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CANCER DE COLON. Sesión interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005. Manuel Clemente Andújar. Epidemiología. Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en países desarrollados (con ca cólon y estabilización de los de recto) - PowerPoint PPT Presentation
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CANCER DE COLON
Sesión interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005.
Manuel Clemente Andújar
Epidemiología
Cancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en países desarrollados (con ca cólon y estabilización de los de recto)
Es el tercer tumor más frecuente en varones (1ºpróstata/2ºpulmón) y en mujeres (1ºmama/2ºpulmón). Se ha encontrado que en los varones es más frecuente la localización rectal
La edad de presentación más frecuente está entorno a los 62 años
España: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad:10-15/100.000 habitantes/año con tendencia al )La dieta es fundamental: ingesta de grasas, proteínas e HC refinados + pobre en fibra favorecen la transformación neoplásica. Se está estudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E, antioxidantes y fcos. anti-inflamatorios
Tratamientos actuales (cirugía, RT y QMT) consiguen controlar la enfermedad en poco más del 60 % de los casos
Localización del adenocarcinoma de colon y recto
Epidemiología
o La detección en estadío precoz conduce a una supervivencia a los 5 años entorno al 85%
o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curación: medidas de prevención y diagnóstico precoz
Estudio de casos y controles -programa de diagnóstico precoz con
sigmoidoscopia- se encontró una mortalidad del 8%8% (casos) VS el
24,2%24,2% (controles)
Detección de SOH Sigmoidoscopia flex.
o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porción distal (sigmoidoscopia flexible podría detectarlos)
La American Cancer Society recomienda la práctica de SOH y una sigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 años con riesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomáticos o con SOH + : COLONOSCOPIA COMPLETACOLONOSCOPIA COMPLETA
o Actualmente se avanza en la identificación de fact. Genéticos implicados en carcinogénesis y los genes responsables de los
síndromes familiares de colon y rectal (15-20%)
Causas y factores de riesgo
•Ambientales, alcohol y tabaco•Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el
riesgo.•Enfermedad inflamatoria intestinal •Presencia de pólipos adenomatosos•Diagnostico previo de cáncer de mama, útero u
ovario.•Historia familiar de cáncer de colon.•Factores genéticos
Causas y Factores de riesgo
CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA
Genes implicados
proto-oncogenes genes supresores de tumores genes reparación del ADN
Gen supresor APC Gen codifica -catenina
gen p53 paso a carcinoma K-ras (oncogen)
.Supresores tumorales DCC, DPC4 Genes de reparación
2 Tipos de CCR
Mutaciones APC, DCC, K-ras; p53
Bien diferenciados
Localización distal
Origen: degeneración de pólipos
Tumores aneuploides de vía supresora
85% Inestabilidad cromosómica genética adquirida
Menos diferenciadosAspecto mucinosoInfiltración linfática peritumoralLado derecho del colon10-20% predisposición genéticaTumores diploides - vía mutadora
15% fenotipo error replicación pérdida sist. reparación (MSI)
Factores genéticos
Se ha relacionado con errores de replicación por mutaciones en genes de reparación (hMSH-2 60%; hMLH-1 30%; hPMS-2 5%)
Marcador genético identificable conocido como inestabilidad de
microsatélites (MSI)
Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC) (Síndrome de Lynch)(5%)
- asociado otros tumores
- predilección por el lado derecho
- frec.tumores mucinosos poco diferenciados con probabilidad de invasión
-Endometrial -Urinario -Int. del gado
- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)
- Caracterizado por inestabilidad cromosómica
(como el 85% de los esprádicos)
- 2ª-3ª década de vida pólipos adenomatosos
Bajo riesgo malignización pero como cantidad: el riesgo de CC a los 40 años
NO POLIPÓSICOS (Tipo II)
POLIPÓSICOS (Tipo I)
Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%)
Prevención
Antioxidantes y calcioEnsayos controlados de vitamina C y
E y calcio han dado diferentes resultados. AINES
Estudios controlados han mostrado una reducción de la incidencia de cáncer en pacientes que tomaban regularmente aspirina
Sintomatología
Dependen del tamaño del tumor y la localizaciónLos siguientes pueden indicar Cancer de colon:
- Diarrea, estreñimiento. Cambio en los hábitos intestinales.
- Obstrucción intestinal - Dolor abdominal o distensión de abdomen - Presencia de sangre en las heces - Anemia sin causa conocida (la anemia en
adultos excluyendo mujeres premenopáusicas debería ser evaluada por colonoscopia).
Pérdida de peso sin causa conocida
Diagnostico para pacientes sin sintomas
- Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos negativos (no sensible) y falsos positivos (no específica). Detecta Hb
- Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan dentro del alcance de esta técnica 60 cm)
Diagnóstico para pacientes con síntomas
- Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos) - Colonoscopia
Tests de laboratorio:
- Hemograma (hemoglobina) - Pruebas de función hepática (mts hepáticas) - Antígeno CEA
Screening y Pruebas diagnosticas
Muscularis mucosa (Tis)
Mucosa (Tis)
Submucosa (T1)
Muscular (T2)
Serosa (T3)
Clasificación Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticos
Dukes A Cáncer limitado a la pared intestinal 1932 B Extensión a tejidos extrarrectales
C Metástasis en ganglios linfáticos localesD Metástasis distales
Astler A1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)1954 B1 Penetración en muscularis mucosa
B2 Penetración a través de muscularis propiaC1 B1 con ganglios linfáticos afectadosC2 B2 con ganglios linfáticos afectadosD Metástasis distales
No considera el número de ganglios ni el compromiso de estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para
establecer grupos de pronóstico diferentes
Presencia de adenopatías loco regionales: peor pronóstico
con supervivencia entorno al 30-60%
Estadios del cáncer colorectal
Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997)
Estadío
T0 No hay evidencia de tumor primitivo
Tis Carcinoma in situT1 Tumor limitado que invade la mucosa T2 Tumor que invade hasta la muscular propia
T3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicos
T4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, ...)
N0 Ausencia de metástasis ganglionares
N1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicos
N2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectales
M0 No hay metástasis a distancia
M1 Metátasis a distancia
Estadío: clasificación TNM
Estadío 0 TIS N0 M0
Estadío I T1 N0 M0 T2 N0 M0
Estadío IIA T3 N0 M0
Estadío IIB T4 N0 M0
Estadío IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0
Estadío IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0
Estadío IIIC Cualquier T N2 M0
Estadío IV Cualquier T Cualquier N M1
In situ
T 1-2
T 3-4
Ganglios regionales
+
Mts a distancia
Pronóstico
Sin recurrencia en 5 años: se considera curada la enfermedad
Estadíos I-III Potencialmente curablesEstadíos IV No se considera curable
Supervivencia a 5 años
Estadío I 90%Estadío II 75-85%Estadío III 40-60%Estadío IV raramente viven más de 5 años
Mediana de supervivencia 1-2 años
TRATAMIENTO
La Cirugía sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo 50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomia laparoscopica o colectomia abierta: hemicolectomía (dcha o izda) + ganglios regionales (colon). Excisión mesorectal total (recto).
La Radioterapia tiene una función importante en pacientes con cáncer rectal pero la función adyuvante en pacientes con cáncer de colon no esta bien definida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institución indicó cierta función en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colon ascendente/descendente).
A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5-fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in selected patients with resected high risk colon cancer(1999).
Este ensayo clínico cerró temprano a causa de captación insuficiente de pacientes, y el análisis de los 222 pacientes no mostró ninguna ventaja en cuanto a la supervivencia total.
Por lo tanto no tiene hoy en día una función estándar en el tratamiento del cáncer de colon
Quimioterapia
Antimetabolitos 5-
Fluorouracilo
Capecitabina
Raltitrexed
Der. de platino Oxaliplatino
Camptotecinas
Irinotecan
Ac. monoclonal
BevacizumabAc. monoclonal
Cetuximab• Actualmente se tiende a la terapia de combinación: asociación de fármacos con distinto mecanismo de acción para eficacia e impedir formación de resistencias
• Combinación Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuesta hasta el momento, antes de la aparición de Cetuximab y Bevacizumab.
Régimen AIO (ácido fólico, fluorouracilo (FU-5), irinotecán):Irinotecán (100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (500 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.
Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5): Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (200 mg/m2) como infusión de 2 horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y después FU-5 (600 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los días 1 y 2, cada 2 semanas.
Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5): Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.
Régimen FOLFIRI (ácido fólico, FU-5, irinotecán): Irinotecán (180 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.
Régimen IFL (o de Saltz) (irinotecán, FU-5, leucovorina): Irinotecán (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales durante 4 de 6 semanas.
Régimen NCCTG (FU-5, levamisol): Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por día) los días 1 al 5, y después semanalmente 28 días más tarde, además de levamisol oral (50 mg) tres veces al día por 3 días, cada 2 semanas.
Régimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina): Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) más leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 días, cada 28 días.
Régimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina): Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) más leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas consecutivas, cada 8 semanas.
5-FluorouraciloInhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formación de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito)Su acción es potenciada por Leucovorin (folinato cálcico): la presencia de
folatos reducidos en el interior de la célula potencia la unión de 5Fu a la TS: eficacia (y toxicidad) del 5Fu
Indicaciones: colorrectal, mama, esófago, cabeza y cuello, cervix, renal. Vías de administración: Intravenosa, intraarterial
En bolus actúa a nivel del RNAEn infusión continua actúa sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposición al fco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.Administrar leucovorin en Y por una vías distinta (precipitan)
Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)
Ajustar según toxicidad: Si toxicidad moderada: 20% dosis Si toxicidad grave: 30% dosis Si buena tolerancia: mantener = o 10%
-Gastrointestinal:mucositis, náuseas y vómitos, anorexia, esofagitis -Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia-Dermatológica: caida de pelo y uñas, rash maculopapular (síndrome mano-pie)
CAPECITABINA
-La timidina fosforilasa esta aumentada en las células tumorales (más segura que 5-Fluorouracilo)
- Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h después de las comidas
- Tambien se emplea en el tto. del cáncer de mama
Posología: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 días. Una semana de descanso y repetir ciclo.
Eliminación renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.
Toxicidad similar a 5-Fu pero más leve.
Profilaxis: antiemética no necesaria.
Profármaco vía oralCapecitabina
Timidina fosforilasa
5-Fluorouracilo
Análogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECÍFICO de la timidilato sintasa. Impide la formación de uracilo a partir de timidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito).
Indicación: tto de cáncer colorrectal refractario a 5-FU
Eliminación renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renalDosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanas
Toxicidad
- Gastrointestinal: náuseas y vómitos, diarrea y anorexia. La diarrea puede ser grave. Alteración de las transaminasas
- Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia
- Dermatológica: erupciones cutáneas
RALTITREXET
IRINOTECANInh de la topoisomerasa I: inhibe la replicación celular por alteración del DNA, provoca apoptosis o muerte celularTejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).
Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y oxaliplatino. Suelen asociarse. Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo hepático x glucoronidación Toxicidad: Gastrointestinal: náuseas , vómitos y Diarrea
Diarrea temprana (<24h): Efecto colinérgico. Transitoria. Además presentan rinitis, salivación, enrojecimiento, dolor abdominal. Premedicación: atropina SC
Diarrea tardía (>24h): Puede ser prolongada e incluso mortal.Tratamiento: loperamida 4 mg; después 2 mgc/2h x 12 h
Hematológica: Leucopenia. Neutropenia. Plaquetopenia Neurológicas: Disestesias sensoriales con el frío,alteraciones del gusto, afasia
Metabolismo hepático: contraindicado en insuficiencia hepática (BilirrubinaT> 2 mg/dL)
OXALIPLATINO
Derivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la síntesis de DNA. Diferente en acción a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatino
Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y irinotecan. Suelen asociarse. Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanas
Toxicidad: -Hematológica: Neutropenia.
Plaquetopenia-Neurológicas:- NEUROPATÍA PERIFÉRICA
(con dosis acumulativas > 800 mg/m2)- Disestesias sensoriales con el frío (evitar la exposición al frío)
A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva
CETUXIMABAnticuerpo monoclonal quimérico que actúa bloqueando el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el cual esta presente en la totalidad de los cánceres de cabeza y cuello, en el 70 por ciento de los de colon y pulmón y sobre un 40-50 por ciento de los de mama.
Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimiento semanal 250mg/m2 en 60 min.
Toxicidad: propia de ac. monoclonales
BEVACIZUMAB
Anticuerpo monoclonal murino específico contra el factor de crecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efecto antiangiogénico rápido y directo sobre los tumores colorrectales humanos.
Posologia: 5 mg/Kg como perfusión intravenosa una vez cada 14 dias
Toxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayos clínicos aleatorizados
TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (COLON)
Estadío 0-I: cirugía
Estadío II: cirugía (±QMT complementaria) Decisión individualizada; en gral se recomienda QMTsi algún f.riesgo.
Estadío III: cirugía + QMT compl Estadío IV: QMT paliativa ± cirugía (tumor primario si sintomatología o riesgo de obstrucción... Resección mts hepáticas o pulmonares)
Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II demostró que hay una ventaja de 2% en la supervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados a base de 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.
Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. Internacional Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999
Recomendaciones de la Sociedad Estadounidense de Oncología clínica (reunión de 1997):
Tres regímenes para el tratamiento postoperatorio en pacientes con cancer de colon en estadio III.
NCCTG (FU-5, levamisol) 1 año.
NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses.
NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses.
Todos han prolongado la supervivencia en comparacion con ausencia de quimioterapia.
Quimioterapia adyuvante
IrinotecánIFL, FOLFIRI, AIO
Quimioterápicos de primera línea
Quimioterápicos de segunda línea Condicionados por el tto de primera línea
OxaliplatinoFOLFOX 4, FOLFOX 6
OxaliplatinoFOLFOX 4, FOLFOX 6
IrinotecánIFL, FOLFIRI, AIO
• Monoterapia si previamente FU-5 infusión• + FU-5 infusión si previamente FU-5 bolo
Siempre junto a FU-5 infusión(Aunque lo hayan recibido en 1ª línea)
Estadío 0-I: cirugía
Estadío II-III: Cirugía + terapia postoperatoria ( incluye la infusión prolongada de 5-FU durante radiación pélvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos de quimioterapia de mantenimiento con infusión de bolo 5-FU ± leucovorina).
Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + cirugía ( a las 6-8 semanas de la terapia preoperatoria)
Estadío IV: QMT ± RDT con o sin rescate quirurgico.
En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontología concluyó que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientes con carcinoma rectal en estadios II y III.
NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA 264(11): 1444-50, 1990.
TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (RECTO)
Relación entre base genética respuesta a los fármacos
Farmacogenómica
OBJETIVO: predecir la terapia más efectiva para un determinado pac
Test farmacogenómicos MICROARRAYTecnología que permite estudiar simultáneamente la expresión de miles de genes en un solo experim.
Genómica funcional
Obtener un mapa comprensible de los
polimorfismos distribuídos por todo el organismo
CÁNCER COLORRECTALCÁNCER COLORRECTALLocalizaciónLocalización y y FrecuenciaFrecuencia de de MetástasisMetástasis
Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.
HígadoHígado 38-60%
GangliosGanglios linfáticoslinfáticos abdominales abdominales 39%
PulmónPulmón 38%
PeritoneoPeritoneo 28%
OvarioOvario 18%
GlándulasGlándulas suprarrenalessuprarrenales 14%
PleuraPleura 11%
HuesosHuesos 10%
CerebroCerebro 8%