BIOSIMILARESENPSORIASIS:PRACTICACLINICAYPERSPECTIVASREGULATORIAS

ENLATAM

ClaudiadelaCruz

Supportedinpartby

•  Reunirinformacióndetalladasobrecompañiasqueproducenbiosimilares,enrelaciónaprocesos,aproximaciónyestrategiasquecadaunautilizaenAméricalatinaparallevarlosbiosimilaresalmercado.

•  Llevarestetrabajoaun“positionpaper”quepermitaeducaralacomunidadlatinoamericanaenelúltimodesarrollodelosbiosimilaresycómoestasdrogasafectanlaprácticadiaria,conespecialfocoen:−  Análisispreclínico−  ConsideracionesEstudiosclínicos−  Guíasregulatorias−  Costosypreocupacionesfuturas

Objetivos:

DesarrollodelaPresentación

•  Introducción•  AspectosimportantesdeBiosimilares•  PanoramaRegulatorioenLATAM

−  Argentina−  Brasil−  Chile−  Colombia−  México

•  Registrolatinoamericano

BiosimilaresIntroducción

•  Losagentesbiológicoshanrevolucionadoeltratamientodelasenfermedadesinflamatorias,incluyendoalapsoriasisenlaúltimadécada

•  Biosimilaressondrogasdesarrolladasparaseraltamentesimilaresalasoriginales,sindiferenciasclínicassignificativasenpureza,eficaciayseguridad.

•  Promesadelosbiosimilaresescrearunaopciónterapéuticaaunmenorprecioymejorarelaccesoalospacientes.

•  Biosimilarespresentanunaseriedenuevosdesafíoscomparadosconlosgenéricosconvencionales,porloqueloscriteriosdeaprobaciónsonmáscomplejos.

5

DesafíosdeBiosimilares

•  Verificacióndesimilaridadentrebiosimilaresyoriginalessiguesiednoundesafío:

•  Laheterogenicidadestructuralyfísicoquímicadelosprocesosbiofarmacéuticosyloscomplejosprocesosdemanufacturapuedenafectarsuseguridadyeficacia.

•  Pequeñoscambiosodiferenciasenporcesosdemanufacturapuedentnerunimpactosignificativoenlacalida,pureza,caracteristicasbiológicasyactividadclínicadelproductofinal

•  Lamonitorizacióndelaseguridadpostaprobaciónesunprocesocríticoparadetectarpotencialesdiferenciasenlaseguridad,suproductodereferenciayotrosbiosimilares.

6

BiosimilarsareComplexProteins

BiosimilarsareComplexProteins

Clinical'Immunogenicity'

Safety'Efficacy'(equivalence'or'non8inferiority'trials)'

Dosing,'route'of'administra>on,'pharmacokine>cs,'pharmacodynamics'

Non8Clinical'Nonclinical'toxicity'

In'vitro'binding'studies,'an>body'responses,'cross'reac>vity,'an>body'neutralizing'capacity,'mechanism'of'ac>on'Pharmacokine>cs,'pharmacodynamics'

Quality'Manufacturing'process,'impuri>es,'excipients,'aggregates,'amino'acid'sequence'

Immunochemical'proper>es,'post8transla>onal'modifica>ons'Biological'ac>vity,'physiochemical'proper>es,'drug'charge,'drug'stability'

Biosimilar'Product'

Reference''Biotherapeu>c''

Product'

Comparability'Assessment'

Pre-clinicalAssessmentsFormtheFoundationofthe“Pyramid”ofBiosimilarDevelopment.

•  Nombre−  Sistemadefarmacovigilanciaytrackingefectivo−  LaDenominaciónComúnInternacionaldeenlapolíticadelaOMS

(DCI),laDCIparaunnuevobiosimilarpuedeserelmismoqueeldelamedicinabiológicaoriginales§  Nombredistinto(únicoidentificador)

•  Trazabilidad−  Sistemaparaelseguimientodelafabricación,distribucióny

prescripcióndemedicamentosentodalacadenadesuministro•  Sustitution

−  Lasustituciónseproducecuandosedispensaunmedicamento(porelfarmacéuticooelinstitutodelasaluddelgobierno)quenoprescribeelfármaco

•  ExtrapolacióndeIndicación−  Aprobadoporlamismamedicación,peronosehaprobadoenotras

enfermedadesparalasqueestáindicadoelproductodereferencia

HechosclavesenBiosmilares

Argentina

GuíasparaBiosimilares

Argentina

−  LasempresaslocalesenArgentinasuministranmásdelamitaddelasnecesidadesfarmacéuticasdelpaís

−  Lasempresasargentinashanfabricadoproductosrelacionadosconlabiotecnologíadurantedosdécadas

−  Lasautoridadesreguladorashanpermitidolaintroduccióndelosbiosimilaresenelmercadodesdehacemuchosaños

−  SeestablecióunavíadereglamentacióndelosproductosbiosimilaresyhaencabezadolaexigenciadeestándaresrigurososparasuaprobaciónenAméricaLatina

Argentina

•  SeriesofRegulations

−  Disposition7075(October2011)−  Disposition7729(November2011)−  Disposition3379(June2012)finalregulation

§ RelatestobiotherapeuticagentsmanufacturedusingrecombinantDNAtechnologyI

•  Rituximab(Novex;LaboratorioElea)−  hasbeenapprovedinArgentinabyANMAT−  nocomparativePhase3studieswereconductedfor

approvalantibodies

•  Nomenclature•  Efficacyandsafety•  Immunogenicity•  Realcost

9%DIFFERENCE!

Argentina:CostosdeRituximabBiosimilararvs.Innovator

M.Maskin,

Biosimilaresenladermatología

•  ActualmenteenArgentina,nohayindicacionesaprobadasparaelusodelosmedicamentosbiosimilaresendermatología.

•  Sinembargo,laextrapolacióndelasindicacionesalapsoriasis,incluyendolapsoriasispediátrica,estápermitido.

•  Nohayningunadisposiciónparapermitirlaintercambiabilidadenlafarmacia,institucional/hospital,ylosnivelesdelmédico.

Brazil

GuíasparaBiosimilares

BiologicosenBrasil

•  EnBrasil,un40%delpresupuestodelMinisteriodeSaludparaproductosbiofarmacéuticosseatribuyenalabioterapia,sinembargo,estosagentesrepresentannomásdel3%delasrecetasescritasparalamedicación.

•  IntroduccióndelosproductosbiológicosybiosimilaresasequiblesesdeenormeinterésenBrasil.

•  Paraqueunproductobiológico(incluyendolosbiosimilares)puedasercomercializadoydistribuidoenBrasil,debeserregistradoenlaANVISA,ysufabricaciónoimportacióndebeserautorizadoporelgobiernofederalylicenciadoporelgobiernodelestado.

AccesoparaBiológicosenBrazil

•  ElaccesoalpacienteaagentesbiológicosparaeltratamientodelapsoriasissecomplicaporelhechodequeelprotocolodetratamientodelMinisteriodeSaluddeBrasil(ProtocoloclínicoyterapéuticoAlgoritmo[PCDT]1.229)paralapsoriasisexcluyeestosfármacos.

•  Elreembolsodelosproductosbiológicosparaeltratamientodepsoriasismoderadaasevera;noesobligatorioelreembolsoporlascompañíasdesegurosmédicosprivadosinclusoparalapsoriasismoderadaasevera.

•  Siseconsideranecesarioporrazonesmédicasagentesbiológicosynolamedicinamásrentable,lospacientesindividualespuededemandaralgobiernoyrecibirelfármacodespuésdeunfallojudicial.

ANVISAResolución55/2010

•  ANVISAintroduciólaResolución55/2010quecreódosvíasparalaautorizacióndebiosimilares−  Víacomparativo:concesióndelicenciasdeanticuerpos

monoclonalesyotrasmoléculascomplejas−  Víaindividual:unarutamenosrigurosoparamoléculas

mássimples,comoelinterferónpegiladoylaheparinadebajopesomolecular

VíadeDesarrolloindividualizado

•  Lasolicituddelicenciarequiereunexpedientecompletoenrelaciónconeldesarrollo,fabricación,controldecalidad,losdatosclínicosynoclínicos,perolosdatoscomparativossonsólonecesariosparademostrarelefectoterapéutico.

•  Nosepermitelaextrapolacióndeindicaciones.

VíaComparativa

•  Víadeaprobaciónmásrigurosos:•  Senecesitanestudiospreclínicosyclínicospara

demostrarlacomparabilidadconunproductopreviamenteaprobadoenBrasil

•  Aunquelaaplicaciónesmásexhaustivo,laaprobaciónpodríasermásrápidasiunaagenciareguladorainternacional(comoEMAoFDA)yahaaprobadoelagentebiosimilar

•  Esimportantedestacarqueestavíadereglamentaciónpermitelaextrapolaciónaotrasindicaciones.

Datosnecesariosparalaextrapolaciónbajolavíacomparativa

•  Lacomparabilidadentérminosdeseguridadyeficaciaentrelosproductosbiosimilaresydereferenciadebeserdemostrada.

•  Lapoblacióndepacientesyeldiseñodelestudioqueseutilizaparacompararlaseguridadyeficaciadebensercapacesdedetectardiferenciasdepotencial,silahay,entrelosproductosbiosimilaresydereferencia.

•  Mecanismodeacciónyreceptorimplicadoenlosdiferentesindicadoresdebeserelmismo.

•  Laseguridadylainmunogenicidaddelproductobiológicodebenestarsuficientementecaracterizados.

Infliximab

•  En2015,unbiosimilarinfliximab(CT-P13;Remsima™nombrecomercial,comercializadoporHospiraenBrasil)yahasidoaprobadoparalaartritisreumatoide

•  Partedelmaterialimplicadoenelestudiodefase3demuestrasimilitudentreRemsimayelproductobiológicodereferencia,Remicade™(infliximab).

•  LafuerzadelosdatoscomparativosentreRemsimayRemicadefueronsuficienteparaquelaANVISAaprobaráelusodeRemsimaentodaslasindicacionesdelproductodereferenciasinestudiosclínicosespecíficosadicionales.

•  Remsimaseextrapolóparaeltratamientodelapsoriasisyartritispsoriásica.Sinembargo,enlaactualidad,ningúnbiosimilaresrealmentedisponibleparausoclínicoenBrasil.

Chile

GuíasparaBiosimilares

•  InstitutodeSaludPúblicaaprobólaResolución170(agostode2014):

•  -Estableceregulacionesparatodoslosmedicamentosbiológicos,incluidoslosbiosimilares.

•  -Defineeltérminobiosimilaryexigealosfabricantesllevaracaboestudiospreclínicosyclínicosconunproductodereferenciaconelfindecaracterizarelagentebiosimilaryparademostrarsuseguridad,eficaciaeinmunogenicidad,compatibleconlareferenciabiológica.

GuíasparabiológicosyBiosimilaresenChile.

ExtrapolacióneIntercambioenChile.

•  Sepermitelaextrapolacióndelasindicacionesdadoquelasenfermedadesencuestióntienenfisiopatologíasimilaresylaparticipacióndelosreceptores,ylosagentestienenunmecanismosanálogosdeacción,asícomounaeficaciasimilar,laseguridadylainmunogenicidad.

•  Sepermitelaintercambiabilidaddebiológicodereferenciaconlabiosimilarperosóloconlaaprobacióndelmédicoyelconsentimientoinformadodelpaciente.

•  Lacomunidadmédicaharechazadoenérgicamentelasprácticasdealgunoshospitalesquecompranlosbiosimilaresysustituyenestosfármacosparasuusoenindicacionesnoaprobadassinelconsentimientodelpacienteodelmédico.

Infliximab

•  ElRemsima®biosimilarinfliximab(CT-P13;Celltrionlaboratorios,Corea)haestadodisponibleparausoclínicodesdediciembrede2013.

•  Elexpedientepresentadoalasautoridadeschilenasincluyóestudiosparalaartritisreumatoideyespondilitisanquilosante.

•  Seintentóobtenerlaaprobaciónparalaextrapolaciónatodaslasindicaciones,perosólofueaprobadoparalaartritisreumatoideyespondilitisanquilosanteenadultos.

•  Lacomunidadmédicasehaopuestoalosintentosdeutilizaresteproductoenotrosestadosdelaenfermedadapesardeunareduccióndel20%enelprecioenrelaciónconelagenteiniciadorRemicade®.

Columbia

GuíasparaBiosimilares

TerapiasBiológicasenColombia

•  ElusodeterapiasbiológicasenColombiaconsumeunapartesustancialdelpresupuestodesalud.

•  Porlotanto,laspresioneseconómicasparaintroducirlosbiosimilaresenelmercadosonintensas,ylaposibilidaddemedicamentosdedudosaprocedenciaycalidadcuestionableseconvierteenunapreocupaciónentrelosmédicosypacientesporigual.

GuíasColombianas

•  Decreto1782delInstitutoNacionaldebiotecnologíadeVigilanciadeMedicamentosyAlimentos(INVIMA)deColombiafuepropuestaen2014yestáalaesperadeunaaprobacióndefinitiva.

•  ElDecretodescribelasnormasyprocedimientosparaevaluarlacalidad,laseguridadylaeficaciadelosmedicamentosbiológicosparalaaprobacióndecomercializaciónylafarmacovigilancia.

•  ElobjetivodelDecretoespermitirlaconcesióndelicenciasdemedicamentosbiosimilaresenColombiaconelfindebajarloscostosdetratamiento.

•  Lafaltadeclaridad:Enlaintercambiabilidad,laextrapolacióndelasindicacionesmédicas,lafarmacovigilanciaylainmunogenicidad.

VíasdeAprobación

•  Lavíadesolicitudcompletadeagentesbioterapéuticosesinnovadoryoriginal:preclínicosinvivooanálisisinvitroyensayosclínicosdelmedicamentobiológico.

•  Rutacomparables:evaluaciónfarmacológicapreclínicayeficaciayseguridadclínicasdebendemostrarlasimilitudentreelmedicamentobiosimilarbioterapéuticosyeldereferencia.

•  Sóloserequierenestudiosdelaboratoriodebioequivalenciadelcomponenteactivosinensayosclínicosqueconfirmansueficaciayseguridad:rutaabreviados.Estavíaesparalosproductosfarmacéuticosquehansidoaprobadosenotropaís.

UnaGranPreocupaciónesSimplificarelcamino

•  Mientrasquelavíadesolicitudescomparablesyconsistentesconlasnormasdeaprobacióndelosbiosimilaresenotrospaíses,lainclusióndeunavíaabreviadaparasuaprobaciónesúnicoenelmundo.

•  EstavíaseríaincompatibleconlasdirectricesdelaOMSycrealagunasenelprocesoderevisiónparagarantizarlacalidad,seguridadyeficaciadelosfármacosaprobados.

•  EldecretoabrelaposibilidaddedecisionesnormativasbasadasenlaexperienciadepaísescuyasnormasdesaludsonmásbajosquelosquehistóricamenteaceptableenColombia,yestopodríaafectarnegativamentealacalidaddelosproductosbiológicosquerecibenloscolombianos.

Biosimilarvs.Biomimic

•  NohaybiosimilaresaprobadosenColombia.•  Etanar(etanercept;ShanghaiCPGoujianPharmaceutical

Co.,China),referidocomounbiomimic,estáaprobado.•  Biomimética(tambiénconocidoscomocopiasdestinadas)

sonagentesaprobadosantesdelaintroducciónderegulacionesparaagentesbiosimilaresperonohandemostradolaequivalenciaentérminosdeseguridadyeficaciaconlareferenciabiológica.

Mexico

GuíasparaBiosimilares

Biocomparables

•  Aunquelasregulacionesespecíficasrelativasalosproductosbiológicoshanfaltadodesdehacemuchosaños,MéxicohaencabezadolafabricacióndelosbiosimilaresenAméricaLatina.

•  Actualmenteayudaelperfeccionamientodelalegislaciónrelativaalaconcesióndelicenciasdeproductosbiológicos,incluidoslosbiosimilares.

•  BiocomparableseseltérminooficialparalosbiosimilaresenMéxico.

Biocomparablesvs.biolimbos

•  ElórganoreguladorparalaaprobacióndemedicamentosenMéxico(COFEPRIS)publicóunasdirectricesparabiocomparablesyéstossepromulgóen2012.37.

•  Desdeesemomento,laCOFEPRIShaformuladotambiénnormasdetalladasrelativasalaintercambiabilidaddemedicamentos,biocompatibilidad,seguridad,eficaciayrequisitosdecalidadpropiosagentesmásantiguosoriginalesnobiológicos(biolimbos)queseregistraronenMéxicoantesdelaregulations.372011.

•  Nadamenosque23biolimbosregistradoscomolosgenéricosenlosañosanterioresalapresentereglaahoradeberenovarlicenciasdecada5años.38

BiosimilaresparaPsoriasis

•  Actualmente,haydosagentesbiosimilaresaprobadosparausoclínicoenMéxico:

•  Infinitam(Probiomed,México),unbiosimilardeetanercept,Remsima(Pfizer/Hospira),unbiosimilardeinfliximab.

•  Estosproductosestánindicadosparaeltratamientodelapsoriasisyaquelosreguladoresmexicanospermitenlaextrapolacióndelaprincipalindicaciónterapéuticaparaunbiosimilarsiemprequeelagentehademostradobiocomparabilidadentérminosdeseguridad,calidadyeficacia.

•  Infinitamtambiénpuedeserutilizadoparalapsoriasispediátricaenniñosde4añosdeedadomás.

BiosimilaresparaPsoriasis

•  Laintercambiabilidaddelosbiosimilaresestápermitidoenlafarmacia,institución/hospital,centrosmédicos,siempreque,naturalmente,elbiosimilarestéenlabasededatosdelSistemaNacionaldeSalud.

•  Serequierefarmacovigilanciaintensivaparatodoslosproductosbiotecnológicos,sisononosonbioequivalentes,ycadainstituciónpúblicaenelpaísdebeproporcionarinformesdelospacientes.

•  Estesistemaproporcionaalasautoridadesdesalud,unseguimientoexhaustivodelosposibleseventosadversosytambiénpermitelaevaluacióndelaeficaciaenpacientesmexicanos.

RegistrosdePsoriasisenAméricaLatina.

•  ParaPsoriasis,losregistrossehanintroducidoenmuchasregionesentodoelmundopararecogerdatosdeseguridadyeficaciadelosdiferentestratamientosparamejorarlagestióndelaenfermedad.

•  ActualmentenoexisteningúnregistrodelapsoriasisintegralmultinacionalenAméricaLatinayestolimitalacapacidaddelospacientes,médicos,políticosyagenciasdeaprobaciónparaidentificarposiblestendenciasodiferenciasenlaseguridadolosresultadosregionales.

Kikuzubam(rituximabbiomimic)

•  Elcasodekikuzubam(biomimicrituximab;Probiomed)enMéxico,ilustralaimportanciayelvalordelafarmacovigilanciaeficaz.Lasreaccionesanafilácticasenalgunospacientesquefueronintercambiadosdeproductoinnovadorrituximab(MabThera)parakikuzubamllevaronalasautoridadesreguladoraspararetirarlaautorizacióndecomercializacióndekikuzubamen2014.

UnificaciónenlaCapturadedatos

•  EsteejemploponederelievelanecesidadurgentedecrearunregistromultinacionalparasincronizarentrelospaísesdeAméricaLatinalaidentificaciónycontroldelaseguridaddelosbiosimilaresyotrostratamientosdepsoriasis,incluyendofuturosmedicamentosbiológicos.

•  Ayudaríaalospacientes,losproveedoresdelcuidadodelasalud,farmacéuticos,compañíasfarmacéuticas,yreguladoresinteresadasacomprenderplenamentecuáleselproductoespecíficoqueseprescribeydispensa,deestemodofacilitarlacapturaprecisadedatosdeseguridaddeproductosespecíficos.

BiosimilarsforImmune-relatedInflammatoryDiseasesinLatinAmericanCountries

Brazil'

Chile'

Colombia'

Mexico'

Argen4na'

Etanar&(etanercept)&Shanghai&CP&Goujian&Biomimic&not&biosimilar&

Novex&(rituximab)&Elea&&

Infinitam&(etanercept)&Probiomed&&Remsima&(infliximab)&Hospira&Etart&(etanercept)&Shanghai&CP&Goujian&biomimic&&

Remsima&(infliximab)&Hospira&Approved,&not&yet&marketed&&

Remsima&(infliximab)&Celltrion&Reditux&(rituximab)&Dr.&Reddy’s&Labs&&

Resumen

•  ElmarcoreguladorparalaaprobacióndecomercializacióndebiosimilaresenAméricaLatinaesactualmenteunmosaicoporlosprocesosderevisión,reglasynormasespecíficasdecadapaís.

•  Lasregulacionesenalgunospaíses,comoArgentina,Brasil,ChileyMéxicohansidoobjetodemúltiplesajustes,mientrasqueotroscomoColombiaaúnestánfinalizandounproyectodedirectrices.

•  Habrádiferenciasentreelmedicamentooriginalyrangos9-10%conbiosilmilares(Argentina)a35%(México).

•  SeNecesitaunregistroregionaldemúltiplesbiosimilaresparamonitorearlaseguridadyeficacia.

HuellaDigital