Cáncer de colon

Cáncer de colon

Dr. Patricio Servienti

Introducción

• 2da causa de muerte por cáncer• 2012 143470 casos nuevos, 41690

muertes en USA• 3er cáncer en hombre y mujer• 72% colon 28% recto• Riesgo de diagnóstico 5,9% H, 5,5%M• 10% de la mortalidad por cáncer en USA

Epidemiología

• Sexo: incidencia y mortalidad levemente superior en hombres

• Edad: 90% en mayores de 50 años• Mayor incidencia en regiones

industrializadas• La poblaciones que emigran asumen la

incidencia de la región a la que llegan

clinicaloptions.com/oncologyOptimizing Treatment of Metastatic Colorectal Cancer

Colorectal Cancer: Stage at Diagnosis

National Cancer Database.

Stage 0

7%

Stage I24%

Stage II25%

Stage III25%

Stage IV19%

Sobrevida a 5 años por estadio al diagnóstico

Etiología y factores de riesgo

• Factores ambientales– Países desarrollados vs. Asia, Africa y

Sudamérica.– Tabaquismo e ingesta de alcohol

• Dieta– Dietas ricas en grasas y colesterol– Obesidad e ingesta calórica– Ingesta de carne roja y grasas saturadas– Consumo de fibra, vegetales y frutas

• Actividad física• Enfermedad inflamatoria intestinal• Pólipos adenomatosos

– <1 cm mínima chance– > 2 cm 40% de chance de malignización

• Radioterapia pelviana• Historia familiar y factores genéticos

– FAP 70-95%

Clínica

• Estadios iniciales– Asintomáticos– Dolor abdominal leve o molestias vagas– Mínimos cambios evacuatorios– Sangrado eventual

• Colon izquierdo– Constipación-diarrea– Dolor abdominal– Síntomas obstructivos

• Colon derecho– Dolor abdominal vago– Anemia, pérdida de peso, astenia

Estudio diagnóstico

• Colonoscopia y biopsia• Hemograma• Hepatograma y función renal• CEA• Ecoendoscopia rectal• TAC torax, abdomen y pelvis • RMN pelvis• PET scan NO rutinario

Imágenes endoscópicas de cáncer de colon

Colon por enema

TAC abdomen

Uso de marcadores: CEA

• No esta elevado en todos los pacientes

• Pre y postquirúrgico– Tumor residual?

• Aumento seriado: recurrencia?– Reevaluación con TAC, PET, laparoscopia

Indicaciones de PET scan

• Aumento sucesivo de CEA con imágenes convencionales negativas

• Detección de mts extrahepáticas previa a cirugía de mts hepáticas

• Diferenciar recidiva local vs. cambios inflamatorios postquirúrgicos

o actínicos

• Control de respuesta a tratamiento neoadyuvante

• Control de respuesta a tratamiento de mts hepáticas

(quimioembolización, ablación por radiofrecuencia, etc)

PET scan: recidiva ca. colon

PET scan: recidiva ca. colon

Patología

• Adenocarcinomas 90 a 95% • Adenocarcinoma Mucinoso 10%. Tendencia a

diseminación peritoneal• Carcinoma en anillo de sello 1%. • Otros:

– Carcinoma escamoso– Células pequeñas– Carcinoides– Adenoescamosos– Carcinoma indiferenciado

Biología del cáncer colorectal

• Consecuencia de acumulación progresiva de alteraciones genéticas que llevan a la transformación y progresión de célula normal a tumoral

• Claves:– Activación de oncogenes– Inactivación de genes supresores– Se requieren mutaciones en 4-5 genes– Acumulación de mutaciones más que el orden en que

se producen es el evento crítico

Diseminación

• Tendencia a invasión local por crecimiento cirucunferencial

• Diseminación linfática, hematógena, transperitoneal.

• Metástasis hepática, pulmonar con mayor frecuencia.

• Otros sitios: hueso, riñón, suprarrenal y cerebro

Estadificación: tumor primarioTx Tumor primario no puede asegurarse

T0 Tumor primario no detectado

Tis Carcinoma in situ: intraepitelial o invasión de lámina propia

T1 Tumor invade submucosa

T2 Tumor invade muscular propia

T3 Tumor invade a través de muscular propia en tejido pericolorectal

T4a Tumor penetra la superficie del peritoneo visceral

T4b Tumor invade directamente o se adhiere a otros órganos o estructuras

Estadificación: ganglios regionales

Nx Ganglios regionales no pueden evaluarse

N0 No ganglios regionales

N1 Metástasis en 1 a 3

N1a 1

N1b 2-3

N1c Depósitos tumorales en subserosa, mesenterio o tejidos pericolónicos no peritonealizados sin compromiso ganglionar

N2 4 o más

N2a 4-6

N2b 7 o más

Estadificación: Metástasis a distancia

M0 Sin metástasis a distancia

M1 Con metástasis a distancia

M1a Metástasis en un solo órgano

M1b Metástasis en más de un sitio/órgano

Enfermedad resecable

Tratamiento de enfermedad localizada

• Cirugía– Segmento intestinal, mesenterio adyacente y linfáticos– Se recomienda un mínimo de 12 ganglios

• Laparoscopia– Establecido como método aceptable– Menor estadía hospitalaria, ileo postCx, tiempo a la

recuperación, incidencia de hernias.– Mayor costo, tiempo quirúrgico, y dificultad técnica

• Radioterapia– Sí, en recto por recidiva local

Tratamiento adyuvante• 75% resecables. 50% mueren por CRC

• Tratamiento adyuvante claramente beneficioso en estadio III

• En estadio II beneficio incierto. Valorar:– Número de ganglios– Expectativa de vida– Comorbilidades– Factores pronósticos

• T4• Perforación u obstrucción• Invasión linfovascular perivascular• Tumores poco diferenciados

Esquemas de tratamiento adyuvante

• 5fu/leucovorina• Capecitabine• FLOX• FOLFOX

Irinotecan, cetuximab, bevacizumab sin beneficio

Bevacizumab4

Supervivencia global en el Cáncer Colorrectal metastásico

Median OS

Tim

e (

mo

nth

s)

BSC

5-FU

30

20

10

0

Irinotecan1

Capecitabine2

Oxaliplatin3

Cetuximab5,6

1980s 1990s 2000s 2010

Panitumumab7

Aflibercept8

Regorafenib9*1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004; 3. Rothenberg, et al. JCO 20034. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 5. Cunningham, et al. NEJM 2004; 6. Van Cutsem, et al. NEJM 20097. Van Cutsem, et al. JCO 2007; 8. Van Cutsem, et al, JCO 2012; 9. Grothey, Van Cutsem, et al. Lancet 2012

Agentes disponibles para el tratamiento del CCRm

5-FU Capecitabine Irinotecan

Oxaliplatin Bevacizumab

Panitumumab

Cetuximab

AfliberceptRegorafenib

La SV aumenta con el número de agentes utilizados

Adapted from Grothey & Sargent. JCO 2005

OS (months) = 13.2 + (3 drugs % x 0.1), R2=0.85

Infusional 5-FU/LV+ irinotecan

Infusional 5-FU/LV+ oxaliplatin

Bolus 5-FU/LV+ irinotecan

Irinotecan+ oxaliplatin

Bolus 5-FU/LV

LV5FU2

First-line therapy

Med

ian

OS

(mon

ths)

Patients with 3 drugs (%)

2007

22

21

20

19

18

17

16

15

14

13

12

0 10 20 30 40 50 60 70 80

p=0.0001

FOLFOXIRI

CAIRO

4ta linea

3ra linea

2da linea

1ra linea

Opciones de quimioterapia Opciones de terapia dirigida

Regorafenib15

Anti EGFR monoterapia16,17*

Regorafenib15

Bevacizumab6,12 AntiEGFR14*

Aflibercept13

... Pero el aumento de las opciones ha incrementado la complejidad de la decisión del tratamiento

Doblete Bevacizumab1–85-FUTriplete

Doblete

Doblete Irinotecan

Irinotecan

AntiEGFR9–11*

1. Hurwitz, et al. NEJM 2004; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Guan, et al. Chin J Cancer 2011; 4. Tebbutt, et al. JCO 2010 5. Cunningham, et al. ASCO GI 2013; 6. Bennouna, et al. Lancet Oncol 2013; 7. Masi, et al. ESMO 2012; 8. Koopman, et al. ASCO 2013

9. Van Cutsem, et al. JCO 2011; 10. Heinemann, et al. ASCO 2013; 11. Douillard, et al. NEJM 2013; 12. Giantonio, et al. JCO 2007 13. Van Cutsem, et al. JCO 2012; 14. Peeters, et al. JCO 2010; 15. Grothey, et al. Lancet 2012; 16. Karapetis, et al. NEJM 2008

17. Amado, et al. JCO 2008; 18. Douillard, et al. NEJM 2013; 19. Schwartzberg, et al. ASCO 2013 *KRAS WT mCRC

Personalización del tratamiento

Paciente

Objetivo

Reserva funcional

RAS

ComorbilidadExtensión de enfermedad

Sintomas

Preferencias

ESMO: objetivo según paciente y características tumorales

Grupo 0

Mts hepáticas resecables

Curación

Grupo 1

Potencialmente resecables

Máxima respuesta

Grupo 2

Irresecable Sintomática Progresión

rápida

Respuesta Control de

enfermedad

Grupo 3

Irresecable Indolente

Prevenir progresión

10-15%Intento curativo

75-90%Paliación

Características

Objetivo

ESMO: objetivo según paciente y características tumorales

Grupo 0

Mts hepáticas resecables

Curación

Grupo 1

Potencialmente resecables

Máxima respuesta

Grupo 2

Irresecable Sintomática Progresión

rápida

Respuesta Control de

enfermedad

Grupo 3

Irresecable Indolente

Prevenir progresión

Características

Objetivo

10%

TRATAMIENTO

INTENSO

Maximizar sobrevida,

mantener calidad de vida

VEGF and EGFR Signalling are Distinct and Actionable Therapeutic Targets in mCRC

RAS

RAF

RAS

MEK

ERK

Src PIP2

PI3K

PIP3HIF-1α pVHL

PTEN

Akt

p70s6k

mTORRictor

mTORRaptor

Anti-EGFRCetuximab

Panitumumab Anti–c-MET under development

HGF

EGFTGF-

HB-EGFEpiregulin

VEGF

VEGFREGFRc-MET

Proliferation Survival

TransformationTranscription of growth

factor genes

Hypoxia

Normoxia

Anti-VEGFBevacizumab

Aflibercept

Downstream inhibitors of

MAPK/ERK pathway under development

Downstream inhibitors of PI3K pathway under development

Anti-VEGFRRegorafenib

Currently actionable targets

38

PlGF, VEGFB

HB-EGF, heparin-binding epidermal growth factor; HIF, hypoxia-inducible factor; MAPK, mitogen-activated protein kinase; mTOR, mammalian target of rapamycin; PI3K, phosphatidylinositol 3-kinase; PIGF, phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein; PTEN, phosphatase and tensin homolog; pVHL, Von Hippel-Lindau tumour suppressor; TGF, transforming growth factor; VEGF, vascular endothelial growth factor.Adapted from Siena. 2009.

TK Dominio intracelular

Dominio transmembrana

Dominio Extracelular

Estructura de EGFr

TKTK

EGFR signal transduction in tumour cells

Survival(anti-apoptosis)

PI3-K

STAT3

AKTPTEN

MEK

Gene transcriptionMAPK

Proliferation/maturation

Chemotherapy /radiotherapyresistance

Angiogenesis Metastasis

pYpY

RAS RAFSOS

GRB2pY

G1

SM

G2

Cascadas intracelulares

• SISTEMA RAS-RAF-MEK-MAPK

• Controla– Transcripción– Progresión del ciclo

celular– Proliferación celular

• SISTEMA PI3K-Akt• Activa cascasda

– Anti apoptosis– Pro sobrevida

clinicaloptions.com/oncologyOptimizing Treatment of Metastatic Colorectal Cancer

Extracellular

Intracellular

Ligand

EGFR

PI3K

Akt

Ras

Raf

MEK

MAPK

Cell motility

MetastasisAngiogenesis

Proliferation

Cell survival

DNA

PTEN

EGFR in CRC

KRAS mutant

Resistant to EGFR Abs

Ras

KRAS gene Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4

NRAS gene Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4

Codons: 12 13 59 61 117 146

Codons: 12 13 59 61 117 146

Test clásico

Nuevo, Panel mutacional extendido

40% 4% 6%

3% 4% 1%

Es mandatorio conocer de manera extendida el status del gen ras… 6 exones 12 codones

En nov/2013 la EMA publicó un cambio en la indicación de anti-EGFR

( cetuximab) contraindicando su uso en la población RAS mutado o RAS desconocido.

48%52%

Nueva distribución de Pacientes

Ampliación a partir del PRIME y FIRE-3 RAS Análisis

60%40%

Situación Original

KRAS WTKRAS MT

NuevoRAS WTNuevo

RAS MT

KRAS MT

KRAS WT

KRAS MT

Menos Frec

NRAS MT

Nueva distribución de pacientes elegibles para anti EGFRs

Importancia de WT-Identifica una mayor población que no se beneficiará con antiEGFR y además puede tener efecto detrimental-Selecciona pacientes que podrían conseguir máximo beneficio con antiEGFR

ESTADO RAS WT ES NECESARIO PERO NO SUFICIENTE PARA RESPUESTA A ANTIEGFR

El tumor y la angiogénesis

Antiangiogéncios

• Anticuerpo monoclonal contra el ligando del VEGFr

• No actúa a nivel celular

• Actividad independiente de KRAS, BRAF

CALGB/SWOG 80405: <br /> FINAL DESIGN

Presented By Alan Venook at 2014 ASCO Annual Meeting

CALGB/SWOG 80405: Overall Survival<br />FOLFOX Treated


CALGB/SWOG 80405: Overall Survival<br />FOLFIRI Treated


2012 ESMO consensus guidelines

Schmoll HJ et al. Ann Oncol 2012;23:2479–516.

Complicaciones del tratamiento 2

Irinotecan• Sme GI: diarrea, cólicos, nauseas,

vómitos, anorexia, deshidratación, neutropenia, fiebre, alteraciones electrolíticas.

• Sme vascular: IAM, ACV, EAP

Control semanal durante el primer ciclo


Irinotecan• Iniciar quinolonas

– Fiebre y diarrea (aún sin neutropenia)– Neutropenia (aún sin fiebre ni diarrea)– Paciente hospitalizado con diarrea prolongada

• Loperamida– 4 mg de inicio y luego 2 mg cada 2 hs

Oxaliplatino• Sensibilidad aguda al frío• Disestesias y parestesias• Neuropatía sensitiva crónica


Bevacizumab• HTA• Sangrado• Proteinuria• Perforación GI• Trombosis arterial

Cetuximab• Rash acneiforme• Hipersensibilidad• Neumonitis intersticial• Reacciones infusionales

MUCHAS GRACIAS

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