UniversidadDe

GuadalajaraCentro Universitario de Ciencias de la Salud

Departamento de Biología Molecular y GenómicaAcademia de Bioquímica

Monografía“Biosíntesis del Colesterol”

Alumna: María Teresa Alejandra González RodríguezCódigo: 209340181Carrera: Médico, Cirujano y ParteroSección: EO7

Profesor: Dr. Ramón Javier Romero Iñiguez

I - Generalidades del Colesterol1.- Definición

1. Es una molécula formada por 27 átomos de carbono con un anillo heterocíclico base (Ciclopentanoperhidrofenantreno) [1].

2. Es un lípido de 27 carbonos que funciona como precursor de gran cantidad de moléculas con actividad biológica. El nombre del colesterol procede del griego kole (bilis) y stereos (sólido). [2]

3. Es una molécula importante de los animales, un ejemplo de esteroide (formada por 4 anillos fusionados). Es un componente esencial de las membranas celulares y precursor de la biosíntesis de todas las hormonas esteroideas, la vitamina D y las sales biliares [3].

4. Es un esterol (lípido) que se encuentra en los tejidos corporales y en el plasma sanguíneo de los vertebrados. Se presenta en altas concentraciones en el hígado, médula espinal, páncreas y cerebro [4].

2.- Estructura Química [1 y 2]Fórmula Química:C27H46O o C27H45OHNombre Químico:5,6-Colesteno

En la molécula de colesterol se puede distinguir:

Biomolécula formada por 27 átomos de carbono.

Anillo base de

Ciclopentanoperhidrofenantreno. Radical Oxhidrilo en el Carbono 3 (Constituye la cabeza polar de la

molécula) Doble enlace en los carbonos 5 y 6 Cadena de carbonos a partir del carbono 17

3.- Fuentes de Obtención [1 y 2]1) Exógena Es el que aportan los alimentos, exclusivamente los de

origen animal. Sobre todo:a) Yema de huevob) Hígadoc) Sesosd) Carnes Rojas

2) Endógena Es el colesterol que proviene de la síntesis en el hígado. Representa dos terceras partes del total de colesterol. Al día se sintetiza 1gr aproximadamente.

4.- Funciones [2 y 4]a) Estructural Componente importante en las membranas celulares

animales, les confiere estabilidad. Sobre todo en el SNC recubriendo las vainas de mielina.

b) Precursor de Vitamina D La vitamina D se sintetiza a partir del colesterol, en su forma activa se comporta como una hormona con funciones en el metabolismo del Calcio.

c) Precursor de Hormonas Sexuales A partir del Colesterol se sintetizan la Progesterona, los Estrógenos y la Testosterona.

d) Precursor de Hormonas Corticosuprarrenales Cortisol y Aldosterona

e) Precursor de las sales biliares Esenciales en la absorción de algunos nutrientes lipídicos y vía principal para la excreción de colesterol corporal.

f) Precursor de las balsas de lípidos Dominios moleculares situados en la membrana plasmática que intervienen en gran número de funciones celulares.

II – Definición de Biosíntesis del Colesterol

1) Proceso mediante el cual se forma Colesterol a partir de Acetil-CoA [1].

2) Serie de Reacciones Secuenciales que van incorporando unidades carbonadas de acetil-CoA para formar un compuesto de 27 carbonos [2].

3) La síntesis de Colesterol comprende tres fases: Formación de HMG-CoA a partir del acetil-CoA, la conversión de HMG-CoA en Escualeno y la conversión de Escualeno en Colesterol [3].

4) Comprende la formación de un compuesto de 27 carbonos a partir de unidades de acetil-CoA. Tiene lugar en el retículo endoplasmático liso de virtualmente todas las células de los animales vertebrados [4].

III – SinonimiaBiosíntesis Reductiva del Colesterol [2].

IV – Localización del Proceso Metabólico

Este proceso tiene lugar en todas las células del organismo, aunque el órgano principal es el Hígado, seguido por el intestino, las glándulas suprarrenales, las gónadas y la placenta [2].

V – Descripción de la Vía [1 y 2]1.- Esquema

2.- EtapasLa Biosíntesis del Colesterol ocurre en cinco etapas:

1) Tres unidades de Acetato (acetil-CoA) se condensan para formar un intermediario de seis átomos de carbono, el Mevalonato.

2) El Mevalonato se convierte en Unidades Activadas de Isopreno.

3) Se polimerizan seis Unidades de Isopreno (cinco átomos de carbono) para formar una estructura lineal de 30 átomos de carbono que se denomina Escualeno.

4) El Escualeno se cicla para obtener Lanosterol. En esta etapa se da la formación de cuatro anillos unidos de ciclopentanoperhidrofenantreno (A, B, C y D), que forman el núcleo de los esteroides.

5) Después de una serie de cambios (Oxidaciones, remoción o migración de grupos de metilo) el Lanosterol se convierte en el producto final, o sea el Colesterol.

VI – Descripción de las Reacciones [1 y 2]

Primera Etapa Formación de Mevalonato a partir de Acetil-CoA

1.- Condensación de dos Moléculas de acetil-CoASustrato: 2 moléculas de Acetil-CoAProducto: Acetoacetil-CoA + CoA-SHEnzima: TiolasaReacción: Síntesis

Al unirse las 2 moléculas de acetil-CoA se libera una CoA-SH.

2.- Formación de Beta-hidroxi-beta-metil-glutaril-CoASustrato: Acetoacetil-CoA + Acetil-CoAProducto: 3-OH-3-Metilglutaril-CoA + CoA-SHEnzima: HMG-CoA sintetasaReacción: Síntesis

Cuando la acetil-CoA se une a la acetoacetil-CoA se desprende una CoA-SH.

3.- Formación de MevalonatoSustrato: 3-OH-3-Metilglutaril-CoA + NADPH2Producto: Mevalonato + CoA-SH + NADP+

Enzima: HMG-CoA reductasaReacción: Reducción

En esta reacción ocurre una doble reducción, por lo cual se incorporan dos NADPH2 y se liberan dos NADP+ y una CoA-SH.

Segunda Etapa Formación de Unidades Isoprenoides a partir de Mevalonato

4.- Primera Fosforilación del MevalonatoSustrato: Mevalonato + ATPProducto: Mevalonato-5-Fosfato + ADPEnzima: Mevalonato cinasaReacción: Fosforilación

Con la hidrólisis de una molécula de ATP se fosforila al Mevalonato en el carbono 5, liberando una molécula de ADP.

5.- Segunda Fosforilación del Mevalonato

Sustrato: Mevalonato-5-Fosfato + ATPProducto: Mevalonato-5-Pirofosfato + ADPEnzima: Fosfomevalonato cinasaReacción: Fosforilación

Una nueva molécula de ATP se hidroliza, fosforilando al carbono 5 del 5-fosfomevalonato, esto deja libre una molécula de ADP.

6.- Tercera Fosforilación del MevalonatoSustrato: Mevalonato-5-Pirofosfato + ATPProducto: Mevalonato-3-Fosfo-5-Pirofosfato + ADPEnzima: Pirofosfomevalonato cinasaReacción: Fosforilación

El carbono 3 recibe un Fosfato del ATP. De la reacción se libera una molécula de ADP.

7.- Formación de Pirofosfato de IsopenteniloSustrato: Mevalonato-3-Fosfo-5-PirofosfatoProducto: PPi de Isopentenilo Enzima: PPi de Isopentenilo sintetasaReacción: Desfosforilación y Descarboxilación

El Pirofosfato de Isopentenilo es la Unidad Natural de Isoprenoides.

Tercera Etapa Formación de Escualeno a partir de Unidades Isoprenoides

8.- Isomerización de Isopentenilo a DimetilaliloSustrato: PPi de IsopenteniloProducto: PPi de DimetilaliloEnzima: PPi de Isopentenilo isomerasaReacción: Isomerización

9.- Formación de Pirofosfato de GeraniloSustrato: PPi de Isopentenilo + PPi de DimetilaliloProducto: PPi de Geranilo + PPiEnzima: Prenil transferasaReacción: Transferencia, Desfosforilación y Síntesis

10.- Formación de Pirofosfato de FarnesiloSustrato: PPi de Geranilo + PPi de IsopenteniloProducto: PPi de Farnesilo + PPiEnzima: Prenil transferasaReacción: Transferencia, Desfosforilación y Síntesis

11.- Formación de EscualenoSustrato: 2 moléculas de PPi de FarnesiloProducto: Escualeno + 2 Moléculas de PPi Enzima: Escualeno sintetasa

Reacción: Desfosforilación y Síntesis

Cuarta Etapa Formación de Lanosterol a partir de Ecualeno

12.- Formación de 2,3-EpoxiescualenoSustrato: Escualeno + NADPH2 + O2Producto: 2,3-Epoxiescualeno + H2O + NADP+

Enzima: Escualeno oxidasaReacción: Oxidación

13.- Formación de LanosterolSustrato: 2,3-EpoxiescualenoProducto: Lanosterol + H2OEnzima: 2,3-Epoxiescualeno Lanosterol ciclasaReacción: Ciclización

Quinta Etapa Formación de Colesterol a partir de Lanosterol

14.- Formación de ZimosterolSustrato: LanosterolProducto: ZimosterolEnzima: Varias, las principales son las DesmetilasasReacción: Desmetilizaciones y Descarboxilaciones

Sucede por una ruta metabólica complicada de alrededor de 20 reacciones catalizadas enzimáticamente. En el paso de conversión de Lanosterol a Zimosterol se pierden dos grupos metilo en el carbono 4 y uno en el carbono 14. Cada metilo se hidroxila para formar vsrboxilos que salen en forma de CO2

15.- Formación de DesmosterolSustrato: ZimosterolProducto: DesmosterolEnzima: Varias IsomerasasReacción: Isomerizaciones

La conversión de Zimosterol a Desmosterol implica el desplazamiento del doble enlace del carbono 8 al 5. Esto sucede en varias etapas.

16.- Formación de ColesterolSustrato: Desmosterol + NADPH2Producto: Colesterol + NADP+

Enzima: ReductasaReacción: Reducción

VII – Cuadro de Análisis [1 y 2]# Sustrato Producto Metabolito Enzima Tipo de

Reacción

1 Acetil-CoA(2 moléculas)

Acetoacetil-CoA+

CoA-SH

Acetoacetil-CoA Tiolasa Síntesis

2Acetoacetil-

CoA+

Acetil-CoA

3-OH-3-Metilglutaril-

CoA+

CoA-SH

3-OH-3-Metilglutaril-

CoAHMG-CoA sintetasa Síntesis

3

3-OH-3-Metilglutaril-

CoA+

NADPH2

Mevalonato+

CoA-SH+

NADP+

Mevalonato HMG-CoAreductasa Reducción

4Mevalonato

+ATP

Mevalonato-5-Fosfato

+ADP

Mevalonato-5-Fosfato

Mevalonato cinasa Fosforilación

5Mevalonato-5-

Fosfato+

ATP

Mevalonato-5-Pirofosfato

+ADP

Mevalonato-5-Pirofosfato

Fosfomevalonato

cinasaFosforilación

6Mevalonato-5-

Pirofosfato+

ATP

Mevalonato-3-Fosfo-5-Prifosfato

+ADP

Mevalonato-3-Fosfo-5-Prifosfato

Pirofosfomevalonato

cinasaFosforilación

7Mevalonato-3-

Fosfo-5-Prifosfato

PPi de Isopentenilo

+Pi+

CO2

PPi de Isopentenil

o

PPi de Isopentenilo

sintetasa

Desfosforilacióny

Descarboxilación

8 PPi de Isopentenilo

PPi de Dimetilalilo

PPi de Dimetilalilo

PPi de Isopentenilo isomerasa

Isomerización

9

PPi de Isopentenilo

+PPi de

Dimetilalilo

PPi de Geronilo

+PPi

PPi de Geronilo

Prenil transferasa

TransferenciaDesfosforilación

YSíntesis

10

PPi de Geronilo

+PPi de

Isopentenilo

PPi de Farnesilo

+PPi

PPi de Farnesilo

Prenil transferasa

TransferenciaDesfosforilación

YSíntesis

11PPi de

Farnesilo(2 Moléculas)

Escualeno+

PPi (2 Moléculas)

Escualeno Escualeno sintetasa

DesfosforilaciónY

Síntesis12 Ecualeno

+2,3-EpoxiEscualeno

2,3-EpoxiEscualeno

Escualeno oxidasa

Oxidación

NADPH2+

CO2

+NADP+

+H2O

13 2,3-EpoxiEscualeno

Lanosterol+

H2OLanosterol

2,3-Epoxiescualeno

Lanosterol ciclasa

Ciclización

14 Lanosterol Zimosterol Zimosterol Desmetilasas

DesmetilizacionesY

Descarboxilaciones

15 Zimosterol Desmosterol Desmosterol Isomerasas Isomerizaciones16 Desmosterol Colesterol Colesterol Reductasas Reducción

NOTA: Los Metabolitos más importantes de esta Vía están señalados con Negritas

VIII – Sumario [1]1.-Nombre y SignificadoBiosíntesis del Colesterol – Formación del Colesterol

2.-Órganos y Tejidos en los que se realizaPrincipalmente en:

a) Hígadob) Glándulas Suprarrenalesc) Gónadasd) Intestino e) Placenta.

3.-Sitio CelularFracción Microsómica del Citosol

4.-Sustancia AlimentadoraAcetil-CoA

5.-Producto FinalColesterol

6.-Etapas y Metabolitos principales: 1. Formación de Mevalonato a partir de Acetil-CoA

Metabolito: Mevalonato2. Formación de Unidades Isoprenoides a partir de Mevalonato

Metabolito: Pirofosfato de Isopentenilo3. Formación de Escualeno a partir de Unidades Isoprenoides

Metabolito: Escualeno4. Formación de Lanosterol a partir de Escualeno

Metabolito: Lanosterol5. Formación de Colesterol a partir de Lanosterol

Metabolito: Colesterol

7.-Clínicaa) Niveles de Colesterol en Sangre

Normocolesterolemia 100-200 mg/dl

Los niveles de colesterol recomendados por la Sociedad Americana de Cardiología son [2]:

Colesterolhemia < 200 mg/dl Nivel deseable para la población en general. Bajo riesgo de enfermedad cardiovascular.

Colesterolhemia = 220 – 239 mg/dl Riesgo intermedio en la población general, elevado en personas con otros factores de riesgo.

Colesterolhemia > 240 mg/dl Alto riego cardiovascular, está recomendado integrar dieta y ejercicio al estilo de vida.

b) Tipos de Colesterol [5] El colesterol viaja a través de la sangre en diferentes tipos de

paquetes llamados lipoproteínas. LDL (Lipoproteínas de baja densidad)

Liberan colesterol en el cuerpo. HDL (Lipoproteínas de alta densidad)

Remueven el colesterol del torrente sanguíneo.

c) Colesterol en Circulación Colesterol Libre 15 – 20% del Total Circula por el organismo con su grupo oxhidrilo (-OH) sin

reaccionar. Colesterol Esterificado 80 - 85% del Total

El colesterol circulante forma un Éster (por acción de algunas enzimas) con el grupo ácido de una proteína.

d) Grupos que deben revisar constantemente su Colesterol Personas con antecedentes familiares de Hipercolesterohlemia Mayores de 40 años Hipertensos Diabéticos Personas con Sobrepeso y Obesidad

IX – Regulación de la Vía [6]La síntesis de colesterol se regula en general mediante tres vías:

1.- Regulando la actividad de la HMG-CoA reductasaEsta enzima cataliza el paso limitante en la síntesis de novo. Esta inhibición de corto plazo puede ser:

Competitiva. Por efectos alostéricos Por modificaciones covalentes

Hay regulación a largo plazo, regulando la síntesis y degradación de las enzimas. El camino principal por el cual es regulada la HMG-CoA reductasa es a largo plazo, controlando la cantidad de enzima en la célula. Cuando los niveles de LDL-colesterol o de Mevalonato disminuyen, la cantidad de HMG-CoA puede aumentar hasta 220 veces (aumenta su síntesis y disminuye su degradación), cuando los niveles de LDL-colesterol o de Mevalonato son regenerados el efecto es el contrario.

La HMG-CoA puede ser también regulada a corto plazo, mediante fosforilación reversible (al igual que la glucógeno sintasa, piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y otras enzimas).

2.- Regulando la síntesis de los receptores de LDL El aumento en la concentración intracelular de colesterol, inhibe la síntesis del receptor de LDL y viceversa. La concentración sérica de lDL depende de la velocidad con que el hígado remueve IDL (apolipoproteínas que se unen específicamente a los receptores de LDL) de la circulación, lo cual a su vez depende del número de receptores para LDL funcionales en la superficie de los hepatocitos.

3.- Regulando la velocidad de esterificación y por tanto la liberaciónEs regulada por fosforilaciones reversibles y por control a largo plazo.

X – Correlación clínicaHipercolesterolemia Familiar [7]

Es una afección que se transmite de padres a hijos en la cual una persona tiene altos niveles de colesterol "malo" (LDL) desde el nacimiento. Esta afección puede causar ataques cardíacos a temprana edad.

CausasUn defecto genético en el cromosoma 19, lo que hace que el cuerpo sea incapaz de eliminar el colesterol LDL del torrente sanguíneo. Esto provoca niveles permanentemente altos de LDL en la sangre, lo cual lleva a que se presente ateroesclerosis a temprana edad.

Se transmite de manera característica de padres a hijos en forma autosómica dominante, lo cual significa que la persona sólo necesita recibir el gen anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad. Los niveles de colesterol pueden exceder los 600 mg/dl, lo que incrementa enormemente el riesgo de cardiopatía y ataques cardíacos.

Síntomas Depósitos cutáneos grasos y ricos en colesterol (xantomas) Depósitos de colesterol en los párpados (xantelasmas) Dolor torácico (angina) asociado con Arteriopatia Coronaria Obesidad

Las personas con una o dos copias del gen defectuoso pueden desarrollar depósitos cutáneos grasos sobre sus codos, rodillas, glúteos, tendones y alrededor de la córnea del ojo.

TratamientoLa dieta apropiada, el ejercicio y ciertos fármacos pueden reducir los lípidos a niveles más seguros y disminuir el riesgo de cardiopatía y ataques cardíacos. Aquellas personas que heredan sólo una copia del gen defectuoso pueden responder bien a cambios en la dieta combinados con Estatinas (Fármacos que inhiben la acción de la HGM-CoA reductasa).

La ingesta de grasa se puede reducir: Comiendo menos carne de res, cerdo y cordero Seleccionando productos lácteos bajos en grasa Evitando los aceites de coco y palma

La ingesta de colesterol se reduce evitando: Yemas de huevo Vísceras Fuentes de grasas saturadas de origen animal

El ejercicio, en especial para inducir la pérdida de peso, también puede ayudar a bajar los niveles de colesterol. En casos poco frecuentes, las personas que heredan dos copias del gen defectuoso pueden necesitar cirugía como un trasplante de hígado.

XI - Bibliografía1.- Apuntes tomados en la Clase de Bioquímica

Impartidas por el Dr. Ramón Javier Romero ÍñiguezHorario: Martes, Jueves y Sábado de 9:00 a 11:00 amSección EO72009-B

2.- Bioquímica – Libro de la Academia Sánchez Enríquez- Romero Íñiguez -González Hita - Isaac Virgen2da Edición, Guadalajara Jalisco, 2009

3.- Bioquímica –La base molecular de la VidaTrudy & James R. McKeeEd. Mc Graw Hill3ra Ediciónp. 347

4.- Wikipedia, la enciclopedia libre.http://es.wikipedia.org/wiki/Colesterol

5.- FamilyDoctor.orghttp://familydoctor.org/online/famdoces/home/common/heartdisease/risk/029.printerview.html

6.- Bioquímica y Biología Molecular en líneaDr. Edgar Vázquez ContrerasInstituto de QuímicaUNAMhttp://laguna.fmedic.unam.mx/~evazquez/0403/regulacion%20sintesis%20colesterol.html

7.- Medline Plushttp://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000392.htm