Upload
others
View
2
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Degradação dos Ácidos Gordos
(Oxidação em Beta)
Ana Edral
Carlos Leite
Bioquímica
Porto, 27 de Novembro de 2006
Bioquímica 2006-2007
Noções Gerais –Ácidos Gordos
�Citosol
�NADPH como coenzima
�Gasto de ATP
�Mitocôndria
�NAD+e FAD como coenzimas
�Produção de ATP
�Processo aeróbio
Biossíntese
Acetil-CoA�Ácidos Gordos
Oxidação
Ácidos Gordos �Acetil-CoA
�Ácidos Gordos: Cadeia carbonada com um grupo carboxílico, que
corresponde àfórmula R-COOH
�Numeração da cadeia carbonada:
�C1 �
COOH
�C2 �α
�C3 �β
�Cterm
inal�ω
Bioquímica 2006-2007
Transporte dos FFA*
Cadeias longas
No plasm
a: combinados com albumina
Na célula: fattyacid-bindingproteins
Cadeias mais curtas
São mais solúveis em água e existem como
partículas de ácidos desionizadosou aniões de
ácidos gordos
*FFA –ácidos gordos não esterificados
Bioquímica 2006-2007
Activação
FFA + ATP + CoA Acil-CoA+ PPi+ AMP
�A pirofosfataseinorgânica assegura que a activação seja
completa pois facilita o desdobramento da ligação do PPi
PPi+ H
2O 2Pi
�A Acil-CoAsintetaseéencontrada no retículo
endoplasmático, peroxissomase nas mitocôndrias.
Acil-CoA
Sintetase
Fosfatase
Inorgânica
Bioquímica 2006-2007
Bioquímica 2006-2007
Transporte da Acil-CoApara o interior da
mitocôndria
Bioquímica 2006-2007
Bioquímica 2006-2007
Bioquímica 2006-2007
Bioquímica 2006-2007
1 ciclo de β-oxidação
Derivado de Acil-CoA
Acetil-CoA
Reentra no processo na 1ª
reacção de
desidrogenação
Oxidada no ciclo de Krebs
Bioquímica 2006-2007
Balanço de ATP
�1 molde Palmitato (com 16C éo
ácido gordo mais abundante no
organismo). Sofre 7 ciclos de
degradação de ácidos gordos,
originando 7 molde FADH2, 7 mol
de NADH e 8 molde Acetil-CoA
�FADH2e NADH (3 + 2) x 7 = 35 ATP
�8 molde Acetil-CoA
12 ATP cada
12 x 8 = 96 ATP
�Subtrair 2 ATP da activação de 1 molde
ácidos gordos
Total= 129 molde ATP
Bioquímica 2006-2007
Ácidos gordos com número ímpar de
carbonos
�Os átomos gordos que possuem
nºímpar de átomos de carbono
(raros) sofrem
β-oxidação até
restar um resíduo de 3 carbonos:
propinoil-CoA
�O resíduo propionilquando existe
éa única parte de um ácido gordo
com nºímpar que pode ser
gliconeogénica
�Requerem
mais 3 reacções extra,
dando origem ao succinil-CoA,
intermediário do ciclo de Krebs.
Bioquímica 2006-2007
Oxidação de ácidos gordos em
peroxissomas
�Nos peroxissomasocorre uma β-
oxidação modificada, uma vez que a
Acil-CoADesidrogenaseque introduz
a ligação dupla, transporta os
electrões directam
ente para o O
2,
produzindo-se H
2O2. Este oxidante
toxicoérapidamente decomposto em
H2O e O
2 pela catalase
�Nos peroxissomasesta primeira
oxidação não resulta na formação de
ATP, e a energia libertada neste
passo oxidativo dissipa-se sobre a
forma de calor
�As enzimas nos peroxissom
asnão
degradam cadeias curtas, terminando
a β-oxidação em Octanoil-CoA
Bioquímica 2006-2007
Oxidação de ácidos gordos insaturados
�Os ácidos gordos
insaturados são os mais
abundantes na natureza
�Podem ter um
a ou mais
ligações duplas, que estão
sempre em configuração
cise não podem ser
catalizadas pela ∆
2 Enoil-
CoAHidratase.
�São necessárias 2
enzimas auxiliares para a
β-oxidação destes ácidos
gordos: uma isomerase, e
uma redutase
Bioquímica 2006-2007
Bioquímica 2006-2007
Oxidação em αe ω
�α-Oxidação
•Alguns ácidos gordos contêm um grupo metilo no
carbono β, o que impede a acção catalítica da Acil-CoA
Desidrogenase, é
por isso necessário a oxidação em α
seguida da descarboxilação do carbono 1. De seguida o
ácido gordo sofre β-oxidação
•Ocorre maioritariam
ente no cérebro
�ω-Oxidação
�AAindamenos frequente
�AImplicahidrólasesenvolvendo o citocrom
oP 450
�aOcorreno retículo endoplasmáticode células do fígado
e rins
�FForma-secomo productoso Ác. Adípicoe o Ác.
Subéricoque são excretados na urina
Bioquímica 2006-2007
Regulação
�Excesso de glicose inibe a
carnitinaacil-transferase, a
oxidação é“trocada”pela
lipogénese
Bioquímica 2006-2007
Na reacção
quando a relação [NADH]/[NAD+] éaumentada, a enzima éinibida.
NAD+ NADH + H
+
L(+)-3-Hidroxiacil-CoA
3-Cetoacil-CoA
L(+)-3-Hidroxiacil-CoA
desidrogenase
Bioquímica 2006-2007
Um excesso de Acetil-CoA
inibe a enzima 3-Cetoacil-CoA
Acetil-CoA
Acil-CoA
+
CoA –SH
Tiolase
Bioquímica 2006-2007
Mobilização de triacilgliceróis
Baixos níveis de glicose no sangue
activam a libertação de glicagina
Liga-se a receptores na membrana
dos adipócitos, estimulando
enzimas
Triacilgliceróis
�FFA
Bioquímica 2006-2007
Importância Biomédica
�O aumento da taxa de oxidação de ácidos gordos é
característico de situações de fome e diabetes mellitus,
levando ao aumento da taxa de cetogénese, que em
casos extremos pode vir a ser fatal.
�Uma redução da taxa de oxidação de ácidos gordos leva
àhipoglicemia, jáque a gliconeogénesedepende
também deste processo
�Deficiências na carnitina
�Deficiências enzimáticas
�Inibição por venenos
Bioquímica 2006-2007
Deficiência na Carnitina
-Mais com
um em recém-nascidos ou bebés prematuros;
-Biossínteseinadequada ou escoamento renal ou ainda na
hemodiálise;
-Os sintomas podem
ser de hipoglicemia, com
o consequência da
baixa taxa de oxidação de ácidos gordos, e fadiga muscular graças
àacumulação lipídicano tecido;
-Tratamento: suplementos orais.
-Quando se trata da Aciltransferase
da CarnitinaI, afecta mais o fígado
(diminui a oxidação de FFA e cetogénese);
-Quando éa Aciltransferase
da CarnitinaII, émais afectado o músculo
esquelético e, com a agravação, o fígado.
Bioquímica 2006-2007
Drogas derivadas da Sulfonilúreausadas no tratamento
de diabetes mellitusreduzem a oxidação dos ácidos
gordos e consequentemente a hiperglicemia, por
inibição da aciltransferaseda carnitinaI
Bioquímica 2006-2007
�AcidúriaDicarboxílica
•Causada pela falta de desidrogenasesde acil-CoAde
cadeia média nas mitocôndrias
•Doença hereditária cujo gene responsável érecessivo
•Excreção de ácidos ω-dicarboxílicosem
C6-C
10e
hipoglicemianão-cetónica
•Sonolência, vómitos e coma
Bioquímica 2006-2007
�Síndroma de Zellweger-
cerebrohepatorenal
•Ausência congénita de peroxissom
asem
todos os
tecidos
•Acumulação de ácidos gordos de cadeias muito longas
no sangue
•Sintomas neurológicos, perda de visão, distúrbios
comportamentais e morte
Bioquímica 2006-2007
�Jamaican
VomitingSickness
•Toxina hipoglicina
•Inactiva a desidrogenaseda acil-CoA
(de cadeia curta e média)
•Inibe a oxidação em βdos ácidos gordos
•Leva a hipoglicemia
Bioquímica 2006-2007
�Doença de Refsum
•Acumulação de ácido fitânico. Este ácido contém um
grupo metilo no carbono β. A ausência das enzimas
necessárias para a oxidação do carbono αlevam a esta
doença
•O ácido estápresente em derivados do leite e carne de
ruminantes
•Os elevados níveis deste ácido no sangue levam a
doenças neurológicas graves, cegueira e surdez
Bioquímica 2006-2007
Bibliografia
�Murray R. K., GrannerD. K., Mayes P. A. And
RodwellV. W.: Harper’s Biochemistry. 27thEd.
Prentice-Hall International Inc. London. 2006.
�Nelson D. L., Cox M.M.: LehningherPrinciples of
Biochemistry(4thEd.). W. H. Freeman and
Company, New York. 2005.
�Berg J. M., Tymoczko
J. L. and StryerL.:
Biochemistry. 5thEd.. International Edition. W. H.
Freeman and Company. New York.2002.