema inmunolgico, incluyendo la activacin celularT, la sntesis de citocinas y en el mantenimiento de la tole-rancia3. En las enfermedades crnicas sistmicas autoinmu-nes, la prdida de esta tolerancia genera una inapropiadaproduccin de autoanticuerpos que representan un meca-nismo patognico importante, lo que hace que la deplecinde las clulas B se est utilizando en la actualidad como unaestrategia teraputica novedosa en ciertas patologas4,5.

Las terapias biolgicas incluyen todos aquellos frmacosdirigidos contra dianas teraputicas especficas como lasimplicadas en los mecanismos inmunopatognicos queconducen a la inflamacin y a la lesin tisular en las enfer-medades inflamatorias crnicas sistmicas. Estudios recien-tes han demostrado su eficacia como tratamientos alternati-vos en las enfermedades de base inmunolgica, utilizndoseactualmente en la prctica clnica las siguientes molculas:anticuerpos monoclonales antiTNF- (infliximab, etaner-cept, adalimumab), anti-CD20 (rituximab), anti-CD2(alefacept), anti-CD11 (efalizumab), una protena de fusin(abatacept) y el antagonista del receptor humano de la IL-1(anakinra).

Se estn actualmente desarrollando tambin otros com-puestos biolgicos cuyo fin es inhibir el trfico linfocitario.Entre ellos cabe destacar los anticuerpos monoclonalescontra las integrinas 4 (natalizumab) y 47 (LDP-02)6,7,as como la secuencia antisense para la molcula de adhe-sin intercelular ICAM-18 (ISIS 2302, alicaforsen). Exis-ten resultados preliminares positivos con estas molculasantiadhesin, sobre todo en pacientes con enfermedad deCrohn y con colitis ulcerosa que debern ser confirmadosen estudios con mayor nmero de casos7,8.

En otros ensayos se estn empleando anticuerpos mono-clonales contra citocinas que inducen respuestas celularestipo Th1, tales como la IL-12, el IFN- y el receptor de IL-2(daclizumab y basiliximab). Se ha utilizado tambin la ad-ministracin de protena recombinante humana inmuno-moduladora IL-109.

Historia de los frmacos biolgicos

Etanercept, un anticuerpo monoclonal anti-TNF, se em-ple por primera vez en estudios clnicos humanos en1992. Los ensayos clnicos realizados demuestran que pro-duce un beneficio significativo en los pacientes que pade-cen psoriasis. Etarnecept se emplea tambin en la artritisreumatoide, artritis psorisica y espondilitis anquilosante.Es uno de los primeros frmacos biolgicos que puede ad-ministrase por va subcutnea por el propio paciente me-diante autoinyeccin. Otro anticuerpo monoclonal anti-TNF, infliximab, est en el mercado americano desde 1998y en el mercado europeo desde 1999, apareciendo publica-do el primer artculo sobre su uso en pacientes con enfer-medad de Crohn en 199510. Adalimumab se utiliza en laartritis reumatoide, la espondilitis anquilosante y la artritispsorisica desde el ao 2003. En el ao 2007 ha recibidola aprobacin del comit cientfico de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) para el tratamiento de la en-fermedad de Crohn severa. Adalimumab se convierte en elprimer medicamento biolgico autoadministrado por vasubcutnea para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.

Rituximab, un anticuerpo monoclonal quimrico muri-no/humano anti-CD20, fue desarrollado por Reff y sus co-laboradores en 199411. En 1997 recibi su primera autori-zacin por la Food and Drug Administration (FDA) para eltratamiento del linfoma folicular no-Hodgkin estado III-IV. Recientemente, en 2003, ha sido autorizado su uso en eltratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide.

Abatacept es una protena de fusin que pertenece a unanueva clase de frmacos biolgicos que irrumpieron conxito hace algunos aos para el tratamiento de la artritisreumatoide.

Anakinra, una molcula que neutraliza la actividad biol-gica de la IL-1, recibi la autorizacin para su uso en sereshumanos en el tratamiento de la artritis reumatoide en elao 2002.

Alefacept es una protena quimrica cuya autorizacinpara uso en seres humanos por la FDA fue aprobada en elao 2003, para el tratamiento de pacientes adultos con pso-riasis en placas12. Alefacept ha demostrado eficacia tambinen la artritis reumatoide y en artritis psorisica13,14. En Eu-ropa, todava no ha sido autorizado su uso.

Efalizumab es el primer anticuerpo monoclonal humani-zado recombinante de tipo IgG1 anti-CD11a aprobado enEuropa para el tratamiento de la psoriasis.

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Estructura de los frmacos biolgicos

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimrico, 75%humano y 25% murino, de clase IgG1 que neutraliza laactividad biolgica del TNF al unirse con gran afinidada las formas solubles y transmembrana de esta citocina eimpedir la unin de sta a sus receptores. Etarnecept, unaprotena de fusin que combina dos cadenas idnticas mo-nomricas recombinantes humanas de la porcin extracelu-lar del receptor p75 del TNF con dominios del fragmentoFc de la IgG1 humana, se une al TNF y, actuando comotransportador y antagonista, lo secuestra y lo vuelve biol-gicamente inactivo. Adalimumab es un anticuerpo mono-clonal que se une especficamente al TNF y neutraliza sufuncin biolgica al bloquear su interaccin con los recep-tores p55 y p75 del TNF en la superficie celular. Tambinmodula la respuesta biolgica inducida por el TNF, pro-duciendo cambios en los niveles de las molculas de adhe-sin responsables de la migracin leucocitaria (ELAM-1,VCAM-1, e ICAM-1).

Anakinra es la forma recombinante no glucosilada delantagonista del receptor humano de la IL-1 (ILRI eILRII). La IL-1 es una citocina pro-inflamatoria clave, queinterviene en muchas respuestas celulares, entre ellas aque-llas que se producen en la inflamacin sinovial. La IL-1 seencuentra en el plasma y el lquido sinovial de los pacientescon artritis reumatoide, y se ha indicado una correlacin en-tre las concentraciones de IL-1 en plasma y la actividad dela enfermedad. Anakinra inhibe las respuestas producidaspor la IL-1 in vitro, incluyendo la induccin de xido ntri-co y prostaglandina E2 y/o la produccin de colagenasa porlas clulas sinoviales, los fibroblastos y los condriocitos.

Rituximab es un anticuerpo monoclonal que se une es-pecficamente al antgeno CD20, una fosfoprotena expre-sada en los linfocitos pre-B y B maduros. El dominio Fabde rituximab se une al antgeno CD20 en la superficie de loslinfocitos B, mientras que el dominio Fc acta mediando lalisis de las clulas B. Los mecanismos posibles de la lisis

celu lar incluyen: la citotoxicidad dependiente del comple-mento; la citotoxicidad dependiente de anticuerpos media-da por uno o ms receptores Fc de la superficie de los gra-nulocitos, macrfagos y clulas NK5, y la muerte celular porapoptosis mediante la unin del rituximab al antgenoCD20 de los linfocitos B11.

Abatacept es una protena de fusin formada por el do-minio extracelular del antgeno 4 asociado al linfocito-T ci-totxico humano unido a un fragmento modificado Fc de lainmunoglobulina humana G1. Modula selectivamente unaseal coestimuladora clave, que es necesaria para la activa-cin completa de los linfocitos T que expresan CD28. Laactivacin completa de los linfocitos T requiere dos sealesproporcionadas por las clulas presentadoras de antgeno: elreconocimiento de un antgeno especfico por un receptordel linfocito T y una segunda seal coestimuladora. Una vaimportante de coestimulacin implica la unin de molcu-las CD80 y CD86 en la superficie de las clulas presentado-ras de antgeno a CD28 en los linfocitos T. Abatacept inhi-be selectivamente esta va de coestimulacin mediante suunin especfica a CD80 y CD86. In vitro, atena la activa-cin de los linfocitos T humanos medida por la disminu-cin de la proliferacin y la produccin de citocinas. Abata-cept disminuye la produccin de TNF, interfern- eIL-2 por los linfocitos T.

Alefacept es una protena quimrica que consiste en por-ciones de LFA3 unidas a la porcin Fc de IgG. El LFA3(antgeno 3 asociado a la funcin leucocitaria) es una pro-tena de la superficie de las clulas presentadoras de antge-no, que se liga a la molcula CD2 de la superficie de las c-lulas T y que es necesaria para la activacin de stas. Lamolcula alefacept se dise originalmente para interferiren la unin y transmisin de seales LFA3-CD2. Las clu-las T activadas expresan grandes cantidades de CD2, y pa-rece que la unin de alefacept a las clulas T es capaz deprovocar una deplecin selectiva de las clulas T activadas.

Efalizumab se une selectivamente a la subunidad CD11adel antgeno asociado a la funcin leucocitaria de tipo 1,

Tabla 1. Indicaciones de uso de los frmacos biolgicos mencionados, autorizadas por la Agencia Europea del Medicamento (EMEA)Infliximab Etarnecept Adalimumab Anakinra Rituximab Abatacept Efalizumab

AR AR AR AR AR AR Psoriasis

EA AIJ APs

APs EA EA

EC APs

CU Psoriasis

Psoriasis

EC peditrica

AIJ: artritis idioptica juvenil; APs: artritis psorisica; AR: artritis reumatoide; CU: colitis ulcerosa; EA: espondilitis anquilosante; EC: enfermedad deCrohn.


presente en la superficie de los linfocitos T activados, inhi-biendo la unin de este ltimo a las molculas de adhesinintercelular 1, 2 y 3.

reas de utilizacinLa terapia biolgica es actualmente una herramienta im-portante en el manejo de las enfermedades crnicas sist-micas de base inmunolgica. Las indicaciones de uso de losfrmacos biolgicos descritos anteriormente y aprobadospor la EMEA hasta 2007 se incluyen en la tabla 1. La uti-lizacin de los frmacos biolgicos mencionados en indica-ciones no aprobadas por la EMEA hasta 2007 (uso com-pasivo off-label) sobre la base de que podran proporcionarun beneficio clnico incluyen15,16:

Para infliximab: sndrome de Sjgren, polimiositis/der-matomiositis (PM/DM), vasculitis de Wegener, enferme-dad de Behcet, arteritis de clulas gigantes/polimialgiareumtica, poliarteritis nodosa, arteritis de Takayasu, sar-coidosis, enfermedad de Still en adultos, artritis idiopticajuvenil (AIJ), enfermedad de Kawasaki, vasculitis crioglo-bulinmica, policondritis recurrente, hidrosadenitis supura-tiva, enfermedad celiaca, sndrome mielodisplsico, pioder-ma gangrenosum, eritema nodoso, sndrome SAPHO(sinovitis, acn, pustulosis, hiperostosis, ostetis), enferme-dad injerto contra husped, hepatitis B/C, prpura trombo-citopnica trombtica (PTT), asma refractario, lupus erite-matoso sistmico, amiloidosis, reticulohistiocitosismulticntrica y pnfigo.

Para etarnecept: sndrome de Sjgren, PM/DM, vascu-litis de Wegener, enfermedad de Behet, arteritis de clu-las gigantes, poliarteritis nodosa, arteritis de Takayasu, sar-coidosis, enfermedad de Still en adultos, vasculitiscrioglobulinmica, policondritis recurrente, hidrosadenitissupurativa, pioderma gangrenosum, enfermedad injertocontra husped, hepatitis C crnica, prpura tromboci-topnica inmune (PTI), asma refractaria, amiloidosis, reti-culohistiocitosis multicntrica, pnfigo, enfermedad deGraves y polineuropata inflamatoria desmielinizante cr-nica.

Para adalimumab: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,psoriasis, AIJ, enfermedad de Behet, arteritis de Takayasu,sarcoidosis, enfermedad de Still en adultos, hidrosadenitissupurativa, pioderma gangrenosum y pnfigo.

Para rituximab: PM/DM, granulomatosis de Wegener,arteritis de clulas gigantes/polimialgia reumtica, poliarte-ritis nodosa, AIJ, enfermedad injerto contra husped, vas-culitis crioglobulinmica, PTI, PTT, anemia hemoltica au-toinmune, sndrome antifosfolpido, glomerulonefritismembranosa idioptica, hepatitis C asociada a glomerulo-nefritis, esclerosis mltiple, miastenia gravis, pnfigo, en-fermedad de Graves, polineuropata inflamatoria desmieli-nizante crnica.

Recientemente, algunos casos de linfoma primario cut-neo de clulas B han sido tratados con xito con inyeccionesde rituximab aplicadas directamente en la lesin17-20.

Otro frmaco biolgico, omalizumab, indicado para eltratamiento del asma bronquial, se ha utilizado reciente-mente (indicacin off-label) en dermatitis atpica, demos-trando su utilidad en el manejo de esta patologa21,22.Omalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizadoderivado del ADN recombinante que se une selectivamen-te a la inmunoglobulina E humana.

Las nuevas terapias biolgicas han mejorado sustancial-mente los tratamientos actualmente disponibles de las pato-logas inflamatorias crnicas sistmicas de base inmunolgi-ca, debido a su mayor eficacia, rapidez de accin y mejortolerabilidad. Las caractersticas biolgicas, inmunomodula-doras y teraputicas de los frmacos biolgicos representanun gran avance en biomedicina. Por esta razn, la lista de in-dicaciones off-label de estas molculas aumenta constante-mente, abarcando un amplio espectro de patologas.

Conflicto de interesesLos autores de este artculo declaran no tener ningn conflicto deintereses.

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