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FARMACOLIGIA CLINICA DEL CANCER DE SENO
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ANTIMETABOLITOS
Maria Fernanda Vargas Bautista
Residente 1º año - Farmacología Clínica
2014
¿Qué es un metabolito?
del
• Carbohidratos, aminoácidos, lípidos, ácidos nucleicos.
• Funciones metabólicas y fisológicas básicas.
• Necesarios para la supervicencia del individuo.
Primarios
• Derivados del metabolismo primario.
• Necesarios para la supervivencia de la especie.
• Restricciones por especies. Secundarios
Metabolismo: Conjunto de procesos y reacciones químicas anabólicas (requieren
energía) y catabólicas (liberan energía), por los cuales un organismo obtiene la
energía y los nutrientes que necesita para vivir y reproducirse.
ANTIMETABOLITOS
Sustancias que reemplazan, inhiben o compiten con un
metabolito específico.
Son estructuralmente similares a los metabolitos, pero no
pueden ser usados por el organismo de una manera
productiva.
“Señuelos” son tomados por las células y son
procesados de una manera similar a los metabolitos, pero
evitan que las células realicen sus funciones vitales.
CLASIFICACIÓN
METOTREXATE
HISTORIA
Sidney Farber
Hospital Infantil de Boston
Investigaciones
financiadas por
American Cancer
Society
Aminopterina
Efecto del ácido
fólico de la Leucemia
Aguda infantil
Yellapragada Subbarao
1946: Sintesis del ácido fólico
“anti-folato”
Administrada a niños con Leucemia
ESTRUCTURA
4-amino-10metiltetrahidrofolato.
ESTRUCTURA/ACTIVIDAD
ESTRUCTURA/ACTIVIDAD
Aminas: necesarias
para atacar la
DHFR
Nitrógenos
aumentan actividad
“Región de unión”
Alterable,
excepción del C6
Pueden
posicionarse otros
heterociclos Modificaciones dan
compuestos sin
interés particular
Transporte a través
de la membrana
MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
Vitamina B9: hidrosoluble.
Necesario para la producción y mantenimiento de nuevascélulas especialmente importante en períodos de división ycrecimiento celular rápido.
Micronutriente esencial (el ser humano no lo sintetiza) delmetabolismo del ADN, ARN y proteínas, además de laformación de globulos rojos.
Folato: presente en los alimentos.
Ácido fólico: Forma sintética fabricada.
MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICOCompuesto orgánico heterocíclico: anillo
de pirimidina y anillo de pirazinaparte
activa de la estructura, interviene en las
diferentes reacciones.
Anillo de benceno sustituido por un
grupo amino y carboxilo.
Aminoácido no esencial
Puente de metileno Enlace tipo amida
o peptídico
MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
Los folatos presentes en los alimentos se encuentran en
forma de poliglutamatos reducidos.
MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
En la membrana del enterocito
encontramos: receptores de
folato alfa y los receptores de
folato/proton
Las formas
monoglutámicas se
unen a los receptores
tipo alfa produciendo
la invaginación de la
membrana
La vesícula formada se acidifica
La acidificación permite que se
disocien los folatos unidos a los
receptores tipo alfa
La acidez tambien va a
aumentar la afinidad de los
transportadores folato/protonEsto permite que sea
transportado el folato al
interior de la célula
(enterocito)
El N-5-metil-tetrahidrofolato
sale del enterocito por los
receptores hacia el torrente
sanguíneo a los diferentes
tejidos
Las células no pueden
utilizar el N-5-metil-
tetrahidrofolato, por
lo cual es
transformado
La metionina
transfiere el grupo
metilo a la
homociseina
MECANISMO DE ACCIÓN-ACIDO
FOLICO
Transferencia de unidades monocarbonadas
MECANISMO ACCIÓN-
METOTREXATE
Transporte a través de la membrana:
1. Transportadores de folato.
2. Transportadores de folato/proton.
3. En altas concentraciones: difusión pasivaes el más importante
en células mutantes que no poseen transportadores activos.
(Células cancerígenas)
MECANISMO ACCIÓN-
METOTREXATE
Metabolismo intracelular
POLIGLUTAMACIÓN DEL
METOTREXATE
No se transporta el metotrexate a
través de la membrana basal del la
célula acumulación del MTX
intracelular aumento en vida media
intracelular.
Estas formas poliglutamadas inhiben
la DHFR.
MECANISMO ACCIÓN-
METOTREXATE
Metabolismo intracelular
7-HIDROXI-METOTREXATE
Los derivados 7-hidroxi del
metotrexate son menos efectivos
contra la DHFR, pero tienen alta
afinidad por los transportadores de
metrotexate y los folatos reducidos
aumentan retención de MTX
intracelular.
MECANISMO ACCIÓN-
METOTREXATE
Metabolismo intracelular
Diamino-2,4-N-10-ácido metilpteroico
(DAMPA)
MTX es metabolizado por la
carboxipeptidasa de las bacterias
intestinales a DAMPAvía de
detoxificación.
MECANISMO ACCIÓN-
METOTREXATE
Blancos enzimáticos
Dihidrofolato reductasa
El MTX inhibe DHFR evita la generación de tetrahidrofolato a partir
de dihidrofolato.
Al no generarse tetrahidrofolato
no hay donación de grupos
monocarbonados para la síntesis
de purinas y pirimidinas no se
generan ácidos nucléicos.
MECANISMO ACCIÓN-
METOTREXATE
Blancos enzimáticos
Timidilato sintasa
Inhibición de síntesis
de pirimidinas.
MECANISMO ACCIÓN-
METOTREXATE
Blancos enzimáticos
Formil transferasa
Inhibición de síntesis
de purinas.
FARMACOCINÉTICA
VO, IV, IM O INTRATECAL.
VO: se absorbe en el tracto digestivo por un mecanismo de transporte activo que se satura si la dosis del fármaco es muy elevada.
Dosis oral 30mg/m2: biodisponibilidad 60%
>50mg/m2: disminuye biodisponibilidad al 30%. (saturación de transporte). Dosis altas se prefiere IV.
Los alimentos retrasan absorción y reducen las Cmax.
FARMACOCINÉTICA
Metabolismo: CYP3A4.
Unión a proteínas plasmáticas: 50-60%, sobre todo a la
albúmina.
Se distribuye por todo el organismo y penetra en las
colecciones líquidas: LCR, líquido pleural, líquido
ascítico puede acumularse y tardar en salir tercer
compartimento junto con la acumulación intracelular en
forma de poliglutamatos. Vd: 0.76L/kg.
FARMACOCINÉTICA
Eliminación: 90% sin modificar en orina. Por FG y
secreción activa.
La insuficiencia renal prolonga la semivida.
Dosis varían en Ca mama:
IV o IM semanal 25-50mg/m2.
Oral: 10mg/m2 dos veces a la semana.
REACCIONES ADVERSAS
Citotoxicidad depende de 2 factores: concentración
del fármaco alcanzada y el tiempo de exposición.
Mielosupresión, mucositis gastrointestinal y hepatitis.
Administración crónica a dosis bajas: cirrosis(25%
tras 5 años de tratamiento), neumonitis intersticial,
osteoporosis, alopecia, inmunosupresión.
TERAPIA DE RESCATE
Consiste en interrumpir la acción del metotrexato antes
que pueda originar efectos tóxicos, especialmente
mielodepresión.
Leucovorina: (ácido folínico) permite que algo de
síntesis purina/pirimidina pueda llevarse a cabo en
presencia de inhibición de la DHFR.
Permite utilizar dosis altas, con un moderado riesgo de
toxicidad.
En combinación con otros quimioterapéuticos:
CA mama estadio temprano después de la Cx.
Ca mama infiltrante.
Ca mama metastasico en prgresión.
Administración de dosis bajas de citostáticos, de forma continuada.
Usual: Ciclofosfamida + Metrotexate.
GEMCITABINA
MECANISMO ACCIÓN
Inhibe la ribonucleótido reductasa
(RNRasa).
RNRasa: cataliza la formación de
desoxirribonucleótidos para la
síntesis de ADN.
Desoxirribonucleótidos: monómeros
que constituyen el ADN (Base
nitrogenada, grupo fosfato, pentosa).
Bases nitrogenadasadenina, timina,
guanina y citosina.
Análogo nucleósido
RNRasa: realiza la reducción
del C2 de los nucleótidos
difosfato (dNDP).
El mecanismo es la generación
de un radical libre por la que el
grupo hidroxilo unido al C2
del anilo de la ribosa se
sustituye por H y se conserva
la configuración del átomo C2.
El puente disulfuro finalmente
se reduce.
Subunidades reguladoras
Tetrámero
Subunidades catalíticas
Radical tirosilo esencial para la
actividad
MECANISMO ACCIÓN
Inhibición completa de la síntesis de ADN por
incorporación de Gemcitabina al ADNse añade
un nucleótido adicional a las cadenas de ADN en
crecimiento inhibicición completa de la síntesis
de ADN inducción de la apoptosis.
La polimerasa ADN es incapaz de retirar la
Gemcitabina y reparar las cadenas de ADN en
crecimiento.
Crecimiento celular
con síntesis de
proteínas y de ARN.
6-12 hoas
La célula duplica su
tamaño y masa
Replicación o síntesis
de ADN.
10-12 horas
Continua síntesis de
ARN y proteinas.
3-34 horas
Mitosis y citocinesis:
una celula progenitora
se divide en 2 celulas
hijas identicas.
30 min
Involvement of p53 in Gemcitabine mediated cytotoxicity and radiosensivity in breast cancer cell lines
FARMACOCINÉTICA
IV: Clorhidrato de Gemcitabina amp 200 mg y 1gr.
PROFÁRMACO: se metaboliza a su forma trifosfato(dFdCTP).
Cmax a los 5 minutos posteriores a la infusión: 3,2-4,5mcg/ml.
Vd: varía con el género: mujeres 12.4 L/m2 y 17,5 L/m2hombres.
Unión a proteínas: 1-3%.
Es rápidamente depurada del plasma: < 10% de la dosis IV serecupera en orina inalterada.
Cl: 2-7 L/h/m2
FARMACOCINÉTICA
Vida media: 42-94 minutos.
Metabolismo: Citidin deaminasa en hígado, riñón, plasma.
Dosis recomendada Ca mama: 1000 mg/m2 infusión IV
durante 30 minutos 1 vez a la semana por 3 semanas
consecutivas seguidas de 1 semana de descanso.
Posteriormente se repite este ciclo de 4 semanas.
Ingreso de Gemcitabina a través de las
proteínas integrales de membrana
transportadores humanos nucleósidos
Gemcitabina es fosforilada por la
Deoxicitidina kinasa
Gemcitabina es nuevamente fosforilada
Por la pirimidina nucleósido
monofosfato kinasa dFdCDP
(gemcitabina difosfato)
REACCIONES ADVERSAS
HEMATOLÓGICAS: pancitopeniasupresión de la
médula ósea.
GASTROINTESTINALES: Náuseas y vómito.
Estreñimiento 6%.
2/3 presentan anomalias en transaminasas hepáticas
leves no progresivas y es rara la necesidad de suspender el
tratamiento.
Alopecia 13%, somnolencia 10%, aftas 7%.
Gemcitabina en combinación con paclitaxel:
Paclitaxel (175 mg/m 2) administrado en el día 1 como infusión
intravenosa, en aproximadamente 3 horas, seguida de
Gemcitabina (1,250 mg/m 2) como una infusión de 30 minutos
en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.
La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede
reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.
Los pacientes deben tener una cuenta absoluta de granulocitos de
cuando menos 1,500 (x10 6/L) antes de iniciar la combinación
de gemcitabina + paclitaxel.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ESTRÓGENOS
TAMOXIFENO
“El tamoxifeno nació dentro de un mundo de
indiferencia en los 60, cuando el foco de atención de la
investigación era la anticoncepción. Creció en los 70, en
un mundo donde la quimioterapia era la reina y las
terapias hormonales no eran percibidas como terapia de
primera línea en la búsqueda de la cura contra el
cáncer”.
Craig Jordan
HISTORIA
“EL PATITO FEO”: fue considerado inicialmente unfracaso como estrógeno para uso anticonceptivo, peroresultó inesperadamente toda una revelación como terapiahormonal del Ca mama.
Es el medicamento más importante desarrollado en lahistoria del tratamiento del Ca mama.
13 Septiembre 1962: Arthur Walpole (biólogo) y DoraRichardson (química)desarrollado como potenteestimulador estrogénico.
Tuvo el efecto contrario: antagonista estrogénicoconsiderado como fracaso.
HISTORIA
1969
Walpole
Mary ColeHospital de Manchester, Reino
Unido
Prueba con Tamoxifeno en 46 mujeres con Ca mama metastásico
Resultado: 10 mujeres (22%) reducción tangible del tumor y del
volumen de las metástasis pulmonares, disminución del dolor óseo
y de las adenopatías.
Baja incidencia de efectos colaterales, comparado con la terapia
endocrina estándar con andrógenos y progestágenos a altas dosis,
muy usados para la época.
HISTORIA
1973
Demuestra que los tumores con
receptores de estrógeno positivos
eran los que respondían a
Tamoxifen.
Craig Jordan
1977
APROBADO POR LA FDA
Estudios:
NATO 1983
EBCTCG 1998: beneficio de
uso por 5 años.
2011: reducción de recurrencia
hasta por 15 años.
ESTRUCTURA
Derivado del trifeniletileno.
Cadena amina lateral: actividad farmacológica antiestrogénica.
Dobles enlaces etilénicos: toxicidad.
MECANISMO ACCIÓN
Modulador selectivo del receptor de estrógenos: estimula la
producción de factores proteicos que activan la apoptosis de
las células tumorales del adenocarcinoma mamario.
Compite con los estrógenos por la unión al receptor.
Esrógenos son 100 a 1000 veces más afines, por lo cual el TM
debe coexistir en los tejidos a concentraciones superiores a los
estrógenos.
Agonista (útero, ovarios) y antagonista (mamas).
MECANISMO ACCIÓN
Unión de los estrógenos a su receptor interacciones
moleculares
Transcripción de proteínas esenciales para estimular la
multiplicación celular (ciclina, fos, myc)
Además puede inhibir la transcripción de otras que
modulan de forma negativa la progresión de ciclo celular
y la división mitótica (p21, p27 y TGF-beta).
MECANISMO ACCIÓN
FARMACOCINÉTICA
VO: comp. 10 y 20 mg.
Tmax: 4-5 horas. Cmax: 35-45ng/ml.
3 metabolitos:
1. 4 hidroxi-TAM: CYP3A4, CYP3A5, 2C9, 2D6, 2C19 y 2B6.
2. N-dismetil-TAM: CYP3A4 y CYP3A5.
3. 4-hidroxi-N-dismetil-TAM (endoxifeno): cualquiera de los 2 anteriores pueden dar origen a éste. Afinidad por el receptor 100 veces mayor que N-dismetil TAM o el propio TAM.
AMPLICHIP TEST
Análisis de CYP2D6 y CYP2C19.
33 alelos 2D6.
3 alelos 2C19.
FARMACOCINÉTICA
Vd: 1.87 L/kg.
Unión a proteínas 99%.
Alcanza estado estacionario en 8 semanas.
Vida media endoxifeno: 14 días.
Excreción principal por heces: ventaja en no ajuste
de dosis en enfermedad renal.
REACCIONES ADVERSAS
Náuseas
Vómito
Cefalea
Sofocos
Fatiga
Sangrados vaginales
Alteraciones en el metanolismo de los lípidos
Ca endometrio: > riesgo en mujeres >50 años a dosis de 20-40 mg/día por más de 2 años.
INDICACIONES
Ca mama metastásico en mujeres posmenopáusicas.
Receptores estrogénicos positivos.
Complementaria a manejo Qx y/o radioterapia: menor
recurrencia y > sobrevida.
Ca mama con ganglios axilares histológicamente negativos.
En evalución: quimioprevención de ca mamario en mujeres con
riesgo alto: >60 años, historia familiar ca mamario de primer
grado o lesiones histológicas mamarias de alto riesgo.
RALOXIFENO
Actúa del mismo modo que Tamoxifeno.
Menos efectos adversos:
Actúa como estrógenoen tejido óseo: prevención de
osteoporosis.
Menos actividad estrógeno en útero: disminuye el
riesgode presentar Ca endometrio.
Menos coagulopatías.
Study of Tamoxifen and
Raloxifene (STAR)
Ensayo clínico diseñado para comparar Raloxifen vstamoxifen en reducir la incidencia de Ca mama en mujeresque están el alto riesgo (Breast Cancer Risk AssesmentTool)
Participantes:muejres con riesgo mayor de padecer Camama, postmenopáusicas, mínimo 35 años edad.
Reclutamiendo de pacientes: 1999 hasta 4 Noviembre de2004 19747 mujeres reclutadas.
Resultados: Raloxifeno y tamoxifeno igualmente efectivospara reducir riesgo de Ca mama en mujerespostmenopáusicas con alto riesgo de padecerlo.
