BIOMATERIJALI - core.ac.uk
-
Upload
others
-
View
10
-
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
BIOMATERIJALI
DRUŠTVO ZA ISTRAIVANJE MATERIJALA
BBIOMATERIJALI.indb 3BBIOMATERIJALI.indb 3 9/29/2009 1:33:34
AM9/29/2009 1:33:34 AM
Grupa autora BIOMATERIJALI Urednici PROF. DR DEJAN RAKOVI PROF. DR
DRAGAN USKOKOVI prvo izdanje Izdavai
INSTITUT TEHNIKIH NAUKA SRPSKE AKADEMIJE NAUKA I UMETNOSTI Knez
Mihailova 35/IV, Beograd http://www.itn.sanu.ac.rs
DRUŠTVO ZA ISTRAIVANJE MATERIJALA http://www.mrs-serbia.org.rs Za
izdavae PROF. DR DRAGAN USKOKOVI Recenzenti PROF. DR URO KORUGA
PROF. DR MIODRAG ZLATANOVI Tehniki urednik ELJKO HREK Izdava se
zahvaljuje Zavodu za izdavanje udbenika i nastavnih sredstava za
finansijsku pomo prilikom štampanja ove knjige Copyright © 2010
INSTITUT TEHNIKIH NAUKA SRPSKE AKADEMIJE NAUKA I UMETNOSTI CIP - ,
66.017/.018(075.8) 615.46(075.8) BIOMATERIJALI / [Igor Bala ... et
al.]; urednici Dejan Rakovi, Dragan Uskokovi. - Beograd: Institut
tehnikih nauka Srpske akademije nauka i umetnosti: Društvo za
istraivanje materijala, 2010 (Beograd: Draslar partner). - 868
str.: ilustr.; 28 cm Podaci o autorima preuzeti sa korica. – Tira
500. - Ispitna teorijska pitanja: str. 865-868. - Ispitna test
pitanja: str. 841-864. - Bibliografija uz svako poglavlje. ISBN
978-86-80321-23-3 1. , , 1971 - [] a) b) COBISS.SR-ID
173688332
5
SADRAJ
PREDGOVOR
....................................................................................................................................11
I OSNOVNI BIOMEDICINSKI KONCEPTI I REAKCIJE
ORGANIZMA NA BIOMATERIJALE
4. PROCESI ZAPALJENJA I ZARASTANJA
...................................................................................97
4.1 Procesi zapaljenja
..............................................................................................................
99 4.2 Procesi zarastanja
..........................................................................................................111
4.3 Pitanja za rekapitulaciju
...............................................................................................121
4.4 Literatura
............................................................................................................................121
BBIOMATERIJALI.indb 5BBIOMATERIJALI.indb 5 9/29/2009 1:33:34
AM9/29/2009 1:33:34 AM
6
BIOMATERIJALI
7.1 Sistemska toksinost i hipersenzitivnost
..............................................................188
7.2 Tumorogeneza
..................................................................................................................197
7.3 Infekcije
...............................................................................................................................206
7.4 Pitanja za rekapitulaciju
...............................................................................................215
7.5 Literatura
............................................................................................................................216
MODELIRANJE BIOMATERIJALA I TKIVA
BBIOMATERIJALI.indb 6BBIOMATERIJALI.indb 6 9/29/2009 1:33:35
AM9/29/2009 1:33:35 AM
7
SADRAJ
12. MEHANIKA KARAKTERIZACIJA BIOMATERIJALA
................................................... 352 12.1
Mehanika ispitivanja sa razaranjem
...................................................................352
12.2 Mehanika ispitivanja bez razaranja
....................................................................364
12.3 Uporedne mehanike karakteristike biomaterijala
.......................................368 12.4 Pitanja za
rekapitulaciju
............................................................................................369
12.5 Literatura
.........................................................................................................................370
8
BIOMATERIJALI
17. METALNI BIOMATERIJALI
.................................................................................................
483 17.1 Inenjering mehanikih karakteristika metala
................................................483 17.2 Glavni
predstavnici metalnih biomaterijala
......................................................500 17.3
Korozija metalnih implantata
.................................................................................507
17.4 Tehnologija metalnih implantata
...........................................................................510
17.5 Pitanja za rekapitulaciju
............................................................................................511
17.6 Literatura
.........................................................................................................................512
tkiva
....................................................................................................................................620
20.3 Modaliteti poveanja eikasnosti kompozitnih biomaterijala
...................625 20.4 Pitanja za rekapitulaciju
............................................................................................626
20.5 Literatura
.........................................................................................................................627
9
SADRAJ
22. BIODERIVATIVNI POLIMERI I HIDROGELOVI
.............................................................. 656
22.1 Bioderivativni materijali na bazi kolagena
........................................................657 22.2
Bioderivativni materijali na bazi alginata
..........................................................660 22.3
Inenjering bioderivativnih materijala
...............................................................663
22.4 Sastav i struktura sintetskih hidrogelova
...........................................................666 22.5
Termodinamiki i reološki osnovi primene biomaterijala u
formi hidrogelova
.........................................................................................................669
22.6 Proizvodnja bioderivativnih materijala
..............................................................675
22.7 Dizajniranje i proizvodnja implantata iz bioderivativnih
materijala .....677 22.8 Pitanja za rekapitulaciju
............................................................................................679
22.9 Literatura
.........................................................................................................................679
24. VRSTOTKIVNI
IMPLANTATI............................................................................................
697 24.1 Rekonstrukcija kostiju i zglobni implantati
......................................................697 24.2
Stomatološki implantati: odnos svojstava materijala i
25. TEHNOLOGIJA IMOBILIZACIJE ELIJA: PRAKTINI ASPEKTI
................................ 727 25.1 Metode imobilizacije
elija
.......................................................................................727
25.2 Modeliranje procesa u esticama sa imobilisanim elijama
......................731 25.3 Ekstruzione tehnike
.....................................................................................................734
25.4 Pitanja za rekapitulaciju
............................................................................................737
25.5 Literatura
.........................................................................................................................738
BBIOMATERIJALI.indb 9BBIOMATERIJALI.indb 9 9/29/2009 1:33:35
AM9/29/2009 1:33:35 AM
10
BIOMATERIJALI
ciljane isporuke lekova
...............................................................................................764
27.4 Usmeravanje nanoestica
..........................................................................................766
27.5 Toksinost nanoestica
..............................................................................................769
27.6 Budunost nanomedicine
.........................................................................................770
27.7 Dodatak I: Primeri upotrebe nanoestica
.........................................................770 27.8
Dodatak II: Deinicije nekih nanoestica sa primenom nanovlakana
....771 27.9 Pitanja za rekapitulaciju
............................................................................................774
27.10 Literatura
.......................................................................................................................775
28. KVANTNA MEDICINA: STANJE I PERSPEKTIVE
........................................................... 778
28.1 Makroskopski kvantni efekti u bioizici i
kvantno-holistike
psihosomatske implikacije
.......................................................................................778
28.2 Dodatak: Bioinformacione osnove kvantne medicine i
11
PREDGOVOR
Poetak XXI veka nesumnjivo je obeleen interdisciplinarnim i
multidisci- plinarnim naporima istraivaa u razliitim oblastima
nauke. Jedna od najizraziti- jih tendencija ovog tipa uoava se u
biomedicinskim istraivanjima, gde se zdruuju napori lekara,
biologa, genetiara i biohemiara, s jedne strane, i bioiziara i ine-
njera, s druge strane – sa ciljem dubljeg razumevanja zdravlja i
bolesti, i primene ovih saznanja u biomedicinskoj praksi, tako
vanoj u svakodnevnom ivotu ljudi.
Kao rezultat ovih svetskih trendova, u Srbiji ve više godina na
nekoliko fa- kulteta postoji nastava iz oblasti biomedicinskog
inenjerstva, sa ciljem da ospo- sobi inenjere ovih usmerenja za
multi disciplinarno povezivanje znanja iz oblasti tehnike sa
biomedicinskim znanjima. Jedan od bazinih predmeta ovih usmerenja
jesu Biomaterijali, kojima je i posve en naš udbenik, iji je cilj
da predstavi pregled teorije i prakse biomaterijala u
biomedicinskoj nauci.
Nauka o biomaterijalima je nesumnjivo najmultidisciplinarnija od
svih na- uka, jer zahteva ovladavanje znanjima iz mnogih oblasti
nauke i tehnologije, ine- njerstva i medicine, kako bi naunici iz
oblasti biomaterijala mogli da se uhvate u koštac sa ovom
profesijom. Zato posle uvodnog dela, udbenik iz Biomaterijala sa-
dri etiri celine: (I) Osnovni biomedicinski koncepti i reakcije
organizma na bioma- terijale, (II) Struktura, iziko-mehanika
karakterizacija i modeliranje biomaterijala i tkiva, (III)
Savremeni biomaterijali i tehnologije, (IV) Perspektive
biomaterijala i tehnologija, iza kojih slede Zadaci sa rešenjima,
Ispitna test pitanja i Ispitna teorijska pitanja, koji pomau
studentima da lakše savladaju veoma obimno i kompleksno gradivo. Na
kraju svakog poglavlja data su pitanja za rekapitulaciju, kao i
spisak dopunske literature za opcionu detaljniju obradu pojedinih
oblasti.
Grupa od dvadesetietiri profesionalca sa univerziteta i naunih
instituta, pod okriljem Društva za istraivanje materijala Srbije i
Instituta tehnikih nauka Srpske akademije nauka i umetnosti,
Beograd, doprinela je pisanju ovog kapitalnog udbenika iz
Biomaterijala, prvog do sada na srpskom jeziku. Mada ukljuivanje
vee grupe autora nuno dovodi do stilske neujednaenosti, ipak je
oblast bioma- terijala toliko multidisciplinarna da je ovakav
pristup bio neophodan, kako uosta- lom pokazuju slina svetska
iskustva sa ukljuivanjem i preko pedeset autora. Ipak
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I11BBIOMATERIJALI.indb Sec.I11 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
12
BIOMATERIJALI
urednici su se potrudili da koliko je to mogue stilski i pedagoški
ujednae udbe- nik, kako bi bio korisna literatura za sve studente
diplomskih, master i doktorskih studija iz biomedicinskog
inenjerstva u Srbiji i okruenju. Knjiga je nastala i kao deo naše
aktivnosti u okviru mree izvrsnosti Evropske unije INCOMAT,
“Creating international cooperation teams of excellence in the
emerging biomaterial surface research” (broj
NMP3-CT-2007-032918).
Urednici
13
1 UVOD1
Oblast biomaterijala (biomedicinskih materijala) suviše je mlada za
neku istoriju u formalnom smislu, iako vredi pomenuti da su drevni
Rimljani, Kinezi i Acteci koristili zlato u zubarstvu pre više od
2000 godina, a da su kroz zabeleenu istoriju i drveni zubi i
staklene oi bili u vrlo estoj upotrebi. Na poetku 20. veka,
plastika i drugi veštaki materijali postali su daleko dostupniji,
pa je njihova laka proizvodnja dovela do mnogih eksperimenata
implantacije, mada je veina njih, u svetlu savremenog shvatanja
toksikologije upotrebljenih materijala, bila osuena na neuspeh
[1].
Pojedini lekari i vizionari implantirali su razne biomaterijale za
rešavanje narastajuih i esto opasnih po ivot medicinskih problema.
Polimetil-metakrilat (PMMA) uveden je u stomatologiji 1937, a tokom
Drugog svetskog rata shvaeno je i da artiljerijskom vatrom
razbijene ljuspice PMMA u oima pilota izazivaju samo blagu reakciju
na strano telo. Voorhees je odmah posle rata eksperimentisao sa pa-
dobranskim platnom Vinzon N za vaskularnu protetiku, a kardiohirurg
Rob je 1958. dao sugestiju da bi hirurzi mogli posetiti svoje
oblinje trgovine tekstila u cilju na- bavljanja materijala za
vaskularne proteze. arnli je ranih 1960-tih koristio PMMA,
ultra-visoko-molekularni polietilen i nerajui elik za totalnu
zamenu kuka. Ipak u to vreme termin „biomaterijali“ još uvek nije
postojao.
Teško je odrediti tano poreklo termina biomaterijali, mada se on
uvrstio tokom ranih simpozijuma o biomaterijalima na Klemson
univerzitetu kasnih 1960- tih i ranih 1970-tih, iji nauni uspesi su
doveli 1975. do formiranja Društva za biomaterijale [1]. Razvoj
oblasti biomaterijala i Društva za biomaterijale blisko su
povezani, stimulišui organizovana istraivanja specijalista iz
oblasti medicine, bi- ologije i tehnologije materijala, uz primenu
biomaterijala sa speciinim zahtevi- ma. Danas postoje mnoga
univerzitetska odeljenja i nastavni programi posveeni
biomaterijalima, kao i centri za istraivanje i inenjering
biomaterijala. Paralelno sa istraivanjima i edukacijom, razvilo se
na hiljade kompanija za implementaciju biomaterijala u
biomedicinske naprave, lekove i pribor.
1Ovo poglavlje napisali su Dragan Uskokovi i Dejan Rakovi.
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I13BBIOMATERIJALI.indb Sec.I13 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
14
BIOMATERIJALI
Biomaterijali obuhvataju široku klasu materijala za primenu u
medicini i stomatologiji (v. Tabl. 1.1) [2, 3]: metalne
biomaterijale, keramike i staklaste bio- materijale, ekonomine i
skuplje nedegradabilne sintetike polimere, kompozitne bi-
omaterijale, biodegradabilne polimere, bioderivativne polimere i
tkiva, kao i pasivne i bioaktivne prevlake.
Mnogobrojni biomaterijali i medicinski pribor danas se uobiajeno
koriste kao protetska sredstva u dentalnoj, ortopedskoj,
kardiovaskularnoj, oftalmološkoj, i rekonstruktivnoj hirurgiji.
Uspešno se upotrebljavaju i u intervencijama, kao što su
angioplastika (stentovi) i hemodijaliza (membrane), za hirurške
konce ili bio- adhezive, ali i kao naprave za kontrolisano
oslobaanje lekova. Veina implantata dobro slui njihovim nosiocima
za odreeni period u svrhu za koju su i namenjeni. Meutim, neki
implantati i vantelesne naprave neizostavno stvaraju komplikacije,
bilo kao posledica zapaljenja, infekcije, interakcije u vidu
neeljenih (alergijskih ili toksinih) reakcija, ili usled
zatajivanja rada naprava, što moe prouzrokovati razne štetne
posledice (tromboza ili tromboembolija), pa, ak, i smrt nosioca
(masivni infarkt). Komplikacije su naješe rezultat interakcija
biomaterijal–tkivo, koje se javljaju na mestu ugradnje svakog
materijala, mada mogu imati i sistemski ili opšti karakter. Efekti
implantata na tkivo domaina i ivog tkiva na implantat podjedna- ko
su vani i za izbegavanje moguih komplikacija i za spreavanje lošeg
rada ili otkazivanja naprava.
Za primenu biomaterijala vani su biokompatibilnost sa tkivom,
mehaniki kontinuitet sa okolnim koštanim tkivom, netoksinost
biomaterijala ili njihovih pro- dukata pri degradaciji, i što nia
cena!
Pored toga, za speciine primene postavljaju se i neki dodatni
zahtevi: bioak- tivnost (za ubrzavanje rasta prelomljene kosti,
regeneraciju pokidanog nerva, spre- avanje upalnih procesa, ...),
biodegradacija (hirurškog konca, naprava za iksira nje u
rekonstruktivnoj hirurgiji, „kostura“ za elije koje regenerišu
ošteene ili obo lele organe, kapsula za kontrolisano postupno
oslobaanje lekova u telu, ...), otpornost na infekcije (posebno na
mestima prodora naprave kroz kou: kateteri, dovodi za napajanje
veštakog srca krvlju, ... – što se spreava inkorporiranjem
antimikrobnih hemikalija i antibiotika u takvim biomedicinskim
napravama), trombo otpornost (za naprave u kontaktu sa krvlju:
veštake arterije, srani zalistci, ... – što se postie kontrolom
površine naprava, bioaktivnim slojevima, ...), propustlji vost i
difuzibil- nost (membrana vantelesnih naprava i veštakih organa,
...)!
U Tabl. 1.1 dat je pregled predstavnika biomaterijala i njihovih
primena. Metalni biomaterijali su klasini biomaterijali od kojih
najbolja svojstva ima-
ju titan i njegove legure, zbog odline otpornosti na koroziju,
biokompatibilnosti i manje krutosti (koja omoguava najbolji prenos
mehanikih naprezanja njihovih implantata na kosti), dok TiO2 na
površini ima bioaktivna svojstva i indukuje rast nove kosti. Odlina
mehanika i biokompatibilna svojstva imaju i CoCr-legure, dok se
nerajui elici danas napuštaju zbog nedovoljne otpornosti na
koroziju, i efe- kata hipersenzitivnosti organizma na nikl izdvojen
iz elika.
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I14BBIOMATERIJALI.indb Sec.I14 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
15
UVOD
Materijal Primena
Metalni biomaterijali
Ortopedska ica
Nerajui elik Ortopedska ica Ti i Ti-legure Ortopedska ica i zubni
implantati
Keramiki i staklasti biomaterijali Al-, Ca- i P-oksidi Degradabilni
punioci kosti, stimulatori koštanog rasta Biostaklo Bioaktivno P-Ca
staklo, ortopedske prevlake Staklaste keramike Inkapsulacija
implantabilne medicinske elektronike Kompaktna alumina (Al2O3)
Kuglica veštakog kuka
Hidroksiapatiti Bioaktivna keramika, ortopedska prevlaka, punioci
kosti
Staklasti ugljenik Vlakna za ortopedske kompozite Pirolitiki
ugljenik (izotropni niskotemperaturni)
Srani zalistci, zubni implantati
Ugljenik (izotropni ultrani- skotemperaturni)
Prevlake temperaturno osetljivih polimera
Ekonomini nedegradabilni sintetiki polimeri
Skuplji nedegradabilni sintetiki polimeri
Kompozitni biomaterijali
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I15BBIOMATERIJALI.indb Sec.I15 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
16
BIOMATERIJALI
Hirurški konci, koštane ploe
Bioderivativni polimeri
Bioderivativna tkiva
Govea vratna arterija Krvni sudovi (bajpasi) Govei ligamenti
Ligamenti Govei perikard Supstitucija perikarda, srani zalistci
Ljudska pupana vrpca Krvni sudovi (bajpasi) Svinjski srani zalistci
Srani zalistci
Pasivne prevlake
rekonstruktivnoj hirurgiji
Bioaktivne prevlake
Trombootpornost
17
UVOD
Keramiki i staklasti biomaterijali imaju bioaktivna svojstva,
indukujui rast nove kosti, pa se esto primenjuju kao prevlake na
titanu ili Ti-legurama, jer su same keramike relativno krte i
neotporne na mehanike udare! Ipak, tamo gde nema zna- ajnih
dinamikih optereenja primenjuju se i za koštane implantate, posebno
gde se zahteva velika tvrdoa i otpornost na habanje (zglobovi
veštakog kuka). Posebno treba istai ugljenine materijale zbog
izrazito visoke biokompatibilnosti, inertnosti i stabilnosti.
Ekonomini nedegradabilni sintetiki polimeri odlikuju se strukturnom
sta- bilnošu, relativnom biokompatibilnošu i niskom cenom.
Skuplji nedegradabilni sintetiki polimeri imaju poboljšane
karakteristike, koje omoguavaju smanjenje lekova, komplikacija i
postoperativnog perioda – ime se kompenzira njihova visoka cena.
Njihova osobina je i visoka otpor nost na meha- niki zamor i
kidanje.
Kompozitni biomaterijali predstavljaju najinteresantnije
biomaterijale za reparaciju koštanog tkiva, od kojih su
hidroksiapatit/polimer kompoziti najblii prirodnom koštanom tkivu,
a ako je pri tome polimerna (polilaktidna) matrica bio- resorbilna
ona ustupa mesto novoformiranom koštanom tkivu, što ini ove kompo-
zite ‘ivim’ jer se tokom reparacije razvijaju i menjaju. Znaajna
klasa su i ugljenini kompoziti, sa izvanrednom kombinacijom
mehanikih svojstava (ilavost i tvrdoa) za stomatološke i ortopedske
implantate. Vrlo interesantni su i injektabilni kompo- ziti za
rekonstrukciju tvrdog i mekog tkiva, kao i nano-kompoziti zbog
minimalne iritacije imunog sistema.
Biodegradabilni polimeri imaju sposobnost postepene degradaci je u
telu, sa netoksinim produktima koji se lako izluuju iz tela.
Bioderivativni polimeri imaju visoku reproduktivnost i
biokompatibilnost. Bioderivativna tkiva prethodno se procesiraju
zbog smanjenja problema od-
bacivanja stranog tkiva. Primenjuju se zbog visoke
biokompatibilnosti, koja meu- tim vremenom degradira pa dolazi do
njihove kalciikacije; vreme traja nja implan- tata ovih materijala
je zato ogranieno do deset godina.
Pasivne prevlake poboljšavaju trombootpornost, ubrzavaju zarasta
nje rana u rekonstruktivnoj hirurgiji mekih tkiva i smanjuju
bolnike primene lekova kroz katetere.
Bioaktivne prevlake koriste se zbog trombootpornosti, otpornosti na
infek- cije, adhezije i rasta kostiju, adhezije mekog tkiva,
poveane adhezije eli ja, epitela i endotela – kao rezultat
modiikacije površine.
Ekspanzivnim razvojem nanomedicine, primena biomaterijala u
doglednoj budunosti moe se oekivati u hibridnim napravama/organima,
kao i kultivaciji organa i tkiva u regenerativne svrhe! Hibridne
naprave i organi e nai primenu zbog kratkog vremena trajanja
totalno sintetikih organa; ovde bi kostur bio od sintetikih
materijala, a okolno tkivo od kultivisanih elija za speciine
funkcije. Kultivacija organa je ekstenzija hibridnih organa, sa
ciljem potpunog dupliciranja i regeneracije organa kontrolom
procesa morfogeneze tkiva.
U nastavku bie data etiri primera široke primene biomaterijala za
implan- taciju (srani zalistci, veštaki kuk, dentalni implantati,
ona soiva), sa naglaskom na kljune probleme u ovim napravama od
biomaterijala.
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I17BBIOMATERIJALI.indb Sec.I17 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
18
BIOMATERIJALI
Srani zalistci. Degeneracija i druge bolesti sranih (mitralnih)
zalistaka esto nameu potrebu za operacijom i ak zamenom ako je
neophodno. Proteze sranog zalistaka napravljene su od ugljenika,
metala, elastomera, tkanina i prirodnih (svinj- skih) zalistaka i
ostalih tkiva, hemijski tretiranih da ogranie imunološku reakciju i
da poveaju trajnost. Više od 100.000 zamena zalistaka se obavi
godišnje u SAD zbog steenih ošteenja i uroenih sranih anomalija
[1]. Generalno gledano, skoro odmah pošto je ugraen zalistak,
kardiološka funkcija se obnavlja u skoro normalno stanje, a
pacijent pokazuje brzo poboljšanje. Uprkos celokupnom uspehu u
zameni sranih zalistaka, postoje problemi sa razliitim tipom
zalistaka, koji ukljuuju degeneraciju tkiva, mehanike nedostatke,
postoperativne infekcije i poveanje krvnih zrnaca.
Veštaki kuk. Ljudski kuk je izloen velikim mehanikim pritiscima,
zbog ko- jih podnosi znaajna optereenja. Nije iznenaujue posle 50
godina neprestanog mehanikog pritiska ili degerativne reumatološke
bolesti, da se prirodni kuk po- haba, dovodei do smanjenja
pokretljivosti, a esto i do invalidskih kolica. Veštaki kukovi se
prave od titana, specijalnih visokoizdrljivih legura, keramika,
kompozita i ultra-visoko-molekularnog polietilenima. Veštaki kukovi
ugrauju se u više od 250.000 ljudi godišnje u SAD [1]. Sa nekim
tipovima zamene kukova i operativnih zahvata, nestala funkcija se
vraa nakon operacije. Za ostale tipove, period opo- ravka je
neophodan da bi kost i implantat prihvatili jedno drugo pre nego
što bi kuk mogao da podnese itavu teinu tela. U mnogim sluajevima
funkcija se dobro uspostavlja, ak su mogue i atletske aktivnosti,
mada naravno nisu preporuene. Posle 10–15 godina, implantat moe da
oslabi, pa je neophodna druga operacija.
Dentalni implantati. Široko rasprostranjeno uvoenje titanovih
implantata donelo je revoluciju u zubnoj protetici. Ove naprave,
koje predstavljaju veštaki koren zuba na koji su privršuju zubne
krunice, ugrauju se u preko 1.000.000 ljudi godišnje u SAD [1].
Poseban zahtev koji se ovde postavlja je otpornost prema
bakterijskim infekcijama na mestu gde implantat prelazi u gingivu
tj. desni, a jedna od primarnih prednosti titanovih implantata
jeste upravo dobar spoj sa vilicom. Trošenje, korozija i mehanika
svojstva titana moraju se takoe imati u vidu.
Ona soiva. Veštaka ona soiva prave se od polimetil-metakrilata
(PMMA), hidrogela, silikonske gume, ili drugog materijala koji se
koristi da zameni prirodno soivo kada postane mutno ili
kataraktino. Pošto više od 50% stanovništva boluje od ozbiljnog
oblika katarakte koji bi zahtevao ugradnju ovih implantata, nije
iznena- ujue da se preko 2.500.000 veštakh onih soiva implantira
godišnje u SAD, a dvo- struko više u ostatku sveta [1]. Dobar vid
se uglavnom odmah vraa posle umetanja soiva, a operacije su najveim
delom uspešne. Uobiajeni put ozdravljenja sa ovim napravama je
slian onome uoenom kod materijala ugraenih u druge delove
tela.
1.2 PROBLEMI NAUKE O BIOMATERIJALIMA
Široki skup biomaterijala razlikuje se meusobno u hemijskom, izikom
i mehanikom pogledu. Pri tome, u primeni ukljuena su mnoga
anatomska me- sta u ljudskom telu. Mehanizmi preko kojih organizam
reaguje sa stranim telima
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I18BBIOMATERIJALI.indb Sec.I18 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
19
UVOD
i isceljuje rane posmatraju se zato u svakom speciinom sluaju.
Problemi, briga oko njih, ili neobjašnjiva zapaanja esta su pojava
kod implantata. Iako kompani- je proizvode svaku od implantiranih
naprava prvenstveno zbog proita, nadzorne agencije briljivo
pregledavaju karakteristike naprava i prave polisu osiguranja sa
namerom da se kontroliše industrija i zaštiti pacijent. Pri tome
pojavljuju se i neka etika i društvena pitanja. U nastavku ovog
poglavlja bie detaljnije razmotreni ovi problemi [1].
Interdisciplinarnost Više nego ostala polja savremene tehnologije,
nauka o biomaterijalima po-
vezuje meusobno istraivae sa veoma razliitim akademskim
obrazovanjem, koji moraju prisno da sarauju, poev od shvatanja
potrebe za biomaterijalima ili na- pravama pa do proizvodnje,
prodaje i njegove implementacije.
Raznovrsnost Nauka o biomaterijalima je visoko multidisciplinarna.
Ovo moe poticati
od znaajnog upravljanja teorijom i praksom naunika u oblasti
biomaterijala, do uopštenog razumevanja svojstava biomaterijala od
strane lekara-naunika. Širok je opseg ustaljeno korišenih
biomaterijala (v. Tabl. 1.1) i nijednom istraivau ne bi bilo
jednostavno da sintetiše i da dizajnira sve te biomaterijale. Zato
je specijali- zacija profesionalaca u ovom polju nunost, jer je
široka paleta svojstava i primena biomaterijala.
Dalje, postoji tenja da se grupišu biomaterijali (i istraivai) u
grupe: bio- materijali za zamenu tvrdih tkiva, npr. metali i
keramike, koji tipino predstavljaju ortopedske i dentalne
materijale, i biomaterijali za zamenu mekih tkiva, npr. poli- meri,
koji su esto povezani sa kardiovaskularnom i generalno plastinom
hirurgi- jom. U praksi, ova podela se baš i ne dri vrsto – srani
zalistci mogu se praviti od polimera, metala i ugljeninih
materijala, dok se veštaki kuk sastavlja od metala i polimera koji
bi bili meuveza u telu preko polimernog koštanog cementa.
Razvoj naprava
Tokom razvoja naprava od biomaterijala, prepliu se razliite
discipline, po- ev od identiikacije potreba za razvoj
biomaterijala, proizvodnje, implantacije, pa do uklanjanja
medicinske naprave iz pacijenta.
Vanost oblasti
Znaaj oblasti se manifestuje vanošu potrebe i vanošu komercijalne
pro- daje. Izlišno je rei da se konlikt interesa moe pojaviti
pritiskom iz obe komer- cijalne oblasti, kao i iz domena etikog
razmatranja. Kontaktna soiva se prodaju ispod $70, a srani zalistci
i veštaki kukovi iznad $3000; u SAD se stavlja preko 30 miliona
kontaktnih soiva godišnje, dok se implantira oko 100.000 sranih
zalista- ka i 250.000 totalnih proteza veštakog kuka. Evo teme za
razmatranje: veliki broj naprava, razliitog znaaja i razliitog (ali
opet velikog) komercijalnog potencijala. Ne postoji jednostavan
odgovor kako su ove komponente integrisane u polje koje
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I19BBIOMATERIJALI.indb Sec.I19 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
20
BIOMATERIJALI
Toksikologija
Biomaterijali ne smeju biti toksini, ukoliko se ne prave namerno sa
takvom namenom (npr. pametna bomba, vrsta leka koji trai kancer meu
elijama i uni- štava ga). Pošto se normalno upotrebljavaju
netoksine naprave, toksikologija za biomaterijale razvila se u
posebnu nauku. Bavi se supstancama koje migriraju iz biomaterijala.
Na primer, za mnoge nisko-molekularne polimere, kvašenje sa osta-
lim tkivom predstavlja neki nivo iziološke aktivnosti i elijske
toksikologije. Ra- zumljivo je da biomaterijali ne bi trebalo ništa
od svoje mase da predaju okolnom tkivu ukoliko za to nisu speciino
dizajnirani. Toksikologija se bavi metodama koje izraunavaju koliko
e ovaj kriterijum biti ispunjen u primeni biomaterijala.
Biokompatibilnost
Razumevanje i merenje biokompatibilnosti jedinstveno je u nauci o
bioma- terijalima. Naalost, ne postoje precizne deinicije niti
uredna merenja biokompa- tibilnosti. Biokopatibilnost mora biti
speciino deinisana za svaku primenu pona- osob.
Ozdravljenje
Poseban proces se javlja kada se materijal ili naprava zaceljuje u
telu. Po- vrede tkiva e izazvati dobro poznati zapaljenski proces
koji vodi zaleenju. Kada je npr. implantat umetnut, reakcija se
javlja u vidu reakcije stranog tela. Normalni odziv tela e biti
promenjen, jer je implantat vrsto telo. Nadalje, ova reakcija e se
razlikovati po intenzitetu i trajanju u zavisnosti koji je
anatomski deo ukljuen. Ra- zumevanje kako strana tela menjaju
normalne zapaljenske procese veoma je vano za oblast
biomaterijala.
Jedinstvenost anatomskih mesta
Veoma je vano uzeti u obzir da nije svejedno kako reaguju razliita
anatom- ska mesta. Ona soiva mogu otii u kapsulu soiva. Veštaki kuk
e biti ugraen u butnu kost. Srani zalistak e sav biti u sranom
mišiu. Kateter moe biti smešten u venu. Svako od ovih mesta zahteva
od biomedicinskih naprava specijalnu geome- triju, veliinu,
mehanike karakteristike i bioreakciju.
Zahtevi mehanikih svojstava
Svaki biomaterijal i naprava imaju speciinosti, koje se mogu
podeliti u tri kategorije: mehaniko ispoljavanje, mehanika
izdrljivost i izika svojstva. Što se tie mehanikog ispoljavanja:
proteza kuka mora biti jaka i tvrda; materijal za te- tivu mora
biti jak i prilagodljiv; listi sranog zalistka mora biti leksibilan
i ilav; membrana za dijalizu mora biti jaka i leksibilna, ali ne i
istegljiva; zamena za ve- zivnu hrskavicu mora biti mekana i
istegljiva. Što se tie mehanike izdrljivosti:
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I20BBIOMATERIJALI.indb Sec.I20 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
21
UVOD
kateter moe da se upotrebljava do tri dana; listi sranog zalistka
mora se kretati oko 60 puta u minuti što mu ograniava
upotrebljivost na oko 10 godina; proteza kuka mora izdravati teret
preko 10 godina. Što se tie izikih svojstava: membra- na za
dijalizu ima odreenu propustljivost; ašica kuka mora biti
podmazana; ono soivo ima prozranost i odreenu refrakciju. Da bi se
što bolje upoznali ovi zah- tevi, principi dizajna se pozajmljuju
iz mehanike, hemijskog inenjerstva i nauke o materijalima.
Ueše industrije
Posle uinjenih znaajnih napora od puta da se shvati kako
funkcionišu bi- omaterijali pa do toga kako da postanu optimalni,
kompanije danas proizvode mi- lione implantata za ljudsku upotrebu
i zarauju milijarde dolara na prodaji medi- cinskih naprava. Iako
se još uvek ui o osnovama biointerakcije, ipak se proizvode i
implantiraju materijali i naprave. Kako se ova kontroverza
objašnjava? U osnovi, uzimaju se rezultati iz iskustva, probe i
greške, nadahnuti pretpostavkama i istom sreom, pa danas postoji
itav skup biomaterijala koji olakšavaju stanje pacijenta. Iskusni
lekar ih moe koristiti rutinski i sa poverenjem, i tako primenjeni
na paci- jentima naješe postaju opšte prihvaeni, jer komplikacije
koje priinjava implan- tat manje su nego komplikacije od osnovnog
oboljenja. Pri tome, kompanije prave impresivne proite na ovim
implantatima, iako u izvesnom pogledu pacijent prelazi iz jednog
oboljenja u drugo. I tako, u oblasti biomaterijala uvek se gledaju
dve stra- ne novia – fundamentalne nauke sa inenjeringom i
komercionalni sektor.
Ravnotea izmeu elje da se produi ivot i smanji patnja, i da se
zadovo- lji imperativ proita, namee potrebu gledanja dalje prema
polju kontrole. Oigled- no, etika razmatranja se uklapaju u
kompletnu sliku. Zato kompanije imaju velika ulaganja u
proizvodnju, kontrolu kvaliteta, kliniko testiranje, zakonsku
regulativu i distribuciju medicinskih naprava. Poboljšane naprave
mogu da funkcionišu bolje za pacijenta, a kompanije e podneti
veliki trošak koji e, za kratko vreme, biti rupa u proitu u oima
vlasnika akcija. Osim toga, mnoge kompanije podravaju laboratorije
za fundamentalna istraivanja i tako doprinose razvoju nauke o
biomaterijalima!
Etika
Postoji veliki opseg etikih razmatranja u nauci o biomaterijalima.
Na neka navedena kljuna etika pitanja teško je dati odgovor. Da li
je eksperiment dobro dizajniran i toliko vaan da su dobijeni podaci
vredni patnje i rtvovanja ivotinja kao modela? Kako e kliniko
istraivanje koje koristi ljude minimizirati rizik za pacijenta i
ponuditi povoljan odnos rizik–korist? Kako se mogu potrebe
pacijenta najbolje izbalansirati sa inansijskim ciljevima kompanija
koje imaju pravo svojine nad razvijanim biomaterijalima? Otkako
istraivai esto gledaju inansijsku ko- rist od uspešnih naprava od
biomaterijala pa ponekad dodeljuju napravama i svoja imena, koliko
predubeenje moe biti minimizirano u istraivanjima? Za naprave koje
e pacijent doivotno koristiti, šta je kompromis izmeu produenog
ivota i njegovog kvaliteta?
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I21BBIOMATERIJALI.indb Sec.I21 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
22
BIOMATERIJALI
Sa toliko mnogo neodgovorenih pitanja oko osnova nauke o
biomaterijali- ma, da li vladine agencije za regulativu imaju
dovoljno informacija da deinišu od- govarajue testove za
biomaterijale i naprave koje treba pustiti u proizvodnju?
Regulativa
Pacijent zahteva sigurne medicinske naprave. Da bi se sreile
nedovoljno testirane naprave i materijali koji se namenjuju trištu,
i da bi se rašistilo sa ne- kvaliikovanom ili neovlašenom prodajom
biomaterijala, sloeni nacionalni si- stem regulative se uvrstio u
SAD kroz Administraciju za hranu i lekove (FDA). Kroz
Internacionalnu organizaciju za standarde (ISO), razvila se
meunarodna uprava standarda u svetskoj zajednici. Oigledno, znaajna
fundamentalna znanja o bioma- terijalima ugraena su u ove
standarde. Cena upoznavanja standarda i predoava- nje usaglašenosti
sa materijalima, biologijom i klinikim ispitivanjima ogromna je.
Uvoenje novih biomedicinskih naprava na trište zahteva ulaganje
mnogo miliona dolara. Da li su regulativa i standardi zaista
akcentovali sigurnost korišenja? Da li cena regulative naduvava
cenu zdravstvene nege i dostavlja li ispitane naprave onima kojima
je potrebna? Odgovori nisu jednostavni, a pored toga novi problemi
se pojavljuju svakoga dana.
Literatura
Tokom proteklih 50 godina, polje biomaterijala se razvilo od
individualnog nasuminog medicinskog istraivanja, do deinisane
oblasti kakva je danas. Zajed- no sa razvojem oblasti, razvijala se
i literatura o njoj, od monograija do kljunih radova u asopisima iz
biomaterijala.
Zakljuak
Ovo uvodno poglavlje doprinosi širokom pogledu na oblast
biomaterijala. Namera je da italac dobije pregled sa kojim bi
otpoeo da ita naredna poglavlja sa izvesnim predznanjem. Nauka o
biomaterijalima je najmultidisciplinarnija od svih nauka, pa zato
naunici iz oblasti biomaterijala moraju ovladati materijom iz
mnogih polja nauke i tehnologije, inenjerstva i medicine, da bi
mogli da se uhvate u koštac sa ovom profesijom. Nagrada za vladanje
ovom materijom je ueše u inte- lektualnom stimulisanju napretka i
razumevanju osnova ove nauke, kao i doprinos smanjenju ljudske
patnje.
1.3 PITANJA ZA REKAPITULACIJU
rijala.
23
UVOD
1.4 Razmotriti uporedni prikaz nekih primena sintetikih materijala
i modiikovanih pri- rodnih materijala u poslednjih desetak
godina.
1.5 Obrazloiti zašto je nauka o biomaterijalima visoko
multidisciplinarna oblast. 1.6 Razmotriti neka etika pitanja u vezi
nauke o biomaterijalima.
1.4 LITERATURA
B. D. Ratner, A. S. Hoffman, F. J. Schoen, J. E. Lemons, eds., 1.
Biomaterials Science (Elsevier, Amsterdam, 2004).
Biomedical Materials (Special Issue), 2. MRS Bulletin 16 (9)
(1991).
D. Rakovi, 3. Osnovi bioizike (Grosknjiga, Beograd, 1994 / 1995;
IASC&IEFPG, Beograd, 2008); D. Rakovi, Fizike osnove i
karakteristike elektrotehnikih materijala (Elektro- tehnicki
fakultet / Akademska misao, Beograd, 1995 / 1997; 2000); D. Rakovi,
S. Kr- sti, Lj. Turkovi, Savremeni materijali i tehnologije
(Grosknjiga, Beograd, 1997).
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I23BBIOMATERIJALI.indb Sec.I23 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
BBIOMATERIJALI.indb Sec.I24BBIOMATERIJALI.indb Sec.I24 9/29/2009
1:33:35 AM9/29/2009 1:33:35 AM
D E O
ORGANIZMA NA BIOMATERIJALE
BBIOMATERIJALI.indb 26BBIOMATERIJALI.indb 26 9/29/2009 1:33:36
AM9/29/2009 1:33:36 AM
2 ELIJE I TKIVA1
elije su osnovne strukturne jedinice svih ivih organizama.
Udruivanjem pomou meuelijskih kontaktnih spojeva one formiraju
osnovna tkiva organizma. Povezivanjem osnovnih tkiva, koje spaja
proteinski vanelijski matriks vezivnog tkiva, nastaju organi, ije
funkcionalno povezivanje daje sisteme organa, od kojih je izgraen
svaki organizam kimenjaka, pa i sam ljudski organizam. Organi
obavljaju osnovne funkcije neophodne za ivot svakog organizma,
ukljuujui disanje, krvo- tok, ishranu, kretanje, odstranjivanje
nepotrebnih materija i razmnoavanje.
Dejstvo faktora spoljašnje sredine u obliku raznih formi
optereenja, oštee- nja ili stresa, ispoljava se od celularnih,
tkivnih i sistemskih nivoa, pa do organizma u celini.
Stres je neizbean i neophodan sastavni deo ivota svake jedinke od
intrau- terinog stadijuma (lat. intra, u, unutra + uterus,
materica) sve do smrti. Stres pred- stavlja stanje realne i/ili
imaginarne pretnje narušavanju homeostaze organizma na svim nivoima
njegove organizacije. Do odreene pojedinane (elijske, tkivne,
sistemske) granice, stres doprinosi boljem prilagoavanju organizma
svakodnev- nim zahtevima [eustres (gr. eu, dobar + eng. stress,
napetost)], koje nameu svojim dejstvom faktori okruenja ili
stresori. Nametanje sredinskih promena, negativnih ili pozitivnih,
uslovljava pokretanje niza izioloških procesa i promena u elijama,
tkivima i organima, koje se razvijaju kao adaptivne za
organizam.
Adaptacija (lat. adaptatio, prilagoavanje) je sposobnost elije,
tkiva, organa, i organizma da putem uroenih i steenih adaptivnih
mehanizama adekvatno od- govori na dejstvo faktora spoljašnje (npr.
povreda ili prisustvo stranog tela kao što je biomaterijal) i/ili
unutrašnje (npr. manjak kiseonika) sredine i da pritom odri
biološku stabilnost tokom naglih promena uslova ivotnog okruenja.
Otuda zdrav- lje esto predstavlja sinonim za adekvatnu, a bolest za
neadekvatnu adaptaciju u okviru granica kolebanja izioloških
vrednosti adaptivnog kapaciteta ili reaktivne norme organizma i/ili
njegovih strukturnih jedinica. Adaptivni kapacitet oznaava
sposobnost prilagoavanja u okviru raspoloivih mogunosti na
izmenjene faktora
1Ovo poglavlje napisao je Drago orevi.
BBIOMATERIJALI.indb 27BBIOMATERIJALI.indb 27 9/29/2009 1:33:36
AM9/29/2009 1:33:36 AM
28
BIOMATERIJALI
okruenja, dok reaktivna norma predstavlja širinu prilagoavanja ili
odgovora na dejstvo tih inilaca [1]. Reaktivnost kao skup svih
reakcija odreuje tip odgovora elija, tkiva, organa i organizma na
delovanje spoljašnjih i unutrašnjih faktora sre- dine koji
narušavaju dinamiku ravnoteu organizma – homeostazu.
Svaka jedinka i svaka njena organizaciona jedinica u borbi za
opstanak mo- raju da se adaptiraju na stalne promene uslova
okruenja tokom neprekidnog kre- tanja i menjanja faktora ivotne
sredine. Stalnost i stabilnost promene, odnosno kretanja i
menjanja, predstavlja proces homeokineze [2] ili alostaze [3] u
cilju us- postavljanja homeostaze u datom momentu. Sa stanovišta
homeokineze ili alosta- ze, adaptacija predstavlja proces
neprekidnog biološkog, psihološkog i socijalnog prilagoavanja, u
okviru granica kolebanja izioloških vrednosti adaptivnog kapa-
citeta ljudskog organizma.
Odravanje homeostaze (homeokineze ili alostaze) odvija se na svim
nivo- ima organizacije, poev od molekulskih i elijskih, pa do
organizma u celini, uklju- ujui i sve vidove ivota: somatske,
psihike i socijalne. Ako to nije mogue, do- lazi do razvoja
distresa (distres, gr. dis, smetnja, teškoa + eng. stress,
napetost) i pojave maladaptacije (lat. adaptatio, prilagoavanje +
malus, loš) na svim nivoima organizacije. Distres je neprijatan
stres koji ugroava zdravlje elije, tkiva, organa ili organizma
jedinke. To je opšti adaptivni odgovor na svim nivoima organizacije
nastao usled neadekvatnog prilagoavanja na zahteve sredine. Distres
je sinonim za maladaptaciju, pa i bolest, ošteenje ili
poremeaj.
Maladaptacija je skup reakcija neadekvatne adaptacije koja
podrazumeva nemogunost prilagoavanja zahtevima okoline.
Maladaptacija je nesposobnost homeostatskih regulacionih mehanizama
da uspostave ravnoteu oraganizma ili njegovih organizacionih
jedinica sa svojim ivotnim okruenjem pri emu nastaje niz
neadekvatnih reakcija.
2.1 ELIJE
elije su osnovne morfofunkcionalne jedinice svakog ivog organizma.
To su najprostije strukturne jedinice na koje svaki multicelularni
organizam moe da se podeli, a da, pritom, zadri funkcije neophodne
za ivot. Mada elije raznih tkiva i organa variraju u strukturi i
funkciji, odreene karakteristike su zajednike za sve elije. Postoji
minimum potreba zajednikih za veinu elija koje odravaju elijski
integritet i ivotne funkcije. elije su upeatljivo sline u njihovoj
sposobnosti za razmenu materija sa svojom neposrednom okolinom,
korišenju energije od or- ganskih nutrienata, sintetisanju
kompleksnih molekula, i sopstvenoj replikaciji ili umnoavanju
[4].
Sve ljudske elije, njih oko 200 vrsta u jednom ljudskom telu [5,6],
nastale su oplodnjom (fertilizacija) jedne jajne elije pomou
spermatozoida [7]. elijskom deobom jedne oploene jajne elije
(zigota) ili mitozom (gr. mitos, konac), kroz njene sve sukcesivne
faze (preprofaza, profaza, metafaza, rana i pozna anafaza, i
telofaza), od zigota nastaju blastulacijom elije, blastomere, koje
su sposobne da
BBIOMATERIJALI.indb 28BBIOMATERIJALI.indb 28 9/29/2009 1:33:36
AM9/29/2009 1:33:36 AM
29
ELIJE I TKIVA
stvore sve elije odraslog organizma [7]. Kroz taj proces nazvan
elijska diferencija- cija [7], elije sintetišu speciine proteine,
menjaju svoj oblik i postaju sposobne za obavljanje genetskih
kodiranih speciinih funkcija [7].
Jedna elija moe pokazivati razliite karakteristike i ponašanje u
raznim regionima tela pod raznim uslovima sredine [5]. Tako
makrofagi i neutroili [fago- citne (gr. fagein, jesti + kitos,
elija) odbrambene elije] prelaze iz aerobnog (ok- sidativnog)
metabolizma korišenja glukoze (glikoliza) u anaerobne uslove u toku
zapaljenskog procesa. elije koje su strukturno sline mogu reagovati
na razliite naine, jer imaju razliite familije receptora za
signalne molekule, kao što su hor- moni i molekuli vanelijskog
(ekstracelularnog) matriksa.
2.1.1 Fiziološka graa i funkcija elije
Biološki postoje tri velike ilogenetske klase elija: virusi,
prokariotske eli- je, i eukariotske elije [8].
Virusi (lat. virus, otrov, iv nevidljiv uzronik) nisu prave elije,
jer imaju krajnje prostu strukturu sastavljenu samo od jezgra
izgraenog od molekula nukle- inske kiseline, ili genoma od
ribonukleinske kiseline (RNK) ili dezoksiribonuklein- ske kiseline
(DNK), obavijenog proteinskim omotaem [9].
Prokariotske elije (gr. pro, pre + karion, jedro), poseduju
bakterije, ne- maju spolja citoplazmatsku membranu (gr. kitos,
elija + plasma, nešto stvoreno, od plaseo, stvarati) koja okruuje
sve elije, i nisu unutra podeljene na pojedine odeljke
intracelularnim membranama. Nemaju jedrov omota koji odvaja
genetski materijal, DNK, od ostalih struktura, niti organele,
ukljuujui histone (speciine bazne proteine) vezane za DNK
[5,9].
Eukariotske elije (gr. eu, dobar + karion, jedro), imaju sve
pomenute membranske strukture oko elija i unutar elija, kao i
citoskelet, koji obezbeuje mehaniku potporu eliji [9,10].
Prokariotske i eukariotske elije, iako u osnovi sasvim razliite,
imaju mnoš- tvo biohemijskih slinosti, pa se pretpostavlja da je
eukariotska vrsta elija nastala (endosimbiotikom fuzijom) [6] od
prokariotske vrste [5]. Spajanje i razmena bak- terijskih i
virusnih gena upuuje na poreklo endosimbioze [6].
elijski (membranski) kompartmani kao pojedini odeljci elije jesu
struk- turna osnova normalnog funkcionisanja svake eukariotske
elije, koji obezbeuju relativnu nezavisnost svakog dela elije u
okviru njihove genetski programirane funkcije.
elijska membrana, plazmamembrana ili plazmalema (gr. plasma, ne-
što oblikovano + eilema, omota) okruuje eliju ograniavajuom
barijerom, koja je odvaja od okolne sredine. Unutrašnjost elije je
podeljena na brojne odeljke, ta- koe, odvojene membranama. Ovi za
membranu vezani odeljci sa nekim deliima i ilamentima, poznati su
kao elijske organele (mali organi) (Sl. 2.1) [11]. Svaka od
organela obavlja neku speciinu funkciju, koja daje svoj doprinos
opstanku elije.
BBIOMATERIJALI.indb 29BBIOMATERIJALI.indb 29 9/29/2009 1:33:36
AM9/29/2009 1:33:36 AM
30
BIOMATERIJALI
SLIKA 2.1 Opšta šema tipine elije sisara sa organizacijom i glavnim
organelama [11].
Unutrašnjost elije ili protoplazma (gr. protos, prvi + plasma,
nešto obli- kovano) podeljena je na dva odeljka: (1) jedro ili
nukleus (lat. nux, orah), sferinu ili ovalnu strukturu obino u
blizini centra elije; i (2) citoplazmu (gr. kitos, elija + plasma,
nešto oblikovano), deo izvan elijskog jedra.
Protoplazma se sastoji od vode, proteina, lipida, ugljenih hidrata,
i elektroli- ta. Voda ini 70–85% elijske protoplazme, elijski
proteini 10–20%, i lipidi 2–3% [4].
Membrane formiraju velike strukturne elemente u ljudskim elijama.
One okruuju elije i ograniavaju veinu elijskih organela.
Plazmamembrana je selek- tivno propustljiva barijera, koja
ograniava i štiti citosol od uticaja spoljne sredine. Ona ima vanu
ulogu i u detekciji izikih i hemijskih signala od drugih elija, od
prikaivanja do spajanja elija. Stvaranjem mesta na svojoj površini,
plazmamem- brana omoguava kaenje i privršivnje raznih proteinskih
molekula, ekstracelu- larnog i/ili intracelularnog porekla, kao i
proteinskih ilamenata ukljuenih u stva- ranje i prenošenje
sila.
BBIOMATERIJALI.indb 30BBIOMATERIJALI.indb 30 9/29/2009 1:33:36
AM9/29/2009 1:33:36 AM
31
ELIJE I TKIVA
Sve eukariotske membrane sastoje se od dva sloja molekula lipida, u
koja su uronjeni molekuli proteina i lanci oligosaharida kovalentno
vezani za fosfogliceride ili proteine [5]. Fosfogliceridi se
uobiajeno nazivaju fosfolipidi, mada termin fosfo- lipidi nije
precizan, jer drugi lipidi takoe sadre fosfat [10].
Prema mozaikom rasporedu membranskih proteina i luidnoj konstituci-
ji lipidnog dvosloja, 1972. godine konstruisan je luidni mozaiki
model [12], koji je 2001. godine dopunjen savremenim modelom sa
perifernim i integralnim mem- branskim proteinima (Sl 2.2)
[10,13].
Ovaj savremeni model otkriva da atomske strukture raznih proteina
spreu lipidni dvosloj; lipidi se uvršuju za neke membranske
proteine, a mrea citoplaz- matskih proteina ograniava kretanje
mnogih integralnih membranskih proteina [10]. Meutim, zastupljenost
proteina, i, u manjem obimu, lipida razliita je u mem- branama
organela i plazmamembrani. Speciine funkcije membrana, koje zavise
primarno od membranskih proteina, mogu se razlikovati u raznim za
membranu vezanim organelama i u plazmamembrani kod razliitih tipova
elija.
Glavni lipidi membrana, fosfogliceridi, jesu amipatini molekuli:
jedan kraj ima polaran (naelektrisan) region, dok je ostatak
molekula, koji se sastoji od dva duga lanca masnih kiselina,
nepolaran (nenaelektrisan) [10]. Fosfogliceridi u elijskoj membrani
su organizovani u bimolekularni sloj sa nepolarnim lancima masnih
kiselina u sredini. Polarni regioni fosfoglicerida orijentisani su
prema po- vršini membrane kao rezultat njihovog privlaenja sa
polarnim molekulima vode u ekstracelularnoj tenosti i citosolu.
Neki lipidi, nazvani glikolipidi, imaju oligo- saharidne lance koji
se pruaju s površine elijske membrane prema spolja i tako doprinose
asimetrinosti dvosloja (Sl. 2.2) [4,13].
Sastav lipida je drukiji u svakoj polovini dvosloja. Fosfogliceridi
mogu slo- bodno da difunduju lateralno ili da rotiraju oko
vertikalne ose u dvosloju mem- brane [12]. Nema hemijskog vezivanja
izmeu fosfoglicerida, niti za membranske
SLIKA 2.2 Struktura elijske membrane: modiikovani luid-mozaik model
[13].
BBIOMATERIJALI.indb 31BBIOMATERIJALI.indb 31 9/29/2009 1:33:36
AM9/29/2009 1:33:36 AM
32
BIOMATERIJALI
proteine. Svaki molekul je slobodan da se pomera nezavisno od
drugih. Posledica ovakvog ponašanja je mogunost sluajnog lateralnog
pomeranja paralelno površi- ni dvosloja. U nekim elijama lipidi se
mogu pomerati lateralno brzinom od 2 μm/ sec, dok se proteinski
molekuli kreu oko 40 puta sporije (50 nm/sec, ili 3 μm/min) [14].
Dugi lanci masnih kiselina mogu se pomerati i napred i nazad.
Tako lipidni dvosloj ima svojstva tenosti, slina tankom sloju ulja
na površi- ni vode, koja omoguavaju potpunu leksibilnost membrane.
Slino paretu sukna, membrana moe biti savijana i naborana, ali ne
moe se istezati bez cepanja. Ova- kva leksibilnost, uz injenicu da
su elije ispunjene tenošu, dozvoljavaju prome- ne elijskog oblika
bez ošteenja njenog strukturnog integriteta.
Plazmamembrana sadri holesterol, koji je povezan i podjednako
zastupljen sa fosfogliceridima, za razliku od unutrašnjih membrana
koje imaju vrlo malo ho- lesterola. Iako slabo amipatian, i
holesterol se rasporeuje kao fosfogliceridi, sa polarnim regionom
prema površini membrane, a nepolarnim steroidnim prstenom prema
unutrašnjosti elije zajedno sa lancima masnih kiselina. Holesterol
u plaz- mamembrani ima znaajnu ulogu u odravanju luidnosti lipidnog
dvosloja, one- moguavajui spajanje lanaca masnih kiselina, koje
privlae Van der Valsove (Van der Waals) sile [8].
Proteinske pore omoguuju selektivan prolaz za molekule kroz
plazmamem- branu, jer lipidni dvosloj predstavlja barijeru za
difuziju jona i polarnih molekula veih od 150 D (daltona) [10]. Ovi
proteini obezbeuju eliji da kontroliše prolaz rastvorenih supstanci
kroz membranu, što je kljuno za mnoge iziološke procese.
elijska membrana sadri oko 50% membranskih proteina, koji se mogu
podeliti u dve grupe: integralne i periferne [5,10,13].
Integralni membranski proteini direktno su ugraeni u lipidni
dvosloj i te- sno povezani sa membranskim lipidima, tako da se ne
mogu odvojiti od membrane bez ošteenja lipidnog dvosloja. Slino
fosfogliceridima, integralni proteini su ami- patini, jer imaju
polarne strane lanaca aminokiselina u jednom regionu molekula i
nepolarne strane lanaca grupisane zajedno u odvojenom regionu.
Integralni prote- ini su u membrani orijentisani kao i
forsfolipidi: polarni regioni su okrenuti prema površini zajedno sa
polarnim molekulima vode, a nepolarni ka unutrašnjosti elije,
udrueni sa nepolarnim lancima masnih kiselina. Slino membranskim
lipidima, neki integralni proteini mogu se pomerati lateralno, mada
veina ne moe, jer su vezani za mreu perifernih proteina
(spoljašnjih i unutrašnjih) smeštenih prven- stveno na citosolnoj
strani membrane (unutrašnji proteini) (Sl. 2.2) [13].
Mnogi integralni proteini u obliku kuglastih, globularnih molekula,
raspo- reeni su izmeu lipidnih molekula. Neki od njih su samo
delimino uklopljeni u lipidni dvosloj i štre sa spoljašnje ili
unutrašnje strane. Drugi integralni proteini toliko su veliki da
prolaze kroz celu membranu jednom ili više puta sa jedne na dru- gu
stranu, pa se nazivaju transmembranski proteini. Oni imaju
nepolarne krajeve sa unutrašnje strane membrane, a polarne mogu
imati ak izvan površine elije. Neki od transmembranskih proteina
formiraju jonske kanale za prolaz vode i elektrolita [natrijuma
(Na+), kalijuma (K+), kalcijuma (Ca2+)], dok su drugi predodreeni
za
BBIOMATERIJALI.indb 32BBIOMATERIJALI.indb 32 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
33
transmisiju hemijskih signala ili su zakaeni za ekstracelularne i
intracelularne ila- mente plazmamembrane.
Integralni proteini koji kontrolišu membransku propustljivost
(permeabil- nost) mogu se podeliti na tri uopštene grupe: pumpni,
nosei, i kanalni, od kojih svaka grupa ima razliita svojstva (Tabl.
2.1) [10].
TABELA 2.1 Karakteristike tri tipa integralnih proteina koji
transportuju jone i ostale supstance kroz elijsku membranu
[10].
Karakteristika Pumpa Nosa Kanal
Brzina (joni/s) 100 <1000 106
Gradijent „Uzbrdo“1 „Nizbrdo“2 „Nizbrdo“
Potrošnja energije Potrebna Nije potrebna Nije potrebna
Joni/konformaciona promena ~1 ~1 Mnogo
Skraenice i objašnjenja: 1„Uzbrdo“, vue supstancu suprotno
koncentracijskom gradijentu, a „nizbrdo“ u pravcu koncentracijskog
gradijenta; 2Moe vui drugu supstancu „uzbrdo“, nasu- prot
koncentracijskom gradijentu.
Unos materija kroz plazmamembranu naziva se endocitoza (gr. endon,
u + kitos, elija), za razliku od izluivanja supstanci iz elije koje
nosi naziv egzocitoza [gr. exo (ekso), van + kitos, elija], pri emu
se ne narušava integritet elijske mem- brane. Sve elije tela,
izuzev zrelih crevenih krvnih zrnaca [eritrocita (gr. eritros,
crven + kitos, elija)], koriste fundamentalni proces endocitoze za
zarobljavanje va- nelijskih molekula pomou uvlaenja u membranske
vezikule ili vakuole stvorene od plazmamembrane. Prema vrsti
supstance i veliini endocitoznih vezikula, endo- citoza se deli na
pinocitozu i fagocitozu. Pinocitoza (gr. pinein, piti + kitos,
elija) je proces endocitoze vanelijske tenosti i u njoj rastvorenih
supstanci, za razliku od fagocitoze (gr. fagein, jesti + kitos,
elija), koja podrazumeva proces ingestije u velikim fagozomima
krupnih stranih supstanci (elija, stranih tela) ili mrtvih, ošte-
enih sopstvenih elija ili njihovih delova [10].
Ugljenohidratni delovi glikolipida i glikoproteina štre sa spoljne
strane membrane i ine vane sastojke speciinih molekula zvanih
receptori. Oni uestvu- ju kao posrednici u mnogim interakcijama,
kao što su elijska adhezija, prepozna- vanje i odgovor na dejstvo
mnogih faktora, ukljuujui hormone, i strane supstan- ce. Receptori
mogu biti rasporeeni po celoj plazmamembrani ili grupisani u male
regione koji se nazivaju obloene ili klatrinske jamice. Vezivanje
liganda (molekula velikog ainiteta za receptor) prouzrokuje
grupisanje, prethodno difuzno raspore- enih receptora, u klatrinsku
jamicu, koja se uvlai, odvaja od elijske membrane i formira
klatrinsku vezikulu sa ligandom i receptorom u njoj. Klatrinska
vezikula dalje gubi svoj omota klatrin i spaja se sa endozomima,
organelama sa kiselom sredinom, gde se razgrauje. Nakon toga,
receptor se esto vraa na elijsku mem-
BBIOMATERIJALI.indb 33BBIOMATERIJALI.indb 33 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
34
BIOMATERIJALI
branu, a ligand ree u vanelijski prostor, što se moe ponoviti više
puta (reciklira- nje). Ovaj proces se naziva receptorom posredovana
endocitoza [10], ili receptogena endocitoza [5].
Periferni membranski proteini nalaze se na površini plazmamembrane,
gde su labavije vezani za polarne regione integralnih membranskih
proteina. Oni nisu amipatini i ne udruuju se sa nepolarnim
regionima lipida na unutrašnjoj strani membrane. Veina perifernih
membranskih proteina nalazi se na unutraš- njoj, citosolnoj strani
membrane (unutrašnji proteini) (Sl. 2.2) [13], gde su udrue- ni sa
citoskeletnim strukturama koje utiu na elijski oblik i
pokretljivost.
Ekstracelularna površina plazmamembrane sadri i male koliine
ugljenih hidrata, kovalentno vezanih za neke membranske lipide i
proteine (Sl. 2.2) [13], ukljuujui iz elije sekretovane
glikoproteine i proteoglikane. Ovi ugljeni hidrati sastoje se od
kratkih, razgranatih lanaca monosaharida, koji štre izvan elijske
po- vršine u ekstracelularnu tenost, gde formiraju spojeni, „šeerom
obmotan“ elijski sloj poznat kao glikokaliks [4]. Glikoforin je
jedan od brojnih glikoproteina naenih u plazma membrani eritrocita
i drugih elija, iji oligosaharidi veinom štre izvan elije [12].
Površinski ugljeni hidrati imaju znaajnu ulogu u sposobnosti
prepozna- vanja i interakcije elije sa drugim elijama ili
vanelijskim molekulima.
Lipidi u spoljnoj polovini dvosloja razlikuju se u mnogo emu od
lipida sa unutrašnje polovine, kao i sami proteini ili njihovi
molekuli. Mnoge funkcije mem- brane vezane su za ovu asimetriju u
hemijskom sastavu izmeu dve površine mem- brane.
Membranski meuelijski spojevi jesu membranske strukture u kojima su
elije spojene tako da su njihove površine u direktnom meusobnom
kontaktu, izuzev odreenih specijalizovanih spojeva, koji slue za
izgradnju tkiva. Ovde obi- no postoji prostor izmeu spojenih
plazmamembrana, koji je ispunjen ekstracelu- larnom tenošu, tako da
omoguava put za razmenu supstanci izmeu elija, kao i izmeu elija i
krvi.
Sile koje organizuju elije u tkiva i organe još uvek nisu dovoljno
izuene, ali izgleda da zavise od sposobnosti odreenih
transmembranskih proteina, zvanih integrini, da veu speciine
proteine ekstracelularnog matriksa (ECM) za mem- branske proteine
na spojenim elijama. vrsto povezivanje elija naroito je izra- eno u
epitelnim tkivima, koja su izloena silama rastezanja i pritiska
(npr. koa). Kadherini su familija transmembranskih glikoproteina,
koja u prisustvu jona Ca2+ obezbeuju vrsto povezivanje takvih vrsta
elija [5,10]. I interdigitacije izmeu nabora membrana susednih
elija poveavaju meuelijsku adheziju. Lateralne membrane mnogih
epitelnih elija esto sadre modiikacije plazmaleme zvane meuelijski
spojevi. Osim epitelnih elija, i mnoge druge elije iziki su
povezane na diskretnim mestima du membrane pomou specijalizovanih
tipova spojeva. U epitelnim tkivima razni spojevi su razmešteni
odreenim redom od vrha elije do njene baze: vrsti spoj (zonula
occludens), adherentni spoj (zonula adherens), pu- kotinasti spoj
(gap junction), i dezmozom i hemidezmozom (desmosome ili macula
adherens) (Sl. 2.3) [13].
BBIOMATERIJALI.indb 34BBIOMATERIJALI.indb 34 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
35
ELIJE I TKIVA
vrsti spojevi (tight junctions ili zonula occludens) nalaze se pri
samom vrhu elije, spajajui meusobno spoljašnje slojeve elijskih
membrana oko cele e- lije u vidu pojasa, tako da izmeu njih nema
ekstracelularnog prostora. Ovi spojevi vrše okluziju, zatvarajui
intercelularni prostor prema lumenu elija. vrsti spojevi
onemoguavaju kretanje veine organskih molekula izmeu spojenih
elija, mada mogu slabo propuštati vodu i male jone. Veina epitelnih
elija (posebno absor- ptivni i sekretorni epiteli) spojena je pomou
vrstih spojeva, tako da je transfer materija ogranien i usmeren
kroz druge delove elija [13].
Odravanje elijskog polariteta (apikalni i bazolateralni) odnosno
domena, veinom je funkcija vrstih spojeva [13]. Izmeu dve epitelne
elije postoji samo je- dan vrsti spoj, za razliku od brojnih
dezmozoma i pukotinastih spojeva koji mogu postojati izmeu istih
elija [13].
SLIKA 2.3 Glavni tipovi intercelularnih spojeva [13].
BBIOMATERIJALI.indb 35BBIOMATERIJALI.indb 35 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
36
BIOMATERIJALI
Adherentni spojevi (zonulae adherens) rasporeeni su u obliku krunog
adhezionog pojasa (adhesion belt) oko cele elije, samo dublje od
vrstih spojeva, prema bazi elije. Kadherinski transmembranski
proteini jesu komponente adhe- rentnih spojeva i funkcionišu
udrueni sa aktinskim ilamentima iz citoplazme [13].
Dezmozomi (gr. desmos, veza + soma, telo) ili maculae adherens,
sastoje se od regiona izmeu dve spojene elije, gde su pripojene
membrane odvojene gustom akumulacijom proteina na citoplazmatskoj
površini svake membrane i u prostoru izmeu njih. Vlakna, koja se
pruaju od citoplazmatske površine u eliju, povezuju dodatno i druge
dezmozome na suprotnoj strani elije, formirajui krunu ploicu (plak)
nazvanu privršujui plak, izgraenu od najmanje 12 razliitih vrsta
protei- na [5]. Funkcija dezmozoma je da vrsto dri spojene elije u
regionima gde postoji istezanje, kao što su slojeviti epiteli,
posebno koe i creva. Dezmozomi se nalaze na svim lateralnim
površinama elija, osim apikalno i bazalno gde su substrat veziv-
nog tkiva bazalne membrane, povezujui elije preko dezmogleina i
dezmokolina, lanova kadherinske familije kalcijum zavisnih
meuelijskih adhezionih molekula [10,13].
Hemidezmozomi (gr. hemi, pola + desmos, veza + soma, telo) jesu
dezmo- zomski spojevi koji se nalaze izmeu epitelnih elija i
vezivnog tkiva, na bazalnoj plazma membrani epitelnih elija,
spojenih sa bazalnom laminom, pri emu te spo- jeve odravaju
integrinski molekuli elija u interakciji sa molekulima laminina ba-
zalne lamine [10,13]. Integrini su familija transmembranskih
proteina, koji pred- stavljaju receptore za ekstracelularne
makromolekule laminin i kolagen tipa IV [5].
Komunikantni spojevi, pukotinasti spojevi (gap junctions) ili
pukotina- sti spojni kanali (PSK) [gap junction channels (GJC)]
jesu meuelijski spojevi, koji se sastoje od posebnih proteinskih
jedinica, koneksona dugih oko 10 nm [10], koje daje svaka elija da
bi premostila „pukotinu“ od 2–3 nm izmeu dve elije [13]. PSK
izgledaju kao dva mala heksagonalna cilindra, sastavljena od šest
strukturnih jedinica transmembranskih proteina koneksina,
organizovanih kruno, formirajui centralni kanal prenika 1–2 nm,
proseno 1,2 nm u sisara [10], odnosno 1,5 nm u oveka [5]. Koneksini
pripadaju veoj familiji proteina, koji su razliito distribuira- ni
i formiraju kanale sa razliitim iziološkim osobinama. Putem ovih
kanalia moe se obavljati u oba pravca razmena hidroilnih supstanci
male molekulske teine, manje od 1500 D {ciklini adenozinmonofosfat
[adenosine-3’,5’-cyclic monophosp- hate (cAMP)], ciklini
guanozinmonofosfat [guanosine-3’,5’-cyclic monophosphate (cGMP)],
joni, šeeri, aminokiseline, peptoni, lipidi, hormoni, vitamini,
metaboli- ki produkti} [5,15]. Mnogi faktori regulišu reverzibilno
otvaranje i zatvaranje PSK, ukljuujui transjunkcionalnu voltau,
citoplazmatske koncentracije jona vodonika (H+) i Ca2+, kao i
protein kinaze [10]. PSK nalaze se izmeu mnogih elija u orga- nizmu
(epitelne, glatke mišine, poprenoprugaste elije srca, elije jetre,
Langer- hansovog ostrvca pankreasa, osteociti, neuroni, glija, i
dr.), mada se mogu nanovo formirati gotovo izmeu svih elija,
ukljuujui i neurone (gr, neuron, ivac) i gliju (gr, glia, lepilo;
nervno potporno tkivo) [16], pa ak i aktivisane leukocite (gr,
leukos, beo + kitos, elija) [17]. PSK postoje u gotovo svim tkivima
sisara, jedino ih nema izmeu skeletnih mišinih elija [5].
BBIOMATERIJALI.indb 36BBIOMATERIJALI.indb 36 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
37
PSK koordiniraju razne aktivnosti spojenih elija u elektrinom
(elektri- ne sinapse) i hemijskom (humoralnom i metabolikom)
smislu. Brzina prenošenja akcionih potencijala u ovim elektrinim
sinapsama je izuzetno velikih frekvenci- ja (>1000 u sekundi)
[10]. Zahvaljujui tim svojstvima, PSK predstavljaju morfo-
funkcionalnu osnovu ontoilogenetski najstarijeg sistema za prenos
informacija u ivom svetu, sistema telesnih (akupunkturnih)
meridijana i njihovih releksogenih (akupunkturnih) taaka
[15,17].
Jedro (nucleus) jeste okrugla ili ovalna struktura smeštena obino u
sredini elije, koju sadre gotovo sve elije (Sl. 2.1) [11, 13]. Neke
specijalizovane elije, kao što su skeletne mišine elije, sadre više
jedara, dok zreli eritrociti i trombociti nemaju uopšte jedra.
Jedro sadri genetski plan za sve elijske strukture i funkcije, koje
su kodirane u DNK hromozoma. Primarna funkcija jedra je da uva i
prenosi genetske informacije za sledeu generaciju elija. Ove
informacije, u formi DNA, koriste se za sintezu proteina koji
odreuju strukturu i funkciju elije. U jedru se, takoe, vrši
replikacija DNK i sintetišu i obrauju sve forme RNK: ribozomalna
RNK [ribosomal (rRNA), informaciona ili glasnika RNK [messenger
(mRNA)], i transpor- tna RNK [transfer (tRNA)] [4].
RNK ostvaruju mnoge funkcije: mRNK upravlja sintezom proteina, tRNK
donosi ispravne aminokiseline do rastueg proteinskog lanca, i rRNK
obezbeuje katalitiki centar za sintezu proteina [10]. Mitohondrije
imaju mali DNK genom koji stvara RNK, koja se koristi u toj
organeli, ali taj genom je toliko mali da nije dovoljan ni za samu
mitohondriju. U jedru se ne sintetišu proteini, ve se oni unose
(impor- tuju) u jedro iz citoplazme.
Osnovne komponente jedra su: nuklearni omota, hromatin, nukleolus i
nu- kleusni matriks. Veliina i karakteristike jedra jednake su u
elijama iste vrste zdra- vog tkiva. Zloudne tumorske elije,
nasuprot tome, imaju jedra nepravilnog oblika, razliite veliine i
atipinog rasporeda hromatina [4].
Nukleusni omota ili nukleusna membrana se kao barijera nalazi oko
jedra, sastavljen od dve paralelne membrane, odvojene uskim
prostorom nazvanim peri- nukleusna cisterna (Sl. 2.1) [11, 13]. U
pravilnim razmacima du površine nukleu- snog omotaa, dve membrane
se spajaju, formirajui rubove krunih otvora pozna- tih kao
nukleusne pore, koje kontrolišu prolaz supstanci izmeu jedra i
citoplazme. Nukleusne pore nisu stalno otvorene, vee se sastoje od
oktogonalnog kompleksa pore, koji sadri više od 100 proteina [5].
Pošto nukleusni omota nije propustljiv za jone i molekule svih
veliina, razmena izmeu jedra i citoplazme mogua je samo kroz
nukleusne pore. Joni i molekuli prenika do 9 nm lako prolaze kroz
nukleusnu poru bez utroška energije, za razliku od veih molekula
koji se prenose aktivnim procesom u kojem posreduju receptori i
troši se energija adenozin trifosfata [ade- nosine triphosphate
(ATP)] [5, 10].
Molekuli RNK koji regulišu ekspresiju genetskih informacija kreu se
izme- u jedra i citoplazme kroz ove nukleusne pore. Kretanje veoma
velikih molekula, kao što su RNK i proteini, selektivno je, da bi
se ograniilo za speciine makromo- lekule. U proces transfera
ukljuen je energetski zavisan proces, koji menja promer pora u
reakciji na speciine signale.
BBIOMATERIJALI.indb 37BBIOMATERIJALI.indb 37 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
38
BIOMATERIJALI
Hromatin predstavlja inu mreu spiralnih konia formiranu pomou DNK u
asocijaciji sa proteinima. Hromatin najveim delom grade
spiralizovane niti DNK vezane za bazne proteine (histone). Hromatin
van deobe u stvari ine hromozomi koji nisu dovoljno
izuvijani.
U jedru enskih, ali ne i muških elija, postoji grudvica hromatina
koja se naziva polni hromatin, i predstavlja jedan (inaktivni) od
dva X hromozoma, koji se nalaze u enskim elijama [8]. X-hromozom
koji gradi polni hromatin trajno je vr- sto izuvijan i zato je
vidljiv, dok je drugi X-hromozom neizuvijan i zato se ne vidi. U
epitelnim elijama (npr. sluzokoe obraza) polni hromatin se vidi kao
malo zrnce priljubljeno uz nukleusni omota, dok u neutroilima
izgleda kao privezak jedra u obliku bubanjske palice [5] i naziva
se Barovo telo (Barr body) [10,13]. Osim dva polna hromozoma, u ena
XX i u muškaraca XY, preostali hromozomi se grupišu po redu u 22
para hromozoma oznaena arapskim brojevima u skladu sa njihovim
morfološkim svojstvima.
Jedarce (nucleolus) je organela jedra, loptastog izgleda, bez
membrane, mesto transkripcije rRNK i ribozomalnih subjedinica (Sl.
2.1) [11,13]. U nukleolusu se mogu razlikovati tri dela: (1)
nukleolusni organizacioni centri, sa nukleolusnim organizatorom
DNK, kojeg ine sekvence baza koje sadre šifru za rRNK; (2) ibri-
larni region, tesno povezan sa nukleolusnim centrima, kojeg ine
gusto upakovani lanci rRNK u procesu transkripcije – pars ibrosa; i
(3) granularni region, pars gra- nulosa, koji se sastoji od granula
(nezreli ribozomi) [5,10]. U jedarcu se proteini, sintetisani u
citoplazmi, udruuju sa rRNK i tada ribozomske subjedinice prelaze u
citoplazmu. U jedru se rRNK sintetišu i modiikuju, a u jedarcu
proteinske kompo- nente ribozomalnih subjedinica se organizuju, da
bi ove subjedinice migrirale kroz nuklearne pore do citoplazme, gde
se kombinuju, formirajui funkcionalne ribozo- me. Veliki nukleolusi
se susreu u embrionalnim elijama koje proliferišu, u elija- ma koje
sintetišu proteine i u malignim tumorima koji brzo rastu [5,10].
Nukleolusi išezavaju tokom poetne faze (profaze) elijske deobe i
pojavlju se u završnoj fazi (telofazi) [5,10].
Nukleusni matriks je deo jedra koji ispunjava prostor izmeu
hromatina i je- darca (Sl. 2.1) [11]. Sastoji se uglavnom od
proteina (od kojih neki imaju enzimsku aktivnost), metabolita i
jona [5,10].
Citoplazma elije sadri dva dela: (1) elijske organele; i (2)
citosol (cito- plazmatska solucija ili rastvor), tenost ili luid
koji okruuje organele.
Citoplazma elije je membranama izdeljena u razne odeljke, koji
regulišu intracelularni tok jona i molekula. U tim odeljcima
koncentrisani su enzimi i sup- stance koje poveavaju aktivnost
elije.
elijske organele jesu male relativno nezavisne strukturne jedinice
elije, iji broj i veliina zavise od specijalizovanosti elije za
obavljanje odreene funkci- je.
Ribozomi (lat. ribosum, riboza + gr. soma, telo) jesu pogoni za
proizvodnju proteina, pomou rRNK, koji se nalaze u svim elijama, sa
karakteristinim brojem i rasporedom za svaku eliju. U ribozomima
sintetišu se neki proteinski molekuli od aminokiselina, koristei
genetske informacije nošene pomou glasnikog molekula
BBIOMATERIJALI.indb 38BBIOMATERIJALI.indb 38 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
39
ELIJE I TKIVA
mRNK od nuklearne DNK iz jedra. Veliki broj proteina ribozoma
sintetiše se u cito- solu, potom ulaze kroz nukleusne pore u jedro
gde se udruuju sa rRNK. Posle toga, subjedinice napuštaju jedro i
ulaze u citosol, gde uestvuju u sintezi proteina.
Pojedinani ribozomi povezani lancem mRNK formiraju funkcionalne
jedi- nice poliribozome (polizome) [4,10]. mRNK nosi poruku iz
jedra u obliku šifre za re- dosled aminokiselina u proteinima koji
se sintetišu u eliji. Ribozomi imaju kljunu ulogu u dešifrovanju
ili translaciji te poruke za vreme sinteze proteina. Ribozomi mogu
biti slobodni u citoplazmi ili vezani za membrane endoplazmatskog
retikulu- ma i jedra (Sl. 2.1) [11, 13].
Endoplazmatski retikulum jeste najvea citoplazmatska organela koju
ini mrea membrana (gr. endo, unutra + lat. reticulum, mrea), gradei
meusobno povezane kanale i cisterne. Membrane zatvaraju prostor
koji se nastavlja kroz mre- u granuliranog (hrapavog) ili
agranuliranog (glatkog) retikuluma [5, 10, 11, 13] (Sl. 2.1).
Granulirani endoplazmatski retikulum (GER) sadri poliribozome
vezane njihovom citosolnom stranom (Sl. 2.1) [11, 13]. Poliribozomi
mu daju granulirani (zrnast) izgled, a slue za sintetizu proteina,
koji ulaze u cisterne. Vreaste ili para- lelno naslagane pljosnate
cisterne GER-a, ograniene membranama, u kontinuitetu su sa
spoljašnjom membranom nuklearnog omotaa. GER je bolje razvijen u
elija- ma koje intenzivno sekretuju proteine, kao što su elije
egzokrinog (gr. exo, spolja + krinein, izluiti) pankreasa
(digestivni enzimi), ibroblasti (kolagen), i aktivirane B-elije ili
plazmociti (imunoglobulini) [5,10].
GER je ukljuen u poetnu glikolizaciju glikoproteina, sintezu
fosfolipida, i promene u strukturi tek sintetisanih polipeptida,
mada je izdvajanje proteina koji nisu namenjeni za citosol njegova
glavna funkcija. Sinteza svih proteina poinje na poliribozomima
koji nisu privršeni za GER, a završava se njihovom raspodelom za
trajno i privremeno intracelularno deponovanje, i ugraivanje u
druge membra- ne (npr. integralni proteini).
Agranulirani endoplazmatski retikulum (AER) nema poliribozome na
svojoj površini, niti cisterne, nego ima razgranate tubularne
strukture (Sl. 2.1) [11, 13]. Pritom, obe vrste retikuluma zajedno
postoje u istoj eliji, ali u razliitom odnosu, zavisno od tipa
elije i perioda elijske aktivnosti. AER je vrlo razvijen u elijama
jetre, gde je odgovoran za procese oksidacije, konjugacije i
metilacije, putem kojih se vrši denaturacija odreenih supstanci i
hormona, kao i detoksikacija (npr. barbi- turata). AER je mesto
sinteze molekula lipida, fosfolipida, steroidnih hormona. Je- dan
od glavnih procesa u AER je konjugacija toksinog bilirubina
nerastvorljivog u vodi pomou enzima glukuronil-transferaze, pri emu
nastaje netoksini bilirubin- glukuronid rastvorljiv u vodi [5,10].
AER uestvuje i u procesu kontrakcije miši- nih elija, u specijalnom
obliku zvanom sarkoplazmatski retikulum, gde se takoe deponuju i
oslobaaju joni Ca2+ ukljueni u kontrolu mnogih elijskih aktivnosti,
posebno mišine kontrakcije [10].
Goldijev kompleks (aparat) ini niz kupastih, tesno proljubljenih,
nasla- ganih, spljoštenih, lako zakrivljenih membranskih kesica ili
cisterni, udruenih sa brojnim vezikulama [4, 11, 13] (Sl. 2.1).
Goldijeve vakuole se pupljenjem odvajaju
BBIOMATERIJALI.indb 39BBIOMATERIJALI.indb 39 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
40
BIOMATERIJALI
od Goldijevih cisterni, postaju vezikule, koje transportuju
proteine na razna me- sta. Proteini u Goldijevom kompleksu,
poreklom iz GER, podleu nizu sekvencijal- nih modiikacija,
koncentrišu se, sortiraju, deponuju i pakuju (oblau membranom) za
dalju distribuciju u transportnim vezikulama sve do plazma
membrane, gde se iz vezikula oslobaaju van elije. Ove vezikule,
koje sadre proteine za izluivanje, nazivaju se sekretorne
vezikule.
Mitohondrije (gr. mitos, vlakno, konac + chondros, zrnca, grašice)
jesu ovalne ili izduene štapiaste strukture, obavijene sa
unutrašnjom i spoljašnjom membranom, izmeu kojih je intermembranski
prostor. Spoljašnja membrana je glatka, dok je unutrašnja podeljena
na resice ili tubule poznate kao kriste, koje štre u unutrašnjost
mitohondrijalne sredine, koja se naziva matriks (Sl. 2.1) [11].
Kriste poveavaju unutrašnju površinu mitohondrija, sadre enzime i
druge sastojke koji uestvuju u aerobnom metabolizmu: oksidativnoj
fosforilaciji i u sistemu transporta elektrona. Fosforilacijski
sistem adenozin difosfat [adenosine diphosphate (ADP)] – adenozin
trifosfat [adenosine triphosphate (ATP)] nalazi se u globularnim
struk- turama koje su valjkastim drškama spojene sa unutrašnjom
membranom [5,10]. Ove globularne strukture predstavljaju kompleks
proteina sa aktivnošu enzima ATP-sintetaze, koji u prisustvu ADP i
neorganskog fosfata stvaraju ATP. Prema he- moosmotskoj teoriji,
ATP se sintetiše kao posledica protoka protona kroz globular- ne
jedinice [5,10,11,13].
Od ukupne energije, oko 50% se nalazi skladišteno u fosfatnim
vezama mo- lekula ATP, a preostalih 50% se gubi kao toplota u toku
odravanja telesne tempe- rature [5]. Veinu ATP-a koristi elija, u
procesu oksidativne fosforilacije, pri emu se troši kiseonik (O2),
a proizvodi ugljen dioksid (CO2). ATP brzo otpušta energiju
dejstvom enzima ATP-aze, koji se aktivira signalima izike
(mehanike, elektrine, osmotske) ili hemijske prirode.
Broj mitohondrija i kristi srazmeran je energetskoj aktivnosti
elije u kojoj se nalaze. Mitohondrije su sklone nakupljanju u
velikom broju (oko 1000) u eli- jama koje koriste velike koliine
energije [8,13], kao što su apikalni delovi elija sa trepljama,
srednji delovi repa spermatozoida ili bazalni delovi elija koje
transpor- tuju jone [5].
Mitohondrijalni matriks se nalazi izmeu krista, bogat je
proteinima, ima cirkularne molekule DNK i tri vrste RNK [5,13].
Mitohondrije imaju male koliine cirkularne DNK, koja sadri gene za
sintezu nekih mitohondrijalnih proteina. Cir- kularna DNK, koja
koristi malo razliit genetski kod od nuklearne DNK, slina je
bakterijskoj DNK u hromozomima, a postala je milione godina pre [5]
kao rezultat intracelularne simbioze [12].
U matriksu se nalaze i tri vrste RNK: rRNK, mRNK, i tRNK, potrebne
za sin- tezu proteina u mitohondrijalnim ribozomima, koji su slini
bakterijskim i manji od citosolnih ribozoma. Zbog male koliine
mitohondrijalne DNK ovde se sintetiše mali deo mitohondrijalnih
enzima, a veina u citosolnim ribozomima, koje kodira nuklearna DNK,
da bi potom kao manji molekuli, sa manjim brojem aminokiselina,
lako ušli u mitohondrije.
BBIOMATERIJALI.indb 40BBIOMATERIJALI.indb 40 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
41
ELIJE I TKIVA
Matriks sadri enzime ukljuene u Krebsov ciklus limunske kiseline i
β-oksi- da ciju masnih kiselina, kao i guste granule bogate sa
Ca2+, koje slue za aktivno pum- panje i deponovanje Ca2+, odravajui
time njegov nizak nivo u citosolu [5].
Lizozomi (gr. lysis, rastvaranje + soma, telo) jesu sferine ili
ovalne elijske organele okruene jednom membranom, koje vrše
intracelularno varenje i obnovu elijskih delova (Sl. 2.1) [11].
Tipina elija moe imati nekoliko stotina lizozoma, koji su naroito
brojni u elijama sa fagocitnom sposobnošu (npr. makrofagi, neu-
troili). Tenost u lizozomu je slabo kisela i sadri mnoštvo (>
40) raznih digestiv- nih enzima, od kojih su najbrojnije kisele
fosfataze, RNK-aze, DNK-aze, proteaze, sulfataze, lipaze, i
β-glukuronidaze [5]. Lizozomalni enzimi sintetišu se i odvajaju u
GER, a zatim transportuju u Goldijev kompleks, gde se modiikuju i
pakuju za lizozome. Lizozomi deluju kao pojedinani „elijski eluci“,
uništavajui bakterije i ostatke sopstvenih mrtvih i ošteenih elija
(debris) koje je ingestirala elija. Oni mogu, takoe, uništiti i
sopstvene ošteene i nefunkcionalne organele, što se naziva
autodigestija pomou autofagozoma (gr. autos, sam + fagein, jesti +
soma, telo). Tako elija obnavlja i reciklira svarene proizvode u
cilju njihovog ponovnog kori- šenja u citoplazmi. Nesvarene
materije nazivaju se rezidualna tela, ija akumulaci- ja stvara
lipofuscin ili pigment starenja [13]. Lizozomi imaju posebno vanu
ulogu u raznim elijama, inei odbrambeni sistem u celini ne samo
elija, nego tkiva, organa i samog organizma.
Peroksizomi (peroksid + soma, telo) ili mikrotelašca jesu organele
sline lizozomima, po svom ovalnom obliku i okruenošu jednom
membranom, mada je njihov hemijski sastav sasvim razliit.
Peroksizomi ne uestvuju direktno u elij- skom metabolizmu. Slino
mitohondrijama, peroksizomi koriste O2, mada u mnogo manjim
koliinama, ali ovaj O2 se ne koristi u hemijskim reakcijama za
proizvod- nju ATP-a. Peroksizomi koriste O2 prvenstveno za
razgradnju odreenih produkata nastalih upravo od O2. To se dešava
pomou oksidacije speciinih organskih sup- strata uklanjanjem atoma
H+ koji se prenosi na molekul O2. Tako nastaje vodonik peroksid
(H2O2), koji moe biti sasvim toksian po eliju, po kojem je ova
organela i dobila naziv. Za zaštitu peroksizomi imaju enzim
katalazu, koji razgrauje H2O2 na vodu i kiseonik (2H2O22H2O+O2).
Peroksizomi u elijama jetre i bubrega dodatno proizvode H2O2 i
koriste ga za detoksikaciju raznih ingestiranih molekula, kao što
je etilalkohol (50%) ili mnogobrojne hemijske supstance, ukljuujui
lekove [5].
Peroksizomi sadre razne enzime ukljuene u metabolizam lipida,
uestvu- jui mnogo više u β-oksidaciji masnih kiselina dugog lanca
(≥18 atoma C) nego mitohondrijski enzimi [13], kao i u stvaranju
holesterola i unih kiselina [5].
Citoskeletni ilamenti jesu tipine citoplazmatske organele citosola
organi- zovane kao vlaknasta mrea koja se oznaava kao elijski
citoskelet, zbog slinosti sa funkcijama telesnog skeleta u procesu
odravanja i menjanja elijskog oblika i produkcije elijskih pokreta.
Citosol zauzima polovinu ukupne zapremine elije, a ispunjen je inom
mikrotrabekularnom mreom koja povezuje aktinske ilamente,
intermedijarne ilamente, enzime i druge rastvorljive sastojke,
stvarajui tako i ci- tosol (citomatriks) odreene strukture.
BBIOMATERIJALI.indb 41BBIOMATERIJALI.indb 41 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
42
BIOMATERIJALI
Citosol koordinira kretanje organela u eliji, a koliina njegovih
sastojaka odreuje stepen viskoziteta citoplazme. Rastvorljivi,
membranama neogranieni enzimi, kao što su enzimi glikolitikog puta,
funkcionišu eikasnije kada su poreani odreenim redosledom, umesto
da zavise od sluajnog susreta sa svojim supstra- tima. Citosol
formira mreu za takav organizovan sistem biohemijskih procesa. On
sadri na hiljade enzima koji produkuju blokove za velike molekule i
cepanje ma- lih molekula za oslobaanje energije. Sva mašinerija
koja sintetiše proteine (rRNK, mRNK, tRNK, enzime i druge faktore)
nalazi se u citosolu.
Postoje etiri grupe citoskeletnih ilamenata, zasnovane na njihovom
pre- niku i tipovima proteina koje sadre. Prema veliini, polazei od
najtanjih, to su: (1) mikroilamenti; (2) intermedijarni ilamenti;
(3) mišini tanki ilamenti; i (4) mikrotubule [8, 10] (Sl.
2.1).
Mikroilamenti i mikrotubule mogu se stvarati i razgraivati vrlo
brzo, na- terujui eliju da prati promene citoskeletne mree
adekvatno zahtevima okoline. Suprotno tome, intermedijarni ilamenti
i mišini tanki ilamenti, jednom kada se stvore, teško se
razgrauju.
Mikroilamenti, koji se sastoje od kontraktilnog proteina, aktina,
ine glavni deo citoskeleta u svim elijama. Aktinski ilamenti
zastupljeni su sa nekoliko tipova u svim vrstama elija. U elijama,
mikroilamenti mogu biti organizovani na više naina: (1) u skeletnim
mišiima aktinski ilamenti imaju perakristalni raspored, udruen sa
debelim miozinskim ilamentima; (2) u najveem broju elija aktinski
ilamenti formiraju tanak sloj neposredno ispod plazmaleme (elijski
korteks), ue- stvujui u procesima endocitoze, egzocitoze, i elijske
pokretljivosti; (3) aktinski ilamenti tesno su povezani sa raznim
organelama, vezikulama i granulama cito- plazme, gde uestvuju u
kretanju i premeštanju citoplazmatskih delova (strujanje
citoplazme); (4) aktinski ilamenti udrueni su sa miozinom,
formirajui prsten od ilamenata, ijom konstrikcijom se razdvajaju
elije u mitozi; i (5) u najveem broju elija, aktinski ilamenti
naizgled su bez reda rasuti po citoplazmi [5,10]. Polovina aktina u
eliji je u obliku mikroilamenata, dok veina aktivnosti aktinskih
ilame- nata zavisi od interakcije miozina sa aktinom.
Intermedijarni ilamenti najviše se razvijaju u regionima elije
izloenim me- hanikom stresu. Keratini (gr. keras, rog) jesu
proteini koji se nalaze u epitelnim tkivima (epidermu, noktima) sa
oroavanjem i bez oroavanja [5,10]. Vimentinski ilamenti jesu
proteini karakteristini za elije mezenhimalnog porekla, koji mogu
kopolimerizovati sa dezminom i glijalnim kiselim proteinom, a
nalaze se u ibrobla- stima, hondroblastima, makrofagima, endotelnim
elijama, i vaskularnim glatkim mišinim elijama [5,10]. Dezmin
(skeletin) jeste protein koji se nalazi u glatkim mi- šinim elijama
(osim u krvnim sudovima) i Z-linijama skeletnih i sranih mišinih
elija [5,10]. Glijalni ilamenti [glial ibrilar acidic protein
(GFAP)] karakteristini su za astrocite, a neuroilamenti za neurone,
u kojima imaju razliite strukture i funk- cije u telima i
produecima [5,10].
Miozinski tanki ilamenti, sastavljeni od traka kontraktilnog
proteina mio- zina, naeni su samo u mišinim elijama. Pojedinani
molekuli miozina nalaze se
BBIOMATERIJALI.indb 42BBIOMATERIJALI.indb 42 9/29/2009 1:33:37
AM9/29/2009 1:33:37 AM
43
ELIJE I TKIVA
u veini nemišinih elija, gde su ukljueni u produkciju sila udruenih
sa raznim elijskim pokretima [5,10].
Mikrotubuli su tanke (gr. mikros, sitan + lat. tubus, cevica)
cevaste struktu- re razne duine, ije subjedinice su sastavljene od
13 protoilamenata proteinskih molekula (α i β) tubulina [5].
Citoplazmatski mikrotubuli jesu krute strukture koje imaju znaajnu
ulogu u stvaranju i odravanju oblika elije, kao i njene asimetri-
nosti (polarizovanosti). Oni uestvuju i u intracelularnom
transportu organela, ve- zikula, molekula, kao i u kretanju
hromozoma du deobnog vretena. Ovi ibrozni elementi formiraju trake
du kojih organele bivaju terane, kao propelerom, da se kreu pomou
kontraktilnih proteina privršenih za površinu organela. Transport
du mikrotubula pod kontrolom je specijalnih proteina, zvanih
motorni proteini, koji koriste energiju za kretanje molekula i
vezikula [10]. Mikrotubuli ine struk- turnu osnovu za odravanje
oblika elije i njenih izdanaka (cilindrian oblik ner- vnih
produetaka), kao i za elijske strukture, posebno centriole, cilije
i lagele (Sl. 2.1).
Intracelularna tenost (intracelularni luid) jeste celokupna tenost
u e- liji, ili, bolje reeno, citosol plus tenost u organelama,
ukljuujui i jedro. Hemijski sastav tenosti u elijskim organelama
razlikuje se od citosola, koji sadri daleko najviše tenosti i
elektrolita, uz dodatne depozite ugljenih hidrata, lipida i pigme-
nata.
2.1.2 Fiziološka organizacija elija
Svaki ljudski organizam vodi poreklo od jedne oploene jajne elije,
koja od momenta oplodnje (fertilizacija) poinje uzastopno da se
deli, pri emu nastaju dve, pa etiri, osam, šesnaest elija... i tako
redom do krajnjeg rezultata u obliku mase identinih elija. Tokom
razvoja, prema svom genetskom kodu, svaka elija postaje
specijalizovana za posebnu funkciju, kao što je produkcija sile i
pokreta (mišine elije), stvaranje elektrinih signala (nervne elije)
ili odbrana organizma od stra- nih tela i supstanci (imunske
elije). Takav proces transformisanja nespecijalizo- vane elije u
specijalizovanu eliju naziva se elijska diferencijacija [8].
Zajedno sa diferencijacijom, tokom razvoja elije odlaze na novo
mesto (migracija) i formiraju posebne veze (selektivne adhezije) sa
ostalim elijama za stvaranje multielijskih struktura. Tako se elije
u telu organizuju u razne kombinacije, formirajuu hije- rarhiju
organizovanih struktura. Diferencirane elije sa slinim
karakteristikama udruuju se u strukture koje se nazivaju tkiva (mi