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Biomarcadores en Hematología:
¿otras llaves? ¿o son las mismas? Luis Felipe Casado Montero
Servicio de Hematología Hospital
Virgen de la Salud. Toledo
TIMER
2 Dr. Luis Felipe Casado Montero
MESA 1: MEDICINA DE PRECISION ¿ENFOCANDO BIOMARCADORES?
TIMER
3 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Una historia con final feliz
• La Leucemia Mieloide Crónica: un modelo que demuestra como desde la investigación crónica se llega a la eficacia en la clínica diaria.
TIMER
4 Dr. Luis Felipe Casado Montero
LMC. Presentación clínica
mieloproliferación esplenomegalia
TIMER
5 Dr. Luis Felipe Casado Montero
El curso de la leucemia mieloide crónica es bi- o trifásico
1 año
4-6 años Fase crónica
Fase acelerada
Crisis blástica 3-6 meses
30%
“Transformación”
TIMER
6 Dr. Luis Felipe Casado Montero
El curso de la leucemia mieloide crónica es bi- o trifásico
Fase crónica
Fase acelerada
Crisis blástica
TIMER
7 Dr. Luis Felipe Casado Montero
JANET DAVISON ROWLEY 25 de Abril de 1925
Universidad de Chicago con 16 años
El principio de la Historia…
TIMER
8 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Todo comienza en 1972
El principio de la Historia…
JANET DAVISON ROWLEY
TIMER
9 Dr. Luis Felipe Casado Montero
El final de la Historia….
TIMER
10 Dr. Luis Felipe Casado Montero
El reparto principal….
TIMER
11 Dr. Luis Felipe Casado Montero
1 2 3 4 5
6 7 8 10 11 9 12
13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 x Y
La LMC es el primer cáncer en el que se encontró un cromosoma característico, el cromosoma Filadelfia: un 22 diminuto
1. Nowell, P.C. and Hungerford, D.A. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 132:1497-1502, 1960.
2. Rowley, J.D. A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature 243:290-293, 1973.
Ph ( 22q-)
El descubrimiento….
TIMER
12 Dr. Luis Felipe Casado Montero
FISH-i en LMC
Heisterkamp, N., Stephenson, J.R., Groffen, J., et al. Nature 306:239-242, 1983.
Era la fusión de dos genes….
TIMER
13 Dr. Luis Felipe Casado Montero
La translocación t(9;22)(q34;q11):
Su correlato molecular es la translocación recíproca bcr-abl
Heisterkamp, N., Stephenson, J.R., Groffen, J., and et al. Localization of the c-abl oncogene adjacent to a translocation breakpoint in chronic myelocytic leukaemia. Nature 306:239-242, 1983.
bcr-abl
abl
22
bcr
Filadelfia ( Ph )
(o 22q-)
9 9 q+
Se identifica la traslocación….
TIMER
14 Dr. Luis Felipe Casado Montero
La translocación t(9;22)(q34;q11):
Su correlato molecular es la translocación recíproca bcr-abl
Heisterkamp, N., Stephenson, J.R., Groffen, J., and et al. Localization of the c-abl oncogene adjacent to a translocation breakpoint in chronic myelocytic leukaemia. Nature 306:239-242, 1983.
bcr-abl
abl
22
bcr
Filadelfia ( Ph )
(o 22q-)
9 9 q+
Se identifica la traslocación….
TIMER
15 Dr. Luis Felipe Casado Montero
La translocación t(9;22)(q34;q11):
Su correlato molecular es la translocación recíproca bcr-abl
Heisterkamp, N., Stephenson, J.R., Groffen, J., and et al. Localization of the c-abl oncogene adjacent to a translocation breakpoint in chronic myelocytic leukaemia. Nature 306:239-242, 1983.
bcr-abl
abl
22
bcr
Filadelfia ( Ph )
(o 22q-)
9 9 q+
Se identifica la traslocación….
TIMER
16 Dr. Luis Felipe Casado Montero
RESULTADO:
La p210 fue el primer marcador tumoral .
La p210 y la p190 son proteínas quiméricas con actividad tirosicinasa aumentada y continuadad
1
p210Bcr-Abl p190Bcr-Abl
2-11
2-11
Cromosoma 9
c-bcr
Cromosoma 22
c-abl
2-11
Exones
Intrones
Puntos de rotura LMC
Puntos de rotura LAL
Gen bcr-abl y sus productos
p190Bcr-Abl: Predomina en LAL Ph+, aunque el 50% de las LAL del adulto son p210+
ADN
ARN
Proteína
e1a2 b3a2, b2a2
TIMER
17 Dr. Luis Felipe Casado Montero
LA LMC ES EL PRIMER CÁNCER EN EL QUE SE ENCONTRÓ UN CROMOSOMA CARACTERÍSTICO:
EL CROMOSOMA FILADELFIA Ph1
EL CORRELATO MOLECULAR DEL Ph1 ES LA TRANSLOCACIÓN BCR-ABL
EL GEN BCR-ABL ES LEUCEMÓGENO EN ANIMALES
Hechos fundamentales
TIMER
18 Dr. Luis Felipe Casado Montero
EL BCR-ABL ES LEUCEMÓGENO EN ANIMALES
RATONES TRANSGÉNICOS
Voncken, J.W., et al. Cancer Res. 52:4534-4539, 1992.
TRANSPLANTE DE CÉLULAS MEDULARES TRANSFECTADAS CON BCR-ABL
Daley, G.Q., et al. Science 247:824-830, 1990.
EL PRIMERO: BCR-ABL bajo el control de un promotor reprimible por tetraciclina. Los ratones desarrollaron leucemia reversible
Huettner, C.S., et al .Nature Genetics 24:57-60, 2000.
MODELOS UTILIZADOS
TIMER
19 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Hechos moleculares básicos
• Existe un ARNm , específico de la LMC, con secuencias ABL.
• Se detecta un proteína específica, la p210, que es el primer marcador tumoral específico.
ÉSTA PROTEINA ES UNA TIROSINCINASA QUE:
• 1- Tiene más actividad que sus contrapartidas normales ( c-abl).
• 2.- Está activada de forma obstinada.
• 3.- Cambia de lugar en la célula ( citoplasma )
TIMER
20 Dr. Luis Felipe Casado Montero
La LMC es una neoplasia de la célula madre hemopoyética pluripotente.
Los progenitores Ph1 tienen: Proliferación más autónoma Menos dependencia del estroma Circulación precoz Menos propensión a la apoptosis
Fialkow, P.J., Jacobson, R.J., and Papayannopoulou, T. Am J Med 63:125-130, 1977.
El resultado: Una hemopoyesis Ph1 positiva predominante y una población
normal oculta y minoritaria.
Hechos moleculares básicos
TIMER
21 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Cinasas - Introdución
• Cinasas son enzimas que catalizan fosforilización
ATP + proteína = ADP + Fosfoproteina
• Genoma humano codifica > 500 cinasas – Kinoma
• Implicadas en cáncer, enfermedades metabólicas y del SNC.
• Depende del aminoácido fosforilado se denominan Serina, Treonina o Tirosina cinasas.
www.cellsignal.com
TIMER
22 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Estructura general de las cinasas
• Estructura bilobulada.
• Lóbulo N-termial.
• Zona de unión a ATP en el bolsillo entre los dos lóbulos.
• Lóbulo C-terminal.
• Lazo de Activación que atraviesa ambos.
C-terminal lobe
N-terminal lobe
TIMER
23 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Efectos intracelulares del bcr-abl: Fosforilación:
Métodos: Western blot: IC50 se relaciona con respuesta molecular Citofluorometria con Ac antifosfotirosina
Detección de fosforilación de CRKL
TIMER
24 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CrKl Paxillina
p85
Pl3k
Cbl mSOS
Ras
GTP
Shc
Raf SAPK
JUN STAT5 STAT1
MYC
mSOS
BCR ABL
DNA BD Cinasa SH2 SH3 Actin BD
Grb2
Genes diana
NÚCLEO
MITOCONDRIA
BCLXL BAD
BAD 14-3-3
ERK
AKT
* *
*
*
Melo, J y Druker,B, modificado
TIMER
25 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CrKl Paxillina
p85
Pl3k
Cbl mSOS
Ras
GTP
Shc
Raf SAPK
JUN STAT5 STAT1
MYC
mSOS
BCR ABL
DNA BD Cinasa SH2 SH3 Actin BD
Grb2
Genes diana
NÚCLEO
MITOCONDRIA
BCLXL BAD
BAD 14-3-3
ERK
AKT
* *
*
*
Proliferación
Melo, J y Druker,B, modificado
TIMER
26 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CrKl Paxillina
p85
Pl3k
Cbl mSOS
Ras
GTP
Shc
Raf SAPK
JUN STAT5 STAT1
MYC
mSOS
BCR ABL
DNA BD Cinasa SH2 SH3 Actin BD
Adhesión
Grb2
Genes diana
NÚCLEO
MITOCONDRIA
BCLXL BAD
BAD 14-3-3
ERK
AKT
* *
*
*
Proliferación
Melo, J y Druker,B, modificado
TIMER
27 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CrKl Paxillina
p85
Pl3k
Cbl mSOS
Ras
GTP
Shc
Raf SAPK
JUN STAT5 STAT1
MYC
mSOS
BCR ABL
DNA BD Cinasa SH2 SH3 Actin BD
Adhesión
Efectos
Antiapoptóticos
Grb2
Genes diana
NÚCLEO
MITOCONDRIA
BCLXL BAD
BAD 14-3-3
ERK
AKT
* *
*
*
Proliferación
Melo, J y Druker,B, modificado
TIMER
28 Dr. Luis Felipe Casado Montero
“la diana”
TIMER
29 Dr. Luis Felipe Casado Montero
“el dardo”
TIMER
30 Dr. Luis Felipe Casado Montero
La invención de inhibidores de TKs
• Al final de los años 80 Levitzki et al. demostraron que era posible diseñar un inhibidor “casi específico” contra una tirosina kinasa sin aparente toxicidad mayor.
• ¿Era un cambio de paradigma ?
• Lo que era seguro era una revolución terapéutica.
Alexander Levitzki
A. Levitzki. Tyrosine kinases as targets for cancer therapy. Eur.J Cancer 38 (Suppl. 5):S11-S18, 2002.
2013 American Cancer Research Association Award 2005 Wolf Prize in Medicine
TIMER
31 Dr. Luis Felipe Casado Montero
TK Neoplasia Tirfostina
EGFR Varia AG213, AG1478,RG13022
BCRABL LMC AG957, AG1318
Jak-2 LAL pre B,MM AG490;AGL2043
PDGFR Gliomas AG1295 AGL2043
Tirfostinas desarrolladas
Levitzki A l. EJC 2002 38 ( S5) S11-S18
TIMER
32 Dr. Luis Felipe Casado Montero
La invención del Glivec®
B. J. Druker, S. Tamura, E. Buchdunger, S. Ohno, G. M. Segal, S. Fanning, J. Zimmermann, and N. B. Lydon, Nat Med, 2 (1996) 561-566.
Elisabeth Buchdunger Brian J. Druker
TIMER
33 Dr. Luis Felipe Casado Montero
EL STI 571 ( Mesilato de Imatinib, Glivec® )
INHIBIDOR DE LA TIROSINCINASA BCR-ABL
Schindler T et al. Science. 2000;289:1938-1942.
ESQUEMA DE SU UNIÓN A LA PROTEINA ABL.
La invención del Glivec®
TIMER
34 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Estructura del imatinib
N
N
N
N N
N N
H H
O
FENILAMINOPIRIMIDINA DE 589,7 D
Druker, B.J., Tamura, S., Buchdunger, E., Ohno, S., Segal, G.M., Fanning, S., Zimmermann, J., and Lydon, N.B. Effects of a selective inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the growth of Bcr-Abl positive cells. Nat.Med. 2(5):561-566, 1996.
- CH3SO3H
TIMER
35 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Mecanismo de acción del imatinib
INHIBE SELECTIVAMENTE LAS TIROSINCINASAS:
IC50 TK
V-ABL 0,1-0,3 mM
BCR-ABLP210 0,25 mM
BCR-ABLP185 0,25 mM
PDGFR 0,1 mM
C-kit 0,15mM
c-FMS
TEL-PDGFR 0,15 mM
TEL-ABL 0,35 Mm
TEL-ARG 0,5 mM
Druker, B.J., Tamura, S., Buchdunger, E., Ohno, S., Segal, G.M., Fanning, S., Zimmermann, J., and Lydon, N.B. Nat.Med. 2(5):561-566, 1996. Heinrich, M.C., Griffith, D.J., Druker, B.J., Wait, C.L., Ott, K.A., and Zigler, A.J. Blood 96(3):925-32. 2000.
NO INHIBE : FLT-3, EGFR, C-ERBB2, INSULIN-R, IGF-1-R, JAK-2, SRC
TIMER
36 Dr. Luis Felipe Casado Montero
El BCR-ABL era la diana ideal de la terapia antineoplásica dirigida
1.- Es causal. 2.- Se da en el 100% de los pacientes. 3.- Se requiere para inducir la enfermedad. 4.- Es requerido para la viabilidad leucémica.
TIMER
37 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Mecanismo de acción del imatinib
1.- Inhibe la TK BCR-ABL. 2.- Inhibe selectivamente la unión del ATP a la cinasa. 3.- La cinasa no puede trasferir fosfato. 4.- Interrumpe la fosforilación de los sustratos “corriente abajo”.
Druker, B.J., Tamura, S., Buchdunger, E., Ohno, S., Segal, G.M., Fanning, S., Zimmermann, J., and Lydon, N.B. Nat.Med. 2(5):561-566, 1996.
TIMER
38 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Goldman JM, Melo JV. N Engl J Med. 2001;344:1084-1086.
Mecanismo de acción del imatinib
TIMER
39 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Imatinib
Mecanismo de acción del imatinib
TIMER
40 Dr. Luis Felipe Casado Montero
• Inhibe selectivamente la líneas celulares BCR-ABL. • Erradica los tumores en ratones inoculados con líneas leucémicas p210 en
exposición continua.
• Excelente biodisponibilidad oral.
• Efecto dosis dependiente.
le Coutre, P., Mologni, L., Cleris, L., Marchesi, E., Buchdunger, E., Giardini, R., Formelli, F., and Gambacorti-Passerini, C. J Natl.Cancer Inst. 91:163-168, 1999.
Mecanismo de acción del imatinib
TIMER
41 Dr. Luis Felipe Casado Montero
EXPERIENCIA CLÍNICA CON IMATINIB
TIMER
42 Dr. Luis Felipe Casado Montero
37 Sherbenou, D. W. et al. J. Clin. Invest. 2007;117:2067-2074
IMATINIB
¿QUE OCURRE AL EMPLEARLO EN
PACIENTES?
TIMER
43 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Estudio fase I STI571 en pacientes resistentes a interferón alfa
Druker, B.J., Talpaz, M., Resta, D.J., Peng, B., Buchdunger, E., Ford, J.M., Lydon, N.B., Kantarjian, H., Capdeville, R., Ohno-Jones, S., and Sawyers, C.L. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N.Engl.J Med. 344(14):1031-7. 2001.
•DMT no alcanzada a 600 mg/d. •Mialgias, Neutropenia y plaquetopenia grado 3-4 en el 6%. •R. Hematológica completa en todos los que recibieron al menos 300 mg. •R. Genética mayor en el 50% de los casos.
TIMER
44 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Estudio IRIS : respuestas
98% 92% 87%
Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia Brian J. Druker et al NEJM 2006
TIMER
45 Dr. Luis Felipe Casado Montero
AÑO PROGRESION FA/CB
1º 3,5% 1,5%
2º 7,5% 2,8%
3º 4,5% 1,6%
4º 1,5% 0,9%
5º 0,9% 0,6%
Estudio IRIS : progresión anual
Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia Brian J. Druker et al NEJM 2006
TIMER
46 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Supervivencia con Imatinib
TIMER
47 Dr. Luis Felipe Casado Montero
El éxito de la historia
TIMER
48 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Si todo era tan perfecto. ¿Por qué no responden todos los pacientes?
TIMER
49 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Estudio de expresión génica en pacientes resistentes a Imatinib
R. Villuendas, J. L. Steegmann, M. Pollan, L. Tracey, A. Granda, E. Fernandez-Ruiz, L. F. Casado, J. Martinez, P. Martinez, L. Lombardia, L. Villalon, J. Odriozola, and M. A. Piris. Identification of genes involved in imatinib resistance in CML: a gene-expression profiling approach Leukemia 20 (6):1047-1054, 2006.
TIMER
50 Dr. Luis Felipe Casado Montero
¿EXISTEN MECANISMOS DE RESISTENCIA?
TIMER
51 Dr. Luis Felipe Casado Montero
TIMER
52 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Causas de fallo a Imatinib
• Resistencia primaria: – Bajo OCT-1
– Sobreexpresión de COX1, betacatenin…
• Resistencia secundaria. – Mutaciones BCR-ABL
• Efectos adversos. – Gastrointestinales
– Musculares
– Retención hídrica
• Falta de adherencia al tratamiento.
TIMER
53 Dr. Luis Felipe Casado Montero
MUTACIONES BCR-ABL COMO MECANISMOS DE RESISTENCIA
TIMER
54 Dr. Luis Felipe Casado Montero
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Fre
que
ncy o
f m
uta
tio
ns %
Mutaciones en 334 pacientes tratados con
imatinib M
244V
L248V
G250E
Q
252H
Y253H
Y
253F
E
255K
E255V
L273M
D
276G
D276N
T277S
T
277A
T
277N
E
279K
E
292V
L298V
F
311I
T315P
T315I
F317I
F317L
Y
320C
M
351V
M351T
E
355G
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359I
F359V
F359C
L364I
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L387M
L387F
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L387L
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H396R
A
397P
S417Y
S
417F
I4
18V
E
450G
E450D
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E
453K
E
453G
E
459K
E
459Q
M
472I
F486S
T277P
Branford ASH Education 2007
55 mutaciones en
33 aminoácidos
múltiples mutaciones en 22%
TIMER
55 Dr. Luis Felipe Casado Montero
0
10
20
30
40
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70
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Fre
que
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Mutaciones en 334 pacientes tratados con
imatinib M
244V
L248V
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L387F
L387L
M388L
H396R
A
397P
S417Y
S
417F
I4
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E
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E450D
E
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E
453K
E
453G
E
459K
E
459Q
M
472I
F486S
T277P
Branford ASH Education 2007
TIMER
56 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Elección del ITKs de segunda generación según mutaciones
TIMER
57 Dr. Luis Felipe Casado Montero
¿Cómo solucionamos las recaídas-resistencias?
TIMER
58 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Inhibidores tirosin kinasas de segunda generación
TIMER
59 Dr. Luis Felipe Casado Montero
nilotinib
dasatinib
bosutinib
ponatinib
TIMER
60 Dr. Luis Felipe Casado Montero
DASATINIB( Sprycel)
BMS
Indicado en todas las fases y líneas
Más potente Activo contra la mayoría de las Mutaciones Menos especifico para BCR-ABL Inhibe Src cinasas
1. Shah NP, Tran C, Lee FY, Science. 2004 Jul 16;305(5682):399-401 2. Lombardo LJ, Lee FY, Chen P, et al J Med Chem 2004, 47:6658-61.
TIMER
61 Dr. Luis Felipe Casado Montero
NILOTINIB ( Tasigna)
Novartis
Indicado en todas las líneas
Más potente Activo contra la mayoría de las Mutaciones Más especifico para BCR-ABL
Golemovic M, Verstovsek S, Giles F, et al Clin Cancer Res 2005, 11:4941-7.
TIMER
62 Dr. Luis Felipe Casado Montero
BOSUTINIB ( Bosulif)
Pfizer
Indicado en 2ª- 3ª línea
Similar a Dasatinib, pero no inhibe Ni c-Kit, ni PDGFR
Golas JM, Arndt K, Etienne C et al. Cancer Res 2003, 63:375-81.
TIMER
63 Dr. Luis Felipe Casado Montero
PONATINIB( Iclusig)
Ariad
Indicado si mutación T315I
Indicado en ≥ 3ª línea
El más potente Activo contra casi todas las Mutaciones Activo contra T315I El menos específico Toxicidad vascular limitante
Wong MJ, Wardwell S,, et al. Mol Cancer Ther. 2011 Jun;10(6):1028-35
TIMER
64 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Resumen de las respuestas
• Los inhibidores de segunda generación ( Nilotinib, Dasatinib)
• Rescatan al 50% de los pacientes resistentes a Imatinib
• En primera línea son superiores a Imatinib en términos de respuesta citogenética y molecular.
• Se obtienen respuestas moleculares completas en un tercio de los pacientes.
TIMER
65 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Supervivencia a largo plazo
TIMER
66 Dr. Luis Felipe Casado Montero
EUTOS dentro de la ELN
Hoffmann V et al 2015 submited
Supervivencia a largo plazo
TIMER
67 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Un nuevo inhibidor: ABL 001
Nilotinib
ATP-binding
site
ABL001 Myristoyl-
binding site
ABL001 : inhibidor alosterico selectivo y potente de BCR-ABL1.
ABL001 se une a BCR-ABL sin competir con imatinib ni con nilotinib.
TIMER
68 Dr. Luis Felipe Casado Montero
¿Cómo funciona ABL 001 ?
Fase 1: NCT02081378 H. De la Princesa: JL Steegmann
BCR-ABL : EL SITIO DE MIRISTOILIZACION SE ALTERA EN LA TRANSLOCACIÓN Y SE PIERDE LA AUTOINIHIBICION DEL ABL
BCR BCR
ABL ABL
ATP ATP
El FÁRMACO ABL 001: RESTAURA EL SITIO PERDIDO Y EL BCR-ABL SE AUTOINHIBE
TIMER
69 Dr. Luis Felipe Casado Montero
¿Es posible la aplicación de este modelo al resto de tumores hematológicos?
DIANA DARDO MEJORES DARDOS RESISTENCIAS
Modelo del éxito
TIMER
70 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Mieloma Múltiple
Leucemias agudas
Leucemia linfática crónica y linfomas de bajo grado
TIMER
71 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Leucemia aguda promielocítica
TIMER
72 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Leucemia Promielocítica aguda
TIMER
73 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Leucemia Promielocítica aguda
TIMER
74 Dr. Luis Felipe Casado Montero
FISH de MO:
• t(15;17)(q22;q21) POSITIVA nuc ish(PML x 3),(RARA x 3), (PML con RARA x 2). Expresión del transcrito PML/RARA POSITIVO en MO y SP.
Leucemia Promielocítica aguda
TIMER
75 Dr. Luis Felipe Casado Montero
FISH de MO:
• t(15;17)(q22;q21) POSITIVA nuc ish(PML x 3),(RARA x 3), (PML con RARA x 2). Expresión del transcrito PML/RARA POSITIVO en MO y SP.
Leucemia Promielocítica aguda
TIMER
76 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Se identificaron los genes de fusión
TIMER
77 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Se identificaron los genes de fusión
TIMER
78 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Se identificaron drogas que revierten el efecto de la translocación
Acido all trans retinoico ATRA
Arsénico Trisódico
TIMER
79 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Se actuó en las vías de diferenciación y apoptosis
TIMER
80 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Resumen de las respuestas
La supervivencia de la enfermedad ha alcanzado niveles cercanos al 90%
Coombs CC et al. Blood Cancer J. 2015 Acute promyelocytic leukemia: where did we start, where are we now, and the future
TIMER
81 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Resto de Leucemias Agudas
TIMER
82 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Hace años que sabemos que las alteraciones genéticas tienen valor pronóstico
TIMER
83 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Hace años que sabemos que las alteraciones genéticas tienen valor pronóstico
Breems JCO 2008
TIMER
84 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Hace años que sabemos que las alteraciones genéticas tienen valor pronóstico
Grimwade, Blood 2010 Breems JCO 2008
TIMER
85 Dr. Luis Felipe Casado Montero Patel JP, et al. N Engl J Med. 2012;366:1079-1089.
Frecuencia y asociación de las diferentes alteraciones moleculares en LAM
Gene Overall Frequency, %
FLT3 (ITD, TKD) 37 (30, 7)
NPM1 29
DNMT3A 23
NRAS 10
CEBPα 9
TET2 8
WT1 8
IDH2 8
IDH1 7
KIT 6
RUNX1 5
MLL-PTD 5
ASXL1 3
PHF6 3
KRAS 2
PTEN 2
TP53 2
HRAS 0
EZH2 0
TIMER
86 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Prognostic Relevance of Integrated Genetic Profiling in Acute Myeloid Leukemia
Jay P. Patel, Mithat Gönen, Ph.D., Maria E. Figueroa, M.D., Hugo Fernandez, et al
N Engl J Med 2012;366:1079-89.
Estudio ECOG E1900 (Intensificación de DNB en inducción) •398 adultos< 60 años •Analizan 18 genes. •97,3% tienen alteraciones moleculares.
•Algunas se asocian:
•Kit con t(8;21)(peor) y inv(16) (NS) •IDH1/2 con NPM1 (Naranja) •DNMT3A con NPM1/FLT3/IDH (Rojo) •FLT3 con NPM1/DNMT/WT1 (Amarillo)
El modelo se fue complicando
TIMER
87 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Prognostic Relevance of Integrated Genetic Profiling in Acute Myeloid Leukemia
Jay P. Patel, Mithat Gönen, Ph.D., Maria E. Figueroa, M.D., Hugo Fernandez, et al
N Engl J Med 2012;366:1079-89.
Estudio ECOG E1900 (Intensificación de DNB en inducción) •398 adultos< 60 años •Analizan 18 genes. •97,3% tienen alteraciones moleculares.
•Algunas se asocian:
•Kit con t(8;21)(peor) y inv(16) (NS) •IDH1/2 con NPM1 (Naranja) •DNMT3A con NPM1/FLT3/IDH (Rojo) •FLT3 con NPM1/DNMT/WT1 (Amarillo)
•Otras se excluyen entre si: •IDH1/2 excluye TET2 y WT1 •NPM1 excluye ASXL1 •MLL excluye DNMT3 y NPM1
El modelo se fue complicando
TIMER
88 Dr. Luis Felipe Casado Montero
¿Cómo colaboran las mutaciones entre sí? ¿Por qué algunas son excluyentes?
TIMER
89 Dr. Luis Felipe Casado Montero
¿Cómo colaboran las mutaciones entre sí? ¿Por qué algunas son excluyentes?
TIMER
90 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Y que las alteraciones subcitogenéticas (moleculares) son igualmente relevantes
Combinaciones de Alteraciones genéticas en CN (Döhner H, Blood 2010)
Tenemos muchos subtipos con diferentes pronósticos pero a
todas las tratamos igual
TIMER
91 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Y que las alteraciones subcitogenéticas (moleculares) son igualmente relevantes
Combinaciones de Alteraciones genéticas en CN (Döhner H, Blood 2010)
(Schlenk NEJMed 2008).
Tenemos muchos subtipos con diferentes pronósticos pero a
todas las tratamos igual
TIMER
92 Dr. Luis Felipe Casado Montero
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93 Dr. Luis Felipe Casado Montero
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94 Dr. Luis Felipe Casado Montero
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95 Dr. Luis Felipe Casado Montero
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96 Dr. Luis Felipe Casado Montero
TIMER
97 Dr. Luis Felipe Casado Montero
TIMER
98 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Lestaurtinib Midostaurin Tandutinib
Quizartinib Sunitinib Sorafenib
Prescott H, et al. Expert Opin Emerg Drugs. 2011;16:407-423.
Inhibidores de FLT3 cinasa
TIMER
99 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Sorafenib + Terapia estandar en pacientes jóvenes con LAM
Röllig C, et al. ASH 2014. Abstract 6.
Outcome Sorafenib (n = 134)
Placebo (n = 133)
P Value
Mediana RFS, mes
NR 23 .017
3-a RFS, % 56 38
Mediana OS, mes
NR NR .382
3-a OS, % 63 56
CR, % 60 59
100
80
60
40
20
0 0 12 24 36
P = .013
Placebo
3-yr EFS: Sora vs
PBO: 40% vs 22%
Median EFS: Sora vs
PBO: 21 m vs 9 m
Sorafenib
134 133
41 37
29 23
16 11
Sorafenib Placebo
Mos
Pts
Wit
ho
ut
Even
t (%
)
Mediana seguimiento: 36 meses Pts at Risk, n
TIMER
100 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Leucemia linfática crónica y linfomas de bajo-alto grado
TIMER
101 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Regiones cromosómicas que contienen a los genes de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas (IGH en 14q32, IGκ en 2p12 e IGλ en 2q11)
Importancia de la citogenética
TIMER
102 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CLL8 Trial: PFS en Subgrupos de citogenética
FC
FCR
17p- (n = 51)
11q- (n = 142)
+12q (n = 61)
13q- (n = 224)
Normal (n = 138)
PF
S
Stilgenbauer S, et al. Blood. 2014;123:3247-3254.
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0 0 12 24 36 48 60 72 84 96
Mos
Importancia de la citogenética
TIMER
103 Dr. Luis Felipe Casado Montero
De la biología a la terapia en tumores de células B
SYK
PI3K
BTK PLCy
Lyn
sIg
CD79a/b
AKT
NFκB ERK
CD19
BCL2
MCL1
IAPs
CCLs
IL-4
SDF1
CD23 CD20
CD37
Microenvironment
modulation:
Lenalidomide (IMiDs)
CXCR4 antagonists
Apoptosis machinery:
SMAC-mimetics
Obatoclax GX15-070
AT-101, ABT-199
NFAT
CD40
T cell–CLL interaction:
Lenalidomide (IMiDs)
CAR(CD19)
GvL effect (allo-SCT)
Mutant
TP53
Aberrant p53:
PRIMA, RITA
HDAC inhibitors Signal transduction inhibitors:
Ibrutinib (BTK)
Idelalisib, IPI-145 (PI3K)
Fostamatinib (Syk)
LC-1, 17-DMAG (NFκB)
A-443654, GSK690693 (Akt)
VEGF CXCs
T cell
CDKs
CDK inhibitors:
Flavopiridol
SCH727965
Classical treatment:
Chemotherapy
Adapted from Zenz T, et al. Nat Rev Cancer. 2010
TIMER
104 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Dianas para potenciales anticuepos en linfomas B
Cheson BD, et al. N Engl J Med. 2008;359;613-626.
CD5
CD19
CD20
CD22
CD23
CD37 CD40 CD52
CD74
CD80
Death receptors
HLA-DR
Surface immunoglobulin
B cell
TIMER
105 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Obinutuzumab: AcMo anti-CD20 tipo II
Márquez JA. ¿Qué hay que saber en el 2015 de la Leucemia Linfática Crónica? HU Basurto, OSI Bilbao-Basurto. Marzo 2015. Disponible en: http://www.asovasna.es/201504/Dr_Marquez_LLC_Presentacion_2015.pdf
TIMER
106 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Obinutuzumab.Ensayo CLL11: SLP
Márquez JA. ¿Qué hay que saber en el 2015 de la Leucemia Linfática Crónica? HU Basurto, OSI Bilbao-Basurto. Marzo 2015. Disponible en: http://www.asovasna.es/201504/Dr_Marquez_LLC_Presentacion_2015.pdf
TIMER
107 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Perfiles de expresión génica definió subtipos clínicos y moleculares en LDCGB
Diffuse Large B- Cell Lymphoma
Dave SS, et al. N Engl J Med 2006;354:2431-2442. Copyright © (2006) Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Tenemos muchos subtipos con diferentes pronósticos pero a
todos los tratamos igual
TIMER
108 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Dave SS, et al. N Engl J Med. 2004;351:2159-2169. Copyright © 2004 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.
Perfiles de expresión génica en linfoma folicular
Tenemos muchos subtipos con diferentes pronósticos pero a
todos los tratamos igual
TIMER
109 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Secuenciación masiva en LLC
Quesada V, et al. BMC Med. 2013;11:124.
Mutated genes in IGHV-
mutated cases
Mutated genes
preferentially in IGHV-
unmutated cases
Genes mutated in both
Gran heterogeneidad molecular en LLC Gran cantidad de genes recurrentes mutados a baja frecuencia y solo unos
pocos mutados entre 10-15%
¿Qué valor tienen a la hora de decidir un tratamiento en un paciente concreto?
TIMER
110 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Dianas de la señalización BCR como estrategia terapéutica en LLC
Hallek, M. Signaling the end of chronic lymphocytic leukemia: new frontline treatment strategies. Blood.2013;122(23):3723-3734. O’Brien S. Unlocking the future of B-cell lymphoma – molecular basis for innovative approaches. Medscape Education © 2014 Medscape, LLC.
TIMER
111 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Señalización del receptor de células B Normal
[Nat Rev Drug Discov] (Young RM, et al. 12:229-243),
TIMER
112 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Inhibición de la via de señalización del receptor de la célula B.
Idelalisib, IPI-145, etc
Wiestner A, et al. ASH Education Book. 2012;1:88-96.
BCR
Lyn/Fyn
SY
K
PI3
K
PKCβ
IKK
NF- ƙB
Fostamatinib Ibrutinib,
CC-292, etc
PL
Cγ
P
BTK A B
PIP2 PIP3
PtdIna(4,5)P2
DAG + InsP3
CD79
TIMER
113 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Ibrutinib • BTK: mediador señales receptor cél.
B.
• Acción ibrutinib: • Apoptosis
• Inhibición migración y adherencia células B
• Inhibición proliferación tumoral
• Oral, una dosis diaria
Márquez JA. ¿Qué hay que saber en el 2015 de la Leucemia Linfática Crónica? HU Basurto, OSI Bilbao-Basurto. Marzo 2015. Disponible en: http://www.asovasna.es/201504/Dr_Marquez_LLC_Presentacion_2015.pdf
TIMER
114 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Idelalisib: Inhibidor fosfatidil inositol 3-kinasa p110δ
O’Brien S. Unlocking the future of B-cell lymphoma – molecular basis for innovative approaches. Medscape Education © 2014 Medscape, LLC.
TIMER
115 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Idelalisib. Ensayo LLC (fase III): SLP en subgrupo del(17p) y/o mutación TP53
Coutre SE, Furman RR, Sharman JP, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P et al. Second interim analysis of a phase 3 study evaluating idelalisib and rituximab for relapsed CLL. ASCO 2014:7012.
TIMER
116 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Idelalisib en primera línea
TIMER
117 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Mieloma Múltiple
TIMER
118 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC)
ADCC
Effector cells
MM
FcR
Complement-dependent cytotoxicity (CDC)
CDC
MM
C1q
C1q
Apoptosis/growth arrest via targeting
signaling pathways
MM
Elotuzumab (anti-CSI, SLAMF7) Daratumumab (CD38)
SAR650984 (CD38)
Daratumumab (CD38) SAR650984 (CD38)
Tai YT, et al. Bone Marrow Res. 2011;2011:924058. Balasa B, et al. Cancer Immunol Immunother. 2015;64:61-73.
Nuevos anticuerpos en Mieloma Múltiple
Daratumumab (CD38) SAR650984 (CD38)
TIMER
119 Dr. Luis Felipe Casado Montero
SÍndromes Mieloproliferativos
TIMER
120 Dr. Luis Felipe Casado Montero
La Vía de Señalización Normal de JAK está regulada por la unión a receptores de citoquinas
– La unión de citoquina al receptor produce la activación de JAK
– La activación de JAKs estimula la actividad de STAT
– STAT promueve la transcripción de genes que llevan a la proliferación y supervivencia de la célula
Vannuchi AM, N Engl J Med 2010
MUTACIONES EN JAK2
TIMER
121 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Ruxolitinib is a selective es un inhibidor selectivo oral del JAK1/JAK2 que se dirige selectivamente sobre la causa de la Mielofibrosis MF
1. Verstovsek S, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):799-807.2. Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-798.
• Ruxolitinib es un inhibidor JAK1 y 2 que ha demostrado beneficios clínicos en pacientes con mielofibrosis intermedio-2 o de alto riesgo ensayos clínicos aleatorios (COMFORT-I y COMFORT-II)
• Ruxolitinib fue bien tolerado y demostró beneficios clínicos en términos de reducción de tamaño del bazo y mejoras en los síntomas relacionados con mielofibrosis
• Ha demostrado beneficios en supervivencia
TIMER
122 Dr. Luis Felipe Casado Montero
¿Han servido estos marcadores como nuevas dianas terapéuticas o son simples factores pronósticos?
TIMER
123 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Marcadores biológicos =Dianas terapéuticas ??
Marcadores biológicos=Factores pronósticos ??
124 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos….Factores Predictivos
125 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos….Factores Predictivos
Determinan ausencia de respuesta o refractariedad con un tratamiento
concreto
126 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos….Factores Predictivos
Determinan duración muy corta de la respuesta con un tratamiento concreto
127 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos….Factores Predictivos
Determinan la elección de un tratamiento concreto
128 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos….Factores Predictivos
No tenemos o son dudosos Del 17p /mut p53 en LLC
129 Dr. Luis Felipe Casado Montero
N CR (n) CR (%) ORR (n) ORR (%)
All patients 116 65 56 111 96
FISH 17p deletion 19 10 52 17 89
11q deletion 9 1 11 8 89
Trisomy 12 15 9 60 14 93
13q deletion 33 18 55 32 97
No abnormal 16 13 81 16 100
Not Done 24 14 81 24 100
NGS All Available 76 44 58 72 95
mutations TP53 8 1 13 7 87.5
ATM 9 4 44 9 100
NOTCH1 10 6 60 9 90
SF3B1 11 10 91 10 91
BIRC3 2 0 0 2 100
XPO1 6 2 33 5 83
Myd88 5 5 100 5 100
Respuestas según FISH o Mutaciones genómicas
Badoux XC, et al. ASH 2014. Abstract 1959
Oral Fludarabine, Oral Cyclophosphamide and Intravenous Rituximab (OFOCIR)
130 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos
CD38 ZAP-70 Status IGHV Del 17p /mut p53 Del 11q<(ATM)
131 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos
Del 17p /mut p53 Del 11q /mut ATM
Daño ADN
MUY ALTO RIESGO
132 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Del 17p más cariotipo complejo como factor predictivo de recaída temprana
SOLO TIENE INFLUENCIA EL CARIOTIPO COMPLEJO CON IBRUTINIB
133 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos
Del 17p /mut p53 Del 11q /mut ATM
Daño ADN
MUY ALTO RIESGO
Actividad BCR ZAP-70 Status IGHV Mut Noch Mut BIRC3 VH3-21
Señalización celular
ALTO INTERMEDIO
RIESGO
Mut SF3B1
Procesamiento RNA
134 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos
Del 17p /mut p53 Del 11q /mut ATM
Daño ADN
MUY ALTO RIESGO
Actividad BCR ZAP-70 Status IGHV Mut Noch Mut BIRC3 VH3-21
Señalización celular
ALTO INTERMEDIO
RIESGO
Mut SF3B1
Procesamiento RNA
NINGUNA DE ELLAS BAJO RIESGO
135 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos
136 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Factores Predictivos de Progresión
Factores Condicionantes del Tratamiento
Factores Predictivos de Respuesta
Factores Pronósticos
Estado Funcional
Comorbilidades
Edad Biológica
137 Dr. Luis Felipe Casado Montero
¿Cómo veo el futuro?
138 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Incidencia y asociaciones de alteraciones genéticas. ESTUDIO COMPLEMENT1
Tausch E, Galler C, Schlenk R, et al. Gene Mutations and Treatment Outcome in CLL Patients Treated with Chlorambucil (Chl) or Ofatumumab-Chl (O-Chl): Results from the Phase III Study COMPLEMENT1 (OMB110911). Presented at ASH 2014. Abstract 1992
Estudio de la incidencia de mutaciones por secuenciación en muestras de pacientes con LLC antes de iniciar tratamiento de primera línea
139 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Relación de las mutaciones con la progresión. ESTUDIO COMPLEMENT1
Tausch E, Galler C, Schlenk R, et al. Gene Mutations and Treatment Outcome in CLL Patients Treated with Chlorambucil (Chl) or Ofatumumab-Chl (O-Chl): Results from the Phase III Study COMPLEMENT1 (OMB110911). Presented at ASH 2014. Abstract 1992
En un análisis univariante, la presencia de las mutaciones tiene incidencia en la supervivencia libre de progresión.
140 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Relación de las mutaciones con el tratamiento . ESTUDIO COMPLEMENT1
Tausch E, Galler C, Schlenk R, et al. Gene Mutations and Treatment Outcome in CLL Patients Treated with Chlorambucil (Chl) or Ofatumumab-Chl (O-Chl): Results from the Phase III Study COMPLEMENT1 (OMB110911). Presented at ASH 2014. Abstract 1992
Únicamente se ve influencia significativa en una de las ramas empleadas
141 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Relación de las mutaciones con la supervivencia. ESTUDIO COMPLEMENT1
Tausch E, Galler C, Schlenk R, et al. Gene Mutations and Treatment Outcome in CLL Patients Treated with Chlorambucil (Chl) or Ofatumumab-Chl (O-Chl): Results from the Phase III Study COMPLEMENT1 (OMB110911). Presented at ASH 2014. Abstract 1992
Únicamente la del17p y el estado mutacional IgHV son factores independientes para la supervivencia global.
Ofatumumab, estado mutacional IgHV, del11q, del17p, TP53, SF3B1, NOTCH1 son factores independientes para la supervivencia libre de progresión.
142 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Incidencia y asociaciones de alteraciones genéticas. ESTUDIO COMPLEMENT1
Tausch E, Galler C, Schlenk R, et al. Gene Mutations and Treatment Outcome in CLL Patients Treated with Chlorambucil (Chl) or Ofatumumab-Chl (O-Chl): Results from the Phase III Study COMPLEMENT1 (OMB110911). Presented at ASH 2014. Abstract 1992
¿Qué le podemos decir a este paciente en concreto?
¿Elegimos un tratamiento diferente?
143 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Análisis genómico de muestra secuenciales
Gardner JL, et al. ASH 2014. Abstract 1954
Incremento de los genes mutados con la progresión
¿qué hacemos con los subclones?
144 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Conclusiones
145 Dr. Luis Felipe Casado Montero
El modelo exitoso de la leucemia mieloide crónica y de la LAP no se ha repetido .
CONCLUSIONES
146 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
El modelo exitoso de la leucemia mieloide crónica y de la LAP no se ha repetido.
147 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
148 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
A pesar de encontrar mutaciones “conductoras” e inhibidores selectivos no todos los pacientes responden y alguno se escapa.
149 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
A pesar de encontrar mutaciones “conductoras” e inhibidores selectivos no todos los pacientes responden y alguno se escapa.
Eichhorst B, et al. ASH 2014. Abstract 19.
150 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
Eichhorst B, et al. ASH 2014. Abstract 19.
151 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
El mejor conocimiento citogenético y molecular ha permitido abrir nuevas vías de tratamiento y una mejor selección de los tratamientos.
Eichhorst B, et al. ASH 2014. Abstract 19.
152 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
El mejor conocimiento citogenético y molecular ha permitido abrir nuevas vías de tratamiento y una mejor selección de los tratamientos.
153 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
154 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
La nuevas técnicas moleculares permitirán en los próximos años delimitar mejor las entidades tumorales pero dificultaran la elección del tratamiento más optimo.
155 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
La nuevas técnicas moleculares permitirán en los próximos años delimitar mejor las entidades tumorales pero dificultaran la elección del tratamiento más optimo.
156 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
157 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
El modelo “imatinib” ha permitido una nueva revolución en la onco-hematología especialmente en los linfomas de bajo grado .
158 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
El modelo “imatinib” ha permitido una nuev revolución en la onco-hematología especialmente en los linfomas de bajo grado .
159 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
160 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
El tratamiento de “precisión” en onco-hematología continúa estando hoy en un horizonte futuro más que en un claro presente.
161 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
El tratamiento de “precisión” en onco-hematología continúa estando hoy en un horizonte futuro más que en un claro presente.
162 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
163 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
Necesitamos nuevos ensayos y más seguimiento para la incorporación de los nuevos tratamientos basados en marcadores.
164 Dr. Luis Felipe Casado Montero
CONCLUSIONES
Necesitamos nuevos ensayos y más seguimiento para la incorporación de los nuevos tratamientos basados en marcadores
El tratamiento de “precisión” en onco-hematología continúa estando hoy en un horizonte futuro más que en un claro presente..
El modelo “imatinib” ha permitido una nueva revolución en la onco-hematología especialmente en los linfomas de bajo grado .
La nuevas técnicas moleculares permitirán en los próximos años delimitar mejor las entidades tumorales pero dificultaran la elección del tratamiento más optimo.
El mejor conocimiento citogenético y molecular ha permitido abrir nuevas vías de tratamiento y una mejor selección de los tratamientos.
A pesar de encontrar mutaciones “conductoras” e inhibidores selectivos no todos los pacientes responden y alguno se escapa.
El modelo exitoso de la leucemia mieloide crónica y de la LAP no se ha repetido.
165 Dr. Luis Felipe Casado Montero
MESA 1: MEDICINA DE PRECISION ¿ENFOCANDO BIOMARCADORES?
TIMER
166 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Muchas Gracias
167 Dr. Luis Felipe Casado Montero
Muchas gracias