BLOQUE TEMÁTICO 10 Compuestos aromáticos … · 1 Compuestos aromáticos BLOQUE TEMÁTICO 10 Compuestos aromáticos Problemas Problema 10.1. Las energías relativas de los Orbitales

1 Compuestos aromáticos

BLOQUE TEMÁTICO 10 Compuestos aromáticos

Problemas

Problema 10.1. Las energías relativas de los Orbita les Moleculares de polienos cíclicos conjugados pueden determinarse mediante la denomina da regla del polígono. Para ello, se inscribe, dentro de un círculo, un polígono regu lar que contenga un número de vértices igual al número de Orbitales Moleculares d el polieno. El polígono se coloca de manera que uno de los vértices se apoye en la parte inferior del círculo. De este modo, la posición que ocupan los vértices es proporcional a la energía del Orbital Molecular correspondiente. Los vértices que quedan por debajo del diámetro hor izontal del círculo corresponden a Orbitales Moleculares Enlazantes φ. Los vértices que quedan por encima del diámetro hor izontal del círculo corresponden a Orbitales Moleculares Antienlazantes φ*. Los vértices que coinciden con el diámetro horizont al del círculo corresponden a Orbitales Moleculares No Enlazantes φn. En la siguiente figura se indica la distribución de Orbitales Moleculares para una serie de compuestos poliénicos cíclicos que contienen tres, cuatro, cinco, seis, siete y ocho carbonos.

* *

**

n

*

*

**

*

*

*

*

*

* *

n

nn

Mediante el empleo de la regla del polígono determi ne el grado de ocupación electrónica de los Orbitales Moleculares correspondientes de la s especies químicas que se dan a continuación y mediante la aplicación de la regla d e Hückel determine si estas especies químicas son aromáticas o antiaromáticas ¿Qué relac ión se puede deducir entre el grado de ocupación electrónica de sus Orbitales Molecular es y la aromaticidad, o antiaromaticidad de una especie química?

H

H H

H

H H1 2

H

H

H

H

H

H

H

H

H

H3 4

H

H

H

HH

H

HH

H

H

HH

H

HH

H H

H

HH

H H5 6 7

Respuesta: Las especies aromáticas llenan completamente los OM enlazantes y, en su caso, también los OM no enlazantes. Las especies antiaromáticas colocan electrones en los OM antienlazantes.

Compuestos aromáticos

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El benceno es el arquetipo de los compuestos aromáticos. Tiene 6 electrones π y cumple la regla de Hückel 4n+2 con un valor de n=1. Si se aplica la regla del polígono al benceno surge la figura que se indica a continuación, que tiene todos los OM enlazantes completamente llenos.

De la figura anterior se puede deducir que los polienos cíclicos que llenan completamente los OM enlazantes (y los no enlazantes cuando sea el caso) son aromáticos. Por el contrario, los polienos cíclicos que no llenan completamente lo OM enlazantes (y los no enlazantes cuando sea el caso) o bien colocan electrones en los OM antienlazantes son especies antiaromáticas. La deducción de la aromaticidad o antiaromaticidad de las especies químicas del problema mediante la aplicación de la regla del polígono se indica a continuación:

H

H H

* *

4 electrones

Electrones en OMantienlazantes

No cumple regla de Hückel 4n (n=1)

Antiaromático

Compuesto 2

Compuestos aromáticos 3

H

H

H

HH

H

H

*

* *

*

8 electrones

Electrones enOM antienlazantes

No cumple regla de Hückel

Antiaromático

Compuesto 6

4n (n=2)

H

H H

H

HH

H H

*

*

n n

OM enlazantesy no enlazantescompletamente

llenos

Cumple regla de Hückel

Aromático

Compuesto 7

10 electrones

4n+2 (n=2)

Problema 10.2. A continuación se indican las estruc turas de 3 compuestos heterocíclicos aromáticos. Explique su aromaticidad y dibuje sus estructuras resonantes.

Respuesta : El pirazol cumple la regla de Hückel ya que tiene 6 electrones π en el anillo aromático (4n+2, n=1). De ellos, 4 electrones π los aportan los dos dobles enlaces y los otros dos provienen del par electrónico no enlazante del NH. El par electrónico del otro átomo de N, que forma parte de un doble enlace, no participa en la aromaticidad, tal y como se puede apreciar en las estructuras resonantes del pirazol que se dan a continuación:

La imidazopiridina cumple la regla de Hückel ya que tiene 10 electrones π en el sistema de anillos condensados (4n+2, n=2). De ellos, 8 electrones π los aportan los cuatros dobles enlaces y los otros dos provienen del par electrónico no enlazante del N cabeza de puente. El par electrónico del otro átomo de N, que forma parte de un doble enlace, no participa en la aromaticidad, tal y como se puede apreciar en las estructuras resonantes de la imidazopiridina que se dan a continuación:


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La quinazolina cumple la regla de Hückel ya que tiene 10 electrones π en el sistema de anillos condensados (4n+2, n=2). Los 10 electrones π los aportan los cinco dobles. Los partes electrónicos de los átomos de N no participa en la aromaticidad, tal y como se puede apreciar en las estructuras resonantes de la quinazolina que se dan a continuación:

Problema 10.3. El momento dipolar de la cicloheptan ona (compuesto A) es de 3.04. Sin embargo, la determinado que la azonina (compuesto A ) es aromática. Sin embargo, la ciclohepta-2,4,6-trien-1-ona (tropona, compuesto B) tiene un momento dipolar de 4.17 D.

Explique esta diferencia en los momentos dipolares de ambos compuestos.

Respuesta: El mayor momento dipolar de la tropona B, en comparación con el de la cicloheptanona A, se debe a la mayor polarización de su enlace C=O. Esto, a su vez, se explica por la mayor contribución al híbrido de resonancia de la tropona de la estructura II, que se indica a continuación:

La estructura II contribuye mucho al híbrido de resonancia porque su anillo es aromático ya que tiene 6 electrones p y cumple la regla de Hückel (4n +2, n=1).

Problema 10.4. Se ha determinado que la azonina (co mpuesto A) es aromática. Sin embargo, la N-(N,N-dimetilcarbamil)azonina (compuesto B) es un compue sto que muestra las características propias de un compuesto no aromático, ya que no es plano y muestra alternancia de enlaces largos (C-C) y corto s (C=C) en su sistema poliénico.

Explique por qué la azonina es aromátíca y sin emba rgo su derivado B no es aromático.

Respuesta: La azonina (compuesto A) es aromática porque cumple la regla de Hückel al tener 10 electrones π en el anillo (4n+2, n=2). De ellos, 8 electrones π los aportan los cuatros dobles enlaces y los otros dos provienen del par electrónico no enlazante del NH. La N-(N,N-dimetilcarbamil)azonina (compuesto B) no es aromático porque si lo fuese sería plano y las distancias de enlace C-C del sistema poliénico serían iguales. La falta de


aromaticidad de este compuesto se explica por la resonancia del par electrónico del nitrógeno azonínico sobre el grupo carbonilo, tal y como se indica a continuación.

La contribución de la estructura resonante II al híbrido de resonancia disminuye la disponibilidad electrónica para conseguir la aromaticidad, lo que explica la no planaridad del compuesto B y la alternancia de enlaces simples C-C largos y enlaces dobles C=C cortos.

Problema 10.5. ¿Qué compuestos de los que se indica n a continuación estarán más activados que el benceno en la reacción S EAr?

Respuesta: Los compuestos que contengan grupos electrón-dadores unidos al anillo aromático estarán más activados (reaccionarán a mayor velocidad) que el benceno en la en la reacción SEAr. El orden de reactividad, tomando al benceno como punto de referencia, sería el siguiente:

Problema 10.6. ¿Qué compuestos de los que se indica n a continuación estarán menos activados que el benceno en la reacción S EAr?

Respuesta: Este problema es similar al anterior. El orden de reactividad, tomando al benceno como punto de referencia, sería el siguiente:


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Problema 10.7. Qué anillo, A ó B, será atacado pref erentemente cuando cada uno de los compuestos que se indican a continuación sea someti do a una reacción S EAr.

O

A

Ba)N

CH3

SA

Bb)

O O

c)O

OA

B

N

N

O

O

H3C

H3C

A B

d)O

N

A

Be)H

O

OCH3

CH3

f)

A B

Respuesta: El anillo que será atacado preferentemente en la reacción SEAr será el que esté unido a un grupo electrón-dador. En la siguiente figura se indican los anillos que serán atacados preferentemente.

O

A

Ba)N

CH3

SA

Bb)

O O

c)O

OA

B

N

N

O

O

H3C

H3C

A B

d)O

N

A

Be)H

O

O CH3

CH3f)

A B

Ataque SEAr en el anillo B Ataque SEAr en el anillo A Ataque SEAr en el anillo B

Ataque SEAr en el anillo A Ataque SEAr en el anillo B Ataque SEAr en el anillo B

Problema 10.8. El grupo nitroso, cuyo nitrógeno tie ne un nivel de oxidación intermedio entre el del grupo nitro y el del grupo amino, es d esactivante pero es orto/para dirigente.

Con estos datos explique mecanísticamente, mediante la adecuada participación de estructuras resonantes, la reacción anterior. ¿Por qué no se forma el isómero meta? Respuesta: El mecanismo SEAr consta de dos etapas. En la primera de ellas se produce el ataque del anillo aromático a la especie electrofílica. Esta reacción forma un carbocatión ciclohexadienilo (catión arenio o intermedio de Wheland) que se estabiliza mediante deslocalización de la carga positiva. En la segunda etapa del mecanismo SEAr la especie catiónica recupera la aromaticidad mediante eliminación de un protón. La etapa que determina la velocidad global de la reacción, y la formación de los diferentes isómeros, es la primera. Si este primer paso puede elegir diferentes caminos de reacción se eligirán aquéllos que tengan menor energía de activación. El primer paso del mecanismo SEAr es endotérmico, puesto que en este paso se pierde la estabilidad termodinámica asociada a la aromaticidad y, por ello, se pueden estimar cualitativamente las energías de activación de este paso evaluando las estabilidades de los cationes ciclohexadienilo. Así, el carbocatión ciclohexadienilo más estable estará asociado a una menor energía de activación y su formación será preferente en relación con otros carbocationes ciclohexadienilo isoméricos que eventualmente se puedan formar.


En el primer paso de la reacción de bromación SEAr del nitrosobenceno se pueden formar los intermedios de Wheland que se indican a continuación:

Se puede observar en el esquema anterior que los intermedios de Wheland que se forman como consecuencia de los ataques en orto y en para están más estabilizados que el que se forma en el ataque meta, porque aquéllos tienen una estructura resonante más debido a la deslocalización de la carga positiva sobre el átomo de nitrógeno del grupo nitroso. Por tanto, los intermedios de Wheland orto/para se forman con preferencia sobre el intermedio de Wheland meta y son los que explican la formación mayoritaria de los correspondientes productos finales orto/para.

Problema 10.9. La cloración del m-xileno forma el 1-cloro-2,4-dimetilbenceno (compuesto A). En esta reacción el 2-cloro-1,3-dime tilbenceno (compuestos B) o el 1-cloro-3,5-dimetilbenceno (compuesto C) se forman en muy poca proporción.

Explique por qué el producto mayoritario es el 1-cl oro-2,4-dimetilbenceno. Respuesta: El método a seguir para resolver este problema es similar al anterior. En el esquema que se indica más abajo se dibujan las estructuras resonantes asociadas a los intermedios de Wheland que conducen a la formación de los diferentes compuestos. Se puede ver en este esquema que el intermedio de Wheland que formaría el compuesto C es un híbrido de resonancia de tres estructuras resonantes de tipo carbocatión secundario mientras que los intermedios de Wheland que conducen a los compuestos A y B son híbridos de resonancia de tres estructuras resonantes, dos de ellas de tipo carbocatión terciario y una de ellas de tipo carbocatión secundario. Los carbocationes terciarios son más estables que los secundarios por tanto los intermedios de Wheland que conducen a los compuestos A y B son más estables que el intermedio de Wheland que formaría el compuesto C y por esta razón el compuesto C se formará en muy poca proporción en la reacción de cloración del m-xileno. Las estructuras resonantes de los intermedios de Wheland asociados a los compuestos A y B


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son cualitativamente similares ya que ambos híbridos de resonancia resultan de la contribución de dos estructuras resonantes de tipo carbocatión terciario y una de tipo carbocatión secundario. Sin embargo, el compuesto B se forma en muy baja proporción. Esto se explica por el impedimento estérico que experimenta la entrada del electrófilo entre los dos grupos metilo. Esta interacción desestabilizante incrementa la barrera de energía que forma el correspondiente intermedio de Wheland y explica la formación minoritaria del compuesto B.

Problema 10.10. Cada una de las secuencias sintétic as que se indican a continuación contiene un paso que es erróneo. Indique cuál es y explique por qué es erróneo.

Respuesta : Secuencia a. El paso erróneo de la secuencia a es el segundo en el cual se produce un desplazamiento nucleofílico del anión cloruro por el anión bromuro. Esta reacción no puede funcionar ya que las reacciones SN2 solo tienen lugar sobre carbonos con hibridación sp3 no sobre carbonos con hibridación sp2. Existe un mecanismo de sustitución nucleofílica en anillos aromáticos denominado SNAr, pero este mecanismo tampoco podría funcionar sobre el 1-cloro-3-(trifluorometil)benceno porque para ello se requiere la presencia de grupos electrón-


atrayentes en las posiciones orto y/o para con respecto al grupo saliente, lo que no se da en el 1-cloro-3-(trifluorometil)benceno, cuyo grupo triflurometilo electrón-atrayente se encuentra colocado en meta con respecto a grupo saliente Cl.

Secuencia b. El paso erróneo de la secuencia b es el primero ya que la nitración se produciría en orto/para con respecto al grupo metoxilo, porque este es un grupo electrón-dador que orienta a orto/para.

b)OMe

HNO3, H2SO4

OMe

NO2

Br2, FeBr3

OMe

NO2

Br

Paso erróneo

Secuencia c. Cuando un anillo aromático contiene dos grupos con orientación diferente en la reacción SEAr, como en el 1-metil-4-nitrobenceno, es el grupo electrón-dador (en este caso el grupo metilo) el que marca la entrada del electrófilo. Por tanto, el paso erróneo de la secuencia c es el primero ya que la acetilación se producirá en orto con respecto al grupo metilo (la posición para no resulta atacada porque se encuentra bloqueada por la presencia del grupo nitro).

Problema 10.11. Proponga un mecanismo que explique la formación de los compuestos enantioméricos A y ent-A en la reacción entre el t-butilbenceno y el ( S)-1,1,1-trideuterio-2-propanol en presencia de BF 3.

Respuesta: El mecanismo de la reacción anterior consta de dos etapas claramente diferenciadas. En la primera de ellas se genera el electrófilo, que en este caso es un carbocatión. Este especie se forma por interacción ácido-base de Lewis entre el (S)-1,1,1-trideuterio-2-propanol y el BF3, tal y como se puede ver en el siguiente esquema:

El carbocatión es plano y en el primer paso del mecanismo SEAr es atacado desde ambos lados por el anillo aromático. En el segundo paso del mecanismo se produce la recuperación de la aromaticidad con la consiguiente formación de la mezcla enantiomérica constituida por


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por A y ent-A, tal y como se indica en el siguiente esquema:

Problema 10.12. Proponga mecanismos que expliquen l as siguientes reacciones:

Respuesta: Apartado a. El producto de esta reacción se forma mediante un proceso SEAr intramolecular. En primer lugar se genera la especie electrofílica, que es un carbocatión, mediante interacción ácido-base de Lewis entre tricloruro de aluminio y el átomo de cloro del (3-cloro-3-metilbutil)benceno. Sobre la especie carbocatiónica se produce la reacción SEAr intramolecular tal y como se indica a continuación:


Apartado b. El compuesto que se forma en este apartado se genera mediante la intervención de un mecanismo SEAr intramolecular seguido de un mecanismo de eliminación E1. El mecanismo SEAr intramolecular se indica a continuación y se inicia con la activación del grupo carbonilo mediante protonación con el HBr. Esto permite el ataque nucleofílico intramolecular del anillo aromático y la formación del correspondiente complejo de Wheland el cual, por desprotonación, genera el alcohol tricíclico que se dibuja en el esquema:

La eliminación E1 sobre el alcohol resultante del proceso SEAr intramolecular conduce al producto final tal y como se describe a continuación:


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Problema 10.13. Proponga un mecanismo para la sigui ente reacción:

Respuesta: El mecanismo que opera en la reacción anterior es el SEAr pero el grupo que resulta sustituido no es el protón sino un carbocatión t-butilo tal y como se describe a continuación:


Problema 10.14. Deduzca mecanísticamente la estruct ura de los compuestos mayoritarios que se obtendrán en cada una de las si guientes reacciones.

a)

HN

+

Cl

AlCl3 A (C14H19NO) + HCl

b)H3PO4

+

O

CH3

CN

B (C13H15N)

Respuesta: Apartado a. El producto de esta reacción es el resultante de un proceso SEAr. El grupo acetamido orienta a orto/para y es lógico que el compuesto A sea el resultante del ataque en para debido al impedimento estérico de las posiciones orto. En primer lugar se genera la especie electrofílica, que es el carbocatión ciclohexilo, mediante interacción ácido-base de Lewis entre el tricloruro de aluminio y el átomo de cloro del clorociclohexano Sobre la especie carbocatiónica se produce la reacción SEAr tal y como se indica a continuación:

HN

+

Cl

A (C14H19NO)

O

CH3

AlCl3

1) Generación del carbocatión

+ + AlCl4

2) Ataque nucleofílico del anillo aromático al carbocatión (orientación para)

3) Recuperación de la aromaticidad

Cl Al

Cl

Cl

Cl

H HN

O

CH3

H

H

HN

O

CH3

H

HN

O

CH3

H

HN

O

CH3

HH

HN

O

CH3

H

H

HN

O

CH3

+ HCl + AlCl3

Apartado b. El producto de esta reacción es el resultante de un proceso SEAr con entrada el electrófilo en la posición meta que es la posición a la que dirige el grupo ciano. En primer lugar se genera la especie electrofílica, que es también el carbocatión cilcohexilo, pero que en este caso se forma mediante protonación del doble enlace del ciclohexeno. Sobre la especie carbocatiónica se produce la reacción SEAr tal y como se indica a continuación:


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Problema 10.15. La nitración del compuesto A propor ciona mayoritariamente un único compuesto de mononitración B (C 14H19NO2). ¿Cuál será la estructura de B? Explique mecanísticamente por qué se forma preferentemente e ste compuesto (3 puntos).

Respuesta: Los productos de la reacción de nitración SEAr de A pueden ser los dos que se dibujan a continuación, que se han denominado como B1 y B2.

Los intermedios de Wheland para la formación de B1 y B2 se indican a continuación:

NO2

Carbc. 3ºCarbc. 2º

Intermedio de Wheland para la formación del compuesto de B1

Intermedio de Wheland para la formación del compuesto B2

O2N HH

O2N H

H

O2N H

Carbc. 2º

NO2

Carbc. 2º

H

O2N

HO2N

HO2N

H

H

Carbc. 3º Carbc. 2º Las estructuras resonantes de los intermedios de Wheland asociados a los compuestos B1 y B2 son cualitativamente similares ya que ambos híbridos de resonancia resultan de la contribución de dos estructuras resonantes de tipo carbocatión secundario y una de tipo carbocatión terciario. Sin embargo, la formación del compuesto B1 presenta un fuerte impedimento estérico debido a la entrada del grupo nitro en orto con respecto al grupo gem-dimetilo. Por esta razón, es lógico suponer que el compuesto resultante de la reacción SEAr será el B2, por el menor impedimento estérico asociado a la entrada del electrófilo en esta posición


Problema 10.16. Para la siguiente reacción S EAr:

a) Proponga un mecanismo que explique la formación del compuesto B. b) ¿Por qué se produce la reacción de bromación en orto/para con respecto al grupo acetamida? ¿Por qué no se obtiene el producto de br omación en orto/para con respecto al grupo metilo? c) Las reacciones S EAr requieren, normalmente, del empleo de ácidos pro tónicos fuertes o ácidos de Lewis que catalicen el proceso. ¿Por qu é en la obtención de B a partir de A no se emplea catalizador, por ejemplo AlCl 3, que sería lo habitual?. Respuesta: Apartado a. El compuesto B es el resultante de un doble proceso SEAr cuyo mecanismo se indica a continuación:

Apartado b. En el siguiente esquema se dibujan las estructuras resonantes del intermedio de Wheland correspondiente al ataque en para con respecto al grupo metilo:

Se puede observar en el esquema anterior que el número de estructuras resonantes del ataque en para respecto del metilo son sólo 3 y de tipo carbocatiónico. Si esto se compara con las


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estructuras resonantes del intermedio de Wheland resultante del ataque en para respecto del grupo acetamido, se verá que este ataque genera un intermedio que se describe mediante la participación de 4 estructuras resonantes (1 más que en el ataque en para respecto del metilo). Además, la estructura adicional del intermedio de Wheland del ataque en para respecto del grupo acetamido contiene la carga positiva sobre el átomo de nitrógeno, y esta estructura resonante es la que más contribuye al híbrido de resonancia, ya que en esta estructura todos los átomos de la segunda fila del sistema periódico tienen los octetos completos. Por tanto, el ataque en para con respecto al grupo metilo no puede competir con el ataque en para con respecto al grupo acetamido y el producto de la reacción es el compuesto B. El mismo razonamiento sirve para explicar por qué no se produce el ataque en orto con respecto al grupo metilo. En el siguiente esquema se puede ver que este ataque genera también un intermedio de Wheland que se describe únicamente con 3 estructuras resonantes:

Apartado c. La bromación del compuesto A (N-(o-tolil)acetamida) no requiere de activación del bromo debido a la elevada nucleofília del anillo aromático, que se ve incrementada por la presencia del grupo acetamido y el grupo metilo, que son grupos electrón-dadores. Problema 10.17. En la reacción de nitración S EAr de una serie de sales de amonio se obtiene, para cada uno de los sustratos, el porcent aje de isómero meta que se indica a continuación:

Proponga una explicación mecanística para los difer entes porcentajes de isómero meta obtenidos sobre cada sustrato. Respuesta: Los intermedios de Wheland para los ataques en meta y en orto/para sobre el catión trimetilfenilamonio se describen más abajo. El intermedio de Wheland que se genera en el ataque en meta se describe mediante 3 estructuras resonantes, todas ellas de tipo carbocatión secundario.

Los intermedios de Wheland que resultan de los ataques en orto y en para sobre el catión trimetilfenilamonio se describen también mediante 3 estructuras resonantes. Sin embargo, cada uno de los intermedios contiene una estructura resonante que coloca dos cargas positivas en átomos contiguos. Estas estructuras resonantes no deben contribuir prácticamente nada al híbrido de resonancia, por lo que los correspondientes intermedios de Wheland deben estar mucho menos estabilizados, debido a la menor deslocalización de la carga positiva. Ello explica porque la reacción SEAr sobre el catión trimetilfenilamonio se produce exclusivamente en la posición meta.


En el otro extremo se encuentra el catión N,N,N-trimetil-2-feniletan-1-amonio cuya reacción SEAr proporciona minoritariamente el producto de ataque en meta. En el esquema de más abajo se indican las estructuras resonantes asociados a los intermedios de Wheland que se generan en los ataque meta y orto/para. Se puede ver en este esquema que el intermedio de Wheland que se forma en el ataque meta es un híbrido de resonancia de tres estructuras resonantes de tipo carbocatión secundario mientras que los intermedios de Wheland que se forman en los ataques orto y para son híbridos de resonancia de tres estructuras resonantes, dos de ellas de tipo carbocatión secundario y una de ellas de tipo carbocatión terciario. Estas estructuras resonantes de tipo carbocatión terciario contribuyen de forma muy significativa al híbrido de resonancia porque las cargas positivas están suficientemente alejadas. Por ello, los intermedios de Wheland que resultan de los ataques en orto y en para son más estables que el del ataque en meta y por esta razón el producto de ataque meta es el minoritario en la reacción.

En la zona intermedia se sitúa el catión N,N,N-trimetil-1-fenilmetanamonio. La reacción SEAr


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proporciona mayoritariamente el producto de ataque en meta. En el esquema de más abajo se indican las estructuras resonantes asociados a los intermedios de Wheland que se generan en los ataque meta y orto/para. Se puede ver en este esquema que el intermedio de Wheland que se forma en el ataque meta es un híbrido de resonancia de tres estructuras resonantes de tipo carbocatión secundario mientras que los intermedios de Wheland que se forman en los ataques orto y para son híbridos de resonancia de tres estructuras resonantes, dos de ellas de tipo carbocatión secundario y una de ellas de tipo carbocatión terciario. Sin embargo, las estructuras resonantes de tipo carbocatión terciario contienen dos cargas positivas relativamente cercanas por lo que su contribución al híbrido de resonancia será escasa. Por ello, el intermedio Wheland del ataque en meta es más estable que los de los ataques en orto y en para y por esta razón el producto de ataque meta es el mayoritario en la reacción.

Ataque en meta

H

H

EH

E

HE

H

H

Ataque en orto

E

H

HH

EH

EH

H

Ataque en para

HE H E H E H

H

E

E

E

Carboc. 3º

Carboc. 2º

Carboc. 2º Carboc. 2º Carboc. 2º

Carboc. 2º

Carboc. 2º Carboc. 2º

Carboc. 3º

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

CH3

N CH3

CH3

Problema 10.18. Deduzca mecanísticamente la estruct ura del compuesto B que se formará en la siguiente reacción:

Respuesta: El producto B será el resultado de la reacción SEAr sobre el compuesto A. Este compuesto contiene dos anillos aromáticos pero el que resultará atacado en la reacción SEAr será el que está directamente unido al grupo metoxilo, que es activante. El anillo que está directamente unido al grupo nitro no participa en la reacción SEAr porque el grupo nitro es desactivante. El grupo metoxilo orienta a orto/para. Como la posición para está ocupada la entrada del electrófilo se producirá en la posición orto. El mecanismo de la reacción se indica a continuación:


Problema 10.19. La reacción del benceno con el alco hol deuterado A, en presencia del ácido de Lewis BF 3, produce una mezcla de los compuestos B y C.

Explique la formación de los compuestos B y C. Respuesta: El mecanismo de la reacción anterior se inicia con la generación de la especie electrofílica que se forma por interacción ácido-base de Lewis entre el alcohol y el BF3. Esta reacción genera un carbocatión secundario el cual, mediante transposición 1,2-H, se convierte en otro carbocatión secundario. Como los dos carbocationes son de igual estabilidad el proceso de transposición es una reacción de equilibrio, tal y como se puede ver en el siguiente esquema.

Como el proceso anterior forma dos carbocationes la reacción SEAr del benceno formará dos productos mediante el mecanismo que se indica a continuación:


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D

CH3

CH3

DCH3

CH3

HH

1) Ataque nucleofílico del benceno a los carbocationes

Reacción SEAr

D CH3

CH3

H

H D CH3

CH3

H

H

H

D CH3

CH3

H

H

H CH3

CH3

H

H H CH3

CH3

H

H

H

H CH3

CH3

H

HH

DH

DH

D


D CH3

CH3

H

H

H CH3CH3

H

H

HD

+

HO BF3

HO BF3

D CH3

CH3

H CH3CH3

HD

+ H2O + BF3

+ H2O + BF3

B

C

Problema 10.20. La reacción de alquilación SEAr del benceno con 1-cloro-2,2-dimetilpropano no proporciona el (2,2-dimetilpropil )benceno sino el (1,1-dimetilpropil)benceno:

a) Explique mecanísticamente la formación del (1,1- dimetilpropil)benceno. b) Proponga una síntesis para el (2,2-dimetilpropil )benceno. Respuesta: Apartado a. El mecanismo de la reacción que forma el (1,1-dimetilpropil)benceno se inicia con la generación de la especie electrofílica. En este caso la interacción ácido-base de Lewis entre el haluro de alquilo y el AlCl3 genera un carbocatión primario que transpone a un carbocatión terciario por migración 1,2 del grupo metilo. El carbocatión terciario es atacado por el benceno y conduce, después de la desprotonación, al (1,1-dimetilpropil)benceno, tal y como se indica en el siguiente esquema.


Apartado b. El (2,2-dimetilpropil)benceno se puede preparar mediante una secuencia sintética de dos pasos. En el primero de ellos se lleva a cabo una reacción de acilación SEAr entre el benceno y el cloruro de 2,2-dimetilpropionilo, lo que proporciona la 2,2-dimetil-1-fenilpropan-1-ona. En el segundo paso de la secuencia sintética la cetona se reduce, por ejemplo con el método de Wolff-Kishner, para dar lugar al (2,2-dimetilpropil)benceno.

Problema 10.21. La nitración de la 2-etilanilina pr oporciona la 2-etil-5-nitroanilina:

Explique la formación de la 2-etil-5-nitroanilina e n la reacción anterior. Respuesta: El grupo etilo es orientador orto/para y el grupo amino también es orientador orto/para. El producto de la reacción contiene al grupo nitro en posición para con respecto al grupo etilo, por lo que cabe deducir que en las condiciones en las que se lleva a cabo el proceso SEAr el grupo etilo supera al grupo amino a la hora de dirigir la colocación del electrófilo en el anillo aromático. Esto se explica porque en el medio ácido de la reacción el grupo amino se protona y se convierte en el grupo amonio, cuyo efecto dirigente ya no es orto/para sino meta. Por tanto, el mecanismo que explica la formación de la 2-etil-5-nitroanilina es el siguiente:


22

La posición orto con respecto al grupo etilo está desfavorecida por el efecto estérico de este grupo. También hay que decir que, estrictamente, el producto de la reacción de nitración no es la 2-etil-5-nitroanilina sino su ácido conjugado, indicado en el esquema anterior. Para obtener 2-etil-5-nitroanilina habrá que tratar el compuesto protonado con una base.

Problema 10.22. La reacción del mesitileno (1,3,5-t riemetilbenceno) con fluoruro de etilo en presencia de trifluoruro de boro a -70ºC genera un compuesto de naturaleza salina. Cuando este compuesto se calienta a -15ºC se obtien e el compuesto A (C 11H16).

Deduzca mecanísticamente la estructura de la sal y la del compuesto A. Respuesta: El mecanismo de la reacción anterior se inicia con la generación de la especie electrofílica, que se forma por interacción ácido-base de Lewis entre el fluoruro de etilo y el BF3. Esta reacción genera un carbocatión primario que es atacado nucleofilicamente por el mesitileno para generar el intermedio de Wheland que se indica a continuación:


El intermedio de Wheland es muy estable porque el híbrido de resonancia está formado por la contribución de 3 estructuras resonantes de tipo carbocatión terciario. Por tanto, a baja temperatura esta especie catiónica conserva su integridad química y la sal que se forma es la del intermedio de Wheland catiónico con el anión tetrafluoroborato. El calentamiento de esta sal desde -70ºC hasta -15ºC provoca la reacción de desprotonación (recuperación de la aromaticidad en el intermedio de Wheland) con la consiguiente formación del producto de la reacción SEAr que es el 2-etil-1,3,5-trimetilbenceno (compuesto A).

Problema 10.23. Dos compuestos isoméricos A y B, de fórmula molecular C 12H16O se convierten, por hidrogenación con Pd/C, en un compu esto C (C 12H18O). Cuando A y B se tratan con HBr se obtiene un compuesto D (C 12H17BrO). La reacción de D con AlCl 3 proporciona el compuesto E que se indica en el sigu iente esquema:

Con estos datos deduzca las estructuras de A, B, C y D y explique todas las reacciones del esquema anterior. Respuesta: El compuesto D (C12H17BrO) contiene 4 insaturaciones en su estructura y proporciona el compuesto E que contiene 5 insaturaciones en su estructura (4 del anillo aromático y 1 del anillo ciclopentánico). En la conversión de D en E se emplea AlCl3 y es lógico pensar que la reacción que convierte D en E es una reacción SEAr intramolecular. Por tanto, las posibles estructuras de D serían las que se indican a continuación como D1 y D2.

La fórmula molecular de A y B es C12H16O y, por tanto, estos dos compuestos contienen 5 insaturaciones en su estructura, de las cuales 4 son del anillo aromático y la restante debe ser la de un doble enlace. Así, la hidrogenación de A y de B proporciona C, con fórmula molecular C12H18O y 4 insaturaciones que se deberán a la presencia del anillo aromático. La diferencia de 1 insaturación entre A/B y C se debe por tanto a un doble enlace. El doble enlace de los compuestos A y B reaccionará con HBr para dar lugar al compuesto bromado D. Supongamos que el compuesto bromado es D1. En este caso, el compuesto que lo generaría debería ser el alqueno F indicado en el esquema que se da a continuación:

H3COBrD1

HBr

H3COF

Sin embargo, el alqueno F no proporcionaría D1 en la reacción con HBr porque el mecanismo de la reacción, que se inicia con la adición regioselectiva del protón al doble enlace, formaría un carbocatión secundario el cual, por transposición 1,2-CH3 seguida de adición de bromuro,


24

daría lugar al bromocompuesto G, y no al compuesto D1, como se explica en el siguiente esquema:

Supongamos ahora que el compuesto bromado es el D2. En este caso, podrían ser dos los alquenos que formarían el compuesto D2 por adición de HBr. La posibilidad de que sean dos los alquenos precursores de D2 encaja con el enunciado del problema. Las estructuras de los alquenos precursores deberían ser las de A y B, tal y como se indica en el siguiente esquema:

La adición de HBr a A y a B conduce al mismo compuesto D2, que es en realidad el compuesto D, como se explica a continuación:

La reacción SEAr intramolecular sobre el compuesto D formará el producto E: ·:


D

CH3

CH3

H3CO

BrAlCl3

H3C CH3

H3COE

+ HBr

Problema 10.24. Explique mecanísticamente la conver sión del ácido A en la tetralona B.

HOOC

Cl

Cl

1) SOCl2, tolueno

Cl

Cl

O

2 ) AlCl3, CS2

A B

Respuesta: Cuando el compuesto A se trata con cloruro de tionilo se forma el correspondiente cloruro de ácido. El tratamiento de este compuesto con AlCl3 provoca la reacción SEAr intramolecular que conduce a la formación del compuesto B, tal y como se indica en el siguiente esquema (en el paso b del proceso SEAr sólo se dibuja una estructura resonante del complejo de Wheland).

HOOC

Cl

ClA

1) Formación del cloruro de ácido

+ SOCl2

Cl

Cl

O

Cl

+ SO2 + Hcl

Cl

Cl

O

B

2) Reacción SEAr intramolecular

Cl

Cl

O

Cl

+ AlCl3

Cl

Cl

O

ClCl3Al

Cl

Cl

O

+ AlCl4

a)

Cl

Cl

O

b)

Cl

Cl

O

H

Cl

Cl

O

HAl Cl

Cl

Cl

Cl+ HCl + AlCl3

c)

La reacción SEAr intramolecular es regioselectiva ya que el proceso de ciclación tiene lugar sobre el anillo de fenilo y no sobre el anillo de diclorofenilo. Esto se debe a que el anillo de fenilo es más nucleofílico que el anillo de diclorofenilo, debido al efecto electrón-atrayente de los dos átomos de cloro en este último anillo.


26

Problema 10.25. La tetralona B del problema anterio r se puede sintetizar mediante la secuencia de reacciones que se indica a continuació n:

Explique mecanísticamente las reacciones S EAr implicadas en la secuencia anterior. Respuesta: La primera reacción de la secuencia sintética es una SEAR. Su mecanismo se inicia con la generación de la especie electrofílica por interacción del anhídrido succínico con el tricloruro de aluminio. Luego se produce el ataque nucleofílico del anillo de 1,2-diclorofenilo sobre la especie electrofílica. El ataque tiene lugar con orientación para con respecto de uno de los átomos de cloro, ya que la orientación orto tiene impedimento estérico. El mecanismo del proceso se indica a continuación: 1) Generación de la especie electrofílica.

2) Reacción SEAr

+ AlCl3

+ HCl + AlCl3

O

O

O

Cl

Cl

O

OO-AlCl3

O

O

O

Cl3Al

O

O

O

Cl3Al

Cl

Cl

O

O

O

Cl3Al

HH

Cl

Cl

O

OO-AlCl3

H

Cl

Cl

O

OO-AlCl3

H

Cl

Cl

O

OO-AlCl3

HH

a)

b)

Cl

Cl

O

OO-AlCl3

HH

Cl

Cl

O

OOH

El último paso de la secuencia sintética, que forma la tetralona B, consta de dos reacciones SEAr consecutivas: la primera de ellas es intermolecular y la segunda es intramolecular. El mecanismo de la SEAr intermolecular es el siguiente:


1) Generación de la especie electrofílica

2) Reacción SEAr intermolecular

Cl

Cl

O

O

+ H2SO4

Cl

Cl

O

HO

+ HSO4

Cl

Cl

O

HO

Cl

Cl

O

OH

Cl

Cl

HOOC

H

H

Cl

Cl

HOOC

H

H

Cl

Cl

COOH

H

H Ha)

b)

Cl

Cl

COOH

H

H+ HSO4

Cl

Cl

COOH

+ H2SO4

Los pasos mecanísticos de la reacción SEAr intramolecular se dibujan en el siguiente esquema:


28

Problema 10.26. Cuando el compuesto A (ácido 2-(bro mometil)benzoico) se trata con carbonato potásico se obtiene un compuesto B (C 8H6O2). La reacción S EAr de B con cloro molecular en presencia de AlCl 3 conduce a un compuesto C (C 8H5ClO2).

Deduzca las estructuras de B y de C.

Respuesta: El compuesto B no contiene bromo y tiene 6 insaturaciones (1 más que el compuesto A) por lo que B deber ser el producto de desplazamiento intramolecular del bromo. La estructura de B y su mecanismo de formación se dan en el siguiente esquema:

O

Br

OH

A

K2CO3

B (C8H6O2)

Mecanismo de formación del compuesto B

1) Ionización del grupo carboxilo

+

O

Br

O K+ KHCO3

2) Reacción SNi

O

Br

O KO

O

+ KBr

El compuesto C es el resultado de la SEAr de B con cloro molecular en presencia de AlCl3. B tiene dos grupos en su estructura con diferentes efectos. El grupo acilo es desactivante mientras que lo grupo metileno es activante orto/para y, por tanto, será el que dirigirá la entrada del electrófilo en la reacción SEAr. La posición orto está estéricamente más impedida que la para, por tanto, la estructura de C y su mecanismo de formación son los siguientes:

Mecanismo de formación del compuesto C

O

O

Cl AlCl3

1) Generación del electrófilo

+ + AlCl4Cl Cl Cl AlCl3 Cl

2) Ataque nucleofílico a la especie electrofílica

+ Cl O

OCl

H

H

O

OCl

HO

OCl

H

H


O

OCl

H

H

+ AlCl4 O

OCl

+ HCl + AlCl3

C (C8H5ClO2)


Problema 10.27. Explique mecanísticamente la siguie nte reacción:

A OCH3

H2SO4

OCH3

B

Respuesta: La conversión de A en B se explica mediante una reacción SEAr intramolecular cuyo mecanismo es el siguiente:


Respuesta: La conversión de A en B se explica mediante una reacción SEAr intramolecular prevía transposición del carbocatión originalmente formado, tal y como se indica a continuación:


30

A

H3CO

OH

H2SO4

Mecanismo de conversión de A en B


+ H2O + HSO4 +H3CO

Carbocatión secundario

2) Transposición 1,2-CH3

H3CO H3CO

Carbocatión terciario

H3CO


H3CO

H

H3CO H3CO H3CO

b) Recuperación de la aromaticidad

H3CO

H

H H H H

H + HSO4

H3CO

+ H2SO4

B

a) Ataque nucleofílico al carbocatión

Problema 10.29. El DDT (dicloro difenil tricloroeta no) cuyo nombre IUPAC es 1,1,1-tricloro-2,2-bis(4-clorofenil)-etano , es un pesticida organoclorado que comenzó a utilizarse de forma extensa durante la II Guerra Mu ndial como insecticida y pesticida para combatir enfermedades humanas, como el tifus y la malaria, transmitidas por insectos. El negativo impacto medioambiental del DD T ha llevado a su prohibición. A continuación se indica una síntesis del DDT:

Explique mecanísticamente la formación del DDT

Respuesta: El DDT se forma mediante dos reacciones SEAr. El mecanismo de la primera de ellas se indica a continuación:


H2SO4Cl3C

O

H


+Cl3C

O

H

H

+ HSO4

2) 1ª Reacción SEAr

a) Ataque nucleofílico

Cl Cl3C

O

H

H

Cl

OH

CCl3

H

H

Cl

OH

CCl3

H

Cl

OH

CCl3

H

Cl

OH

CCl3

H

H


Cl

OH

CCl3

H

H

+ HSO4

Cl

OH

CCl3

+ H2SO4

Mecanismo de la 1ª reacción SEAr

El producto de la reacción anterior experimenta una nueva reacción SEAr que conduce a la formación del DDT, tal y como se puede ver en el siguiente esquema (nota = en el esquema sólo se indica una estructura resonante del intermedio de Wheland):

H2SO4


+ + H2O + HSO4

2) 2ª Reacción SEAr


Cl

OH

CCl3

Mecanismo de la 2ª reacción SEAr (formación del DDT)

Cl

CCl3

Cl

CCl3

Cl Cl Cl

Cl3C H

H

H

H

H


Cl Cl

Cl3C H

H

H + HSO4Cl Cl

Cl3C H

+ H2SO4

DDT


Respuesta: El mecanismo de la reacción se inicia con la protonació del grupo hidroxilo, que va seguida de la reacción de deshidratación. Esto genera un carbocatión secundario que es atacado nucleofílicamente por el doble enlace con formación de una nueva especie carbocatiónica que contiene un anillo de seis eslabones. Esta especie experimenta una reacción SEAr


32

intramolecular que proporciona el producto, como se puede ver en el siguiente esquema (nota= sólo se indica una estructura resonante del intermedio de Wheland):

H3CO B


H3CO

a) Ataque nucleofílico al carbocatión

H3CO

HH


H3CO

HH

+ HSO4

Problema 10.31. Cuando la 4,4-dimetilciclohexa-2,5- dien-1-ona (compuesto A) se trata con ácido sulfúrico se convierte en el 3,4-dimetilf enol (compuesto B).

Explique mecanísticamente la conversión anterior.

Respuesta: La conversión de A en B se inicia con la reacción de protonación del grupo carbonilo de A. La especie catiónica generada se describe mediante la contribución de 3 estructuras resonantes. Una de ellas, la indicada como III en el esquema que se da a continuación, permite la reacción de transposición 1,2-CH3, lo que conduce a una nueva especie carbocatiónica esta reacción deslocaliza la carga negativa la cual se estabiliza por desprotonación. La fuerza impulsora de


todo el proceso es la formación de B, que es un compuesto aromático y, por tanto, termodinámicamente mucho más estable que A.

Problema 10.32. La reacción de la 1-metilindolina A con oxicloruro de fósforo en N,N-dimetilfomamida, seguida de procesado acuoso de la reacción, proporciona la 1-metilindolina-5-carbaldehído B:

Explique mecanísticamente la reacción anterior. Respuesta: La reacción de formilación de anillos aromáticos electrónicamente ricos con oxicloruro de fósforo y N,N-dimetilformamida recibe el nombre de reacción de Vilsmeier-Haack. La reacción siguel el mecanismo típico de los procesos SEAr. Su principal característica es la generación del componente electrofílico, un catión clorometileniminio, mediante la reacción entre el oxicloruro de fósforo y la N,N-dimetilformamida tal y como se indica a continuación:


34

Una vez formado el catión clorometileniminio se produce la reacción SEAr. La orientación del ataque nucleofílico del anillo aromático viene determinada por la presencia del átomo de nitrógeno, por lo que las posiciones favorecidas son la orto y la para con respecto a este átomo. En el esquema que se indica a continuación se dan las cuatro estructuras resonantes asociadas al ataque en para. Se puede apreciar la estabilización adicional de la carga positiva mediante resonancia sobre el átomo de nitrógeno. Una estructura de este tipo no es posible en el ataque en meta. Por otro lado, el ataque en orto, que generaría cuatro estructuras resonantes similares al ataque en para, está desfavorecido por el impedimento estérico. El producto de la reacción SEAr experimenta la eliminación intramolecular del anión cloruro para formar un catión iminio.

Reacción SEAr

1) Ataque del anillo aromático al electrófilo

H

NCH3H3C

Cl

NCH3

NCH3

HCl

H

NH3C

CH3

H

NCH3

HCl

H

NH3C

CH3

NCH3

HCl

H

NH3C

CH3

NCH3

HCl

H

NH3C

CH3

H

2) Pérdida de protón y recuperación de la aromaticidad

NCH3

HCl

H

NH3C

CH3

H

OP

Cl

O

Cl+ OHP

Cl

O

Cl

NCH3

Cl H

NH3C CH3

3) Eliminación de cloruro

NCH3

Cl H

NH3C CH3

NCH3

HN

CH3

CH3

+ Cl

A

En el procesado acuoso de la reacción, el catión imino es hidrolizado y genera la función formilo, mediante el mecanismo que se indica a continuación:


Problema 10.33. La amiodarona es un fármaco que se emplea en el tratamiento de las arritmias cardíacas.

En una síntesis de amiodarona se llevan a cabo, ent re otras, las dos reacciones que se indican a continuación:

Sabiendo que Amberlyst-15 es una resina ácida propo nga una explicación mecanística para la formación de B y de D. Respuesta: Formación de B. El mecanismo de formación de este compuesto implica una reacción SEAr intramolecular seguida de un proceso de deshidratación de tipo E1. En el esquema que se da a continuación se dibujan los pasos mecanísticos correspondientes al mecanismo SEAr intramolecular.

La reacción SEAr intramolecular forma un alcohol que, en las condiciones de la reacción ácidas y de elevada temperatura, experimenta un proceso de eliminación E1 cuyo mecanismo se indica en el siguiente esquema:


36

Formación de C. Este compuesto se forma mediante una reacción SEAr intermolecular que tiene lugar sobre el sistema benzofuránico, tal y como se indica a continuación, en el que se indican dos de las estructuras resonantes del intermedio catiónico que se forma en el ataque al electrófilo. La regioselectividad de esta reacción se explica por la participación en el híbrido de resonancia de la estructura resonante de catión oxonio.

O Cl

OMeC

OMe

O

O

1) Generación del electrófilo

+ AlCl3

O Cl

OMe

AlCl3O

OMe

+ AlCl4

2) Ataque nucleofílico del sistema aromático al electrófilo

O

O

OMe

H

OMe

O

OH

3) Pérdida de protón y recuperación de la aromaticidad

OMe

O

OH + AlCl4

OMe

O

O+ HCl + AlCl3

Mecanismo SEAr intermolecular para la formación de D

D

Problema 10.34. La reacción de nitración S EAr del naftaleno proporciona muy mayoritariamente el 1-nitronaftaleno:

Explique por qué el producto mayoritario de la reac ción es el 1-nitronaftaleno.


Respuesta: El mecanismo de formación del 1-nitronaftaleno se inicia con la formación de la especie electrofílica (catión nitronio) mediante deshidratación del ácido nítrico. Luego se produce el ataque nucleofílico del anillo aromático. El intermedio de Wheland que se forma en esta reacción se describe mediante la contribución de las 7 estructuras resonantes que se indican en el esquema de más abajo. De las 7 estructuras resonantes la I, la II, la VI y la VII contienen un anillo fenílico intacto.

A continuación se indican las estructuras resonantes del intermedio de Wheland que se generarían en el ataque en la posición 2. En este caso solo surgen 6 estructuras resonantes y, además, sólo 2 de ellas (la I y la V) contienen un anillo fenílico intacto.

Por tanto, la formación mayoritaria del 1-nitronaftaleno se explica porque el intermedio de Wheland a él asociado es mucho más estable que el intermedio de Wheland asociado al ataque en la posición 2.

Problema 10.35. La reacción de la 2-cloropiridina c on metóxido sódico proporciona la 2-metoxipiridina.

¿Qué mecanismo opera en la reacción anterior? Expli que detalladamente el mismo.

Respuesta: En la reacción anterior se produce la sustitución de cloruro por metóxido, pero esta reacción no puede seguir el mecanismo SEAr porque el grupo que provoca la sustitución no es un electrófilo sino un nucleófilo (el anión metóxido), y porque el grupo saliente no es el protón, sino el anión cloruro. Por tanto, el mecanismo que opera en esta reacción es el SNAr (Sustitución Nucleofílica Aromática) y se inicia con el ataque del anión metóxido a la posición ocupada por el cloro en la 2-cloropiridina. Esta reacción genera un intermedio aniónico que se describe


38

mediante 3 estructuras resonantes. La más importante de ellas es la primera, ya que la carga negativa se encuentra sobre el átomo de nitrógeno. El ataque nucleofílico del metóxido es la etapa lenta del SNAr ya que en esta reacción se pierde la estabilidad asociada a la aromaticidad. La segunda etapa del mecanismo SNAr es la eliminación del anión cloruro con la consiguiente formación de la 2-metoxipiridina. Esta es la etapa rápida del proceso porque en ella se recupera la estabilidad termodinámica asociada al sistema aromático.

Problema 10.36. La reacción que se indica a continu ación se emplea en una síntesis de flurbiprofeno, un antiinflamatorio no esteroideo.

COOEt

F

O2N

F

+ EtOOC23ºC

COOEt

F

O2N

COOEt

+ NaOHDMF

+ NaF

Proponga un mecanismo para la reacción anterior.

Respuesta: El mecanismo de la reacción anterior se basa en un proceso SNAr. En primer lugar se genera la especie nucleofílica mediante desprotonación del 2-metilmalonato de dietilo por reacción con NaOH. La desprotonación es cuantitativa porque el anión resultante deslocaliza la carga negativa entre el carbono y los dos grupos carbonilo de las funciones metoxicarbonilo. Luego el anión ataca nucleofílicamente la posición 4 del 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (paso lento de la reacción SNAr). En el mecanismo que se da más abajo se dibujan dos de las estructuras resonantes del híbrido de resonancia que se forma en el ataque nucleofílico. La primera de ellas es de tipo carbaniónico. La segunda estructura resonante pone de manifiesto la contribución del grupo nitro en la deslocalización de la carga negativa y es la que explica la activación del 2,4-difluoro-1-nitrobenceno hacia el proceso SNAr. Después del ataque nucleofílico se produce la expulsión del anión fluoruro (paso rápido), con la consiguiente formación del producto SNAr final. El átomo de flúor de la posición 2 también es potencialmente sustituible, pero su colocación en orto con respecto al grupo nitro le confiere una apantallamiento estérico que impide el ataque del nucleófilo en esta posición. El mecanismo completo de la reacción anterior se indica en el siguiente esquema:



Respuesta: El mecanismo de la reacción anterior se basa en un proceso SNAr. En primer lugar se genera la especie nucleofílica mediante desprotonación del 2-cianoacetato de t-butilo con carbonato potásico. La desprotonación es cuantitativa porque el anión resultante deslocaliza la carga negativa entre el carbono, el grupo carbonilo del éster y el grupo ciano. Luego el anión ataca nucleofílicamente la posición 4 del 2,3,4,5-tetraflurobenzoato de etilo (paso lento de la reacción SNAr). En el mecanismo que se da más abajo se dibujan dos de las estructuras resonantes del híbrido de resonancia que se forma en el ataque nucleofílico. La primera de ellas es de tipo carbaniónico. La segunda estructura resonante pone de manifiesto la contribución del grupo éster en la deslocalización de la carga negativa y es la que explica la regioselectividad de la reacción. Así, las posiciones 2 y 5 no son atacadas por el nucleófilo porque el intermedio aniónico resultante no podría deslocalizar la carga negativa sobre el grupo éster. La posición 2 está electrónicamente activada igual que la posición 4, pero el ataque a la posición 2 implica una fuerte interacción estérica entre el anión del 2-cianoacetato de t-butilo y el grupo etoxicarbonilo y por ello esta posición no es atacada por el nucleófilo. Después del ataque nucleofílico se produce la expulsión del anión fluoruro (paso rápido), con la consiguiente formación del producto SNAr final.


40

Problema 10.38. La ofloxacina es un antibiótico de amplio espectro que se engloba dentro del grupo de las fluoroquinolonas. A continu ación se indica la útima reacción de una secuencia sintética que se emplea en la prepara ción de este antibiótico:

Explique mecanísticamente la reacción anterior.

Respuesta : El mecanismo de la reacción anterior es el SNAr. En el primer paso del mecanismo se produce el ataque nucleofílico de la metilpiperazina al anillo aromático. En el mecanismo que se da más abajo se dibujan dos de las estructuras resonantes del híbrido de resonancia que se forma en el ataque nucleofílico. La primera de ellas es de tipo carbaniónico. La segunda estructura resonante pone de manifiesto la contribución del grupo carbonilo cetónico en la deslocalización de la carga negativa y es la que explica la activación del sustrato de partida hacia el proceso SNAr. Esta estructura resonante también explica la regioselectividad de la reacción, ya que el ataque nucleofílico al otro átomo de flúor no se produce porque el hipotético intermedio no podría deslocalizar la carga negativa sobre el carbonilo cetónico. En el segundo paso del mecanismo SNAr se produce la rápida eliminación del anión fluoruro. Un tercer paso mecanístico implica la desprotonación del átomo de nitrógeno y la formación final de la ofloxacina neutra. Es posible que en las condiciones de la reacción, en las que no se emplea ninguna base para neutralizar el HF la ofloxacina se obtenga protonada en el átomo de nitrógeno de la parte de metilpiperazina, que es el átomo más básico de los 3 presentes en la estructura del antibiótico.


NH

NN

O

COOHF

O

F

1) Reacción SNAr


N

O

COOHF

O

N

N

F

HN

O

COOHF

O

N

N

F

Hetc

b) Eliminación de fluoruro

N

O

COOHF

O

N

N

F

HN

O

COOHF

O

N

NH

+ F

2) Desprotonación

N

O

COOHF

O

N

NH

+ F N

O

COOHF

O

N

N

+ HF

Ofloxacina

Problema 10.39. La nevirapina en un inhibidor de la transcriptasa inversa que se emplea en el tratamiento de la infección por VIH tipo 1. L a síntesis de este antiviral se indica a continuación:

Explique mecanísticamente las reacciones de formaci ón de B y de nevirapina. Respuesta: Las dos reacciones anteriores siguen el mecanismo SNAr. En la formación de B se produce el ataque nucleofílico de la ciclopropilamina a átomo de cloro del anillo de 2-cloro-3-acilpiridina. El ataque es regioselectivo porque el intermedio que se genera en la reacción se estabiliza por deslocalización de la carga negativa sobre el grupo carbonilo. En el esquema que se da a continuación se indican 3 de las 4 estructuras resonantes del intermedio. En la segunda de ellas se aprecia cómo la carga negativa se deslocaliza sobre el grupo carbonilo. En la tercera de ellas se indica la estructura resonante con la carga negativa sobre el átomo de nitrógeno. El ataque de la ciclopropilamina sobre el otro anillo no se produce porque la carga negativa estaría menos deslocalizada, debido a la ausencia de grupos electrón-atrayentes, como el grupo carbonilo. En el segundo paso de la reacción se produce la rápida expulsión del anión cloruro. Un último paso de transferencia protónica forma el compuesto B.


42

La conversión de B en nevirapina se explica mediante una reacción SNAr intramolecular. Como el anillo está poco activado frente al ataque nucleofílico de la parte de ciclopropilamina se incrementa la nucleofília del átomo de nitrógeno mediante desprotonación con hidruro sódico, tal y como se indica en el siguiente esquema:


Problema 10.40. La alfuzosina es un antagonista sel ectivo de los receptores adrenérgicos α1A que se emplea en al tratamiento de los síntomas as ociados a la hiperplasia benigna de próstata.

En una síntesis de alfuzosina se lleva a cabo la si guiente reacción:

Proponga una explicación para la regioselectividad de la reacción anterior. Respuesta: EL compuesto B (2-cloro-6,7-dimetoxquinazolin-4-amina) se forma mediante el ataque SNAr regioselectivo del amoníaco a la posición 4 de la 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina (compuesto A). El ataque es regioselectivo porque el intermedio que se genera estabiliza por deslocalización de la carga negativa mediante la contribución de 7 estructuras resonantes, que se indican en el esquema de más abajo. De las 7 estructuras resonantes la I, la II, la VI y la VII contienen un anillo fenílico intacto.

N

N ClMeO

MeO

Cl

N

N ClMeO

MeONH3NH3A

Mecanismo de formación de B

1) Ataque nucleofílico del amoníaco

Cl

N

N ClMeO

MeONH3Cl

N

N ClMeO

MeONH3Cl

H

N

N ClMeO

MeONH3Cl

N

N ClMeO

MeONH3Cl

N

N ClMeO

MeONH3Cl

N

N ClMeO

MeONH3Cl

I II III

IVVVIVII

2) Eliminación de cloruro y recuperación de la aromaticidad

N

N ClMeO

MeONH3Cl

N

N ClMeO

MeO

NH2

+ HCl

B

A continuación se indican las estructuras resonantes del intermedio que se generaría en el ataque en la posición 2. En este caso solo surgen 6 estructuras resonantes y, además, sólo 2 de ellas (la I y la V) contienen un anillo fenílico intacto.


44

Por tanto, la formación preferente del copmpuesto B se explica porque el intermedio a él asociado es mucho más estable que el intermedio asociado al ataque en la posición 2.

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