Capitulo 3

ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LAS

DISLIPIDEMIAS

Cristina Haydee Cortes Salazar

¿COMO SE EVALUA UN PACIENTE CON DISLIPIDEMIA?

HISTORIA CLINICA COMPLETA:1.-Enfermedades cardiovasculares relacionadas con aterosclerosis

2.-Historia familiar

Muertes cardiovasculares prematuras

Pancreatitis

Hta

Diabetes

Obesidad

dislipidemias

3.-factores de riesgo cardiovascular

*tabaco

*HTA

*Diabetes tipo 2

*Intolerancia a la glucosa

*Síndrome metabólico

4.- medicamentos =>alteran

perfil lípidos

*glucocorticoides

*retinoides

*bloqueadores-beta

*estr0genos

*progestagenos

*antirretrovirales

*antihipertensivos

5.- alcoholismo

6.- causas secundarias de dislipidemias

*hipotiroidismo

*Sindrome nefrotico

*colestasis

*insuficiencia renal

*hiperglucemia

7.-evaluación de dieta y de la actividad física

EXPLORACION FISICA:XANTOMAS

TENDINOSOS

ERUPTIVOS

TUBEROSOS

Protuberancias _ talón Aquiles, extensores manos

Dx. Hipercolesterolemia familiar

Aparicion depende de la edad

Dificil de diferenciar de roce zapato

--TAC ,resonancia--

Pápulas pequeñas

Borde eritematoso

Centro blanquecino

Confluentes

Frecuente en sitios de presión

Dx. Trigliceridos arriba de 1000mg/dl

desaparecen cuando se normalisan

Nodulos

Rodillas y codos

Irregulares

Poco moviles

Lesiones dependientes de la dermis

Dx. Disbetaliproteinemia o hipercolesterolemia familiar

Raro … deposito lipidico de color amarillo en pliegues de manos

XANTHOMATA ESTRIADA PALMARIS

bisbetalipoproteinemia o colestasis

XANTELASMA

Lípidos en piel de parpados

INICIO: ven pápulas incoloras en parpado inferior

Crecen y toman color blanquecino se unen = placas

Descrita en H.F

+ hipoalfalipoprotinemiaARCO CORNEAL

Deposito de lípidos en el margen de la cornea

Prevalecía aumenta con edad

DISMINUCION EN INTENSIDAD DE PULSOS POPLITEOS, PEDIOS Y TIBIALES POST.

Estimación del índice tobillo/brazo = aterosclerosis insuf. Arterial de miembros inferiores

División de presiones sistólicas =índice tobillo/brazo

Valores menores de 0.9 aterosclerosis

+ riesgo muerte cardiovascular

infarto del miocardio

enf. Vascular cerebral

0.5-0.9 por claudicación intermitente

0.21-0.49 dolor en reposo

< 0.2 pronostico perdida de extremidad

PRESION ARTERIAL

optima 120 mmhg 80 mmhg

sistólica diastolica

HTA 140 mhg o mas 90 mmhg o mas

prehipertension

120-139 80-89

Hipertensión estadio I

140-159 mmhg

90-99 mmhg

Hipertensión estadio II

Mayor 160 mmhg

Mayor 100 mmhg

INDICE DE MASA CORPORAL

Indicador de la cantidad de tejido adiposo

Optimo: 20 y 25 kg/m2

Sobrepeso: 25 y 29.9 kg/m2

Obesidad: = o + 30 kg/m2

+ riesgo dislipidemias rebasa IMC de 25

Asia pacifico IMC 23-24.9

obesidad +25

Mexicanos obesidad = o + de 27

OMS

PERIMETRO DE CINTURA

Forma + accesible de estimar la cantidad de grasa intraabdominal

OMS

102 cm 88cm

México + de 90 cm aumento 40% diabetes tipo 2 o HTA

Mujeres 84 cm

Sec. Salud = 90 cm ambos

FEDERACION INTERNACIONAL DE DIABETES

Latinoamérica 90cm 80cm

Encuesta nacional de salud 2000

Mejor cap. Dx. diabetes

95.3 cm 96.6 cm

S. 0.6

ES 0.6

VP - 0.95

VP + 0.09

S. 0.65

E. 0.65

VP- 0.95

VP+ 0.12

SI EL DESENLACE ES HTA PUNTO DE CORTE MENOR DE 94cm PARA AMBOS

MEDICION DE CINTURA

Mitad de la línea trazada entre borde inferior de costillas y borde superior de la cresta iliaca

A nivel de la línea axilar anterior

ESTUDIO DE FAMILIA

Hipelipidemias primarias

Familiar combinada

Nuevos casos Incluir a familia en Tx.

*Edad *complicaciones vasculares

*Diabetes *HTA

*Edad de presentación de afectación vascular

*Lípidos sericos

Miembros familia fallecidos:

Edad defunción

Causa

enfermedades

EXAMENES DE LABORATORIO

Química sanguínea

Fosfatasa alcalina

Examen general de orina

DISLIPIDEMIAS POR FARMACOS

DIURETICOS

TIAZIDAS

concentración :

colesterol LDL 5-10%

triglicéridos 5-15%

Dosis mayores a 50mg/dia de hidroclorotiazida

Dislipidemias + en mujeres

posmenopáusicas

Colesterol HDL no significativo

Diuréticos de asa

Similar a las tiazidas

+

EFECTO NEUTRO SOBRE METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS

BLOQUEADORES-BETA

trigliceridos 10-40%

colesterol HDL 5-20%

Colesterol LDL no significativo

Cardioselectivos y predominio beta-1

-efectos

Pindolol y bisoprolol

Dislipidemia es mayor empleo de:

1.- propanolol

2.- atenolol

3.- metropolol

Estimulación alfa (= supresión beta adrenergica) - actividad de la lipasa lipoproteica -catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos

Hipertrigliceridemia modifica la composición de las HDL

Aumento del catabolismo

OTROS ANTIHIPERTENSIVOS (INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA,

BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO, BLOQUEADOREAS ALFA ADRENERGICOS)

Inhibidores De enzima convertidora

Poca magnitud sobre la sensibilidad a la insulina y los lípidos sanguíneos

*Ausencia de efecto

*reducción de 5% en colesterol LDL y triglicéridos

+ factibles en casos en que - albuminuria

Bloqueadores de canales de calcio

No modifican la concentración de los lípidos

Bloqueadores alfa adrenérgicos

Aumentan colesterol HDL 2-5%

Disminuyen colesterol LDL 5%

Triglicéridos 5-15%

Limitado ya que algunos como DOXOZASINA tasa mayor de IC y eventos cardiovasculares

ESTROGENOS

-Concentración de colesterol LDL 7-20%

+ colesterol HDL 5-20%

+ concentración de triglicéridos 10-40%

Acciones son dependientes de dosis empleada

+ estrógenos sintéticos

Vía de administración determinante mayor de

gravedad

Efecto no se observa cuando

admo. VIA TRANSDRMICA

No deben ser usados por via oral en Px. Con hipertrigliceridemia (+300 mg/dl)

Aumentan el num. De receptores LDL

+ expresión de apo A-I

-Actividad lipasa hepática

- expresión del receptor SR-BI

Explicación de incremento del colesterol HDL

+ 50% tasa de síntesis de componentes VLDL

- Actividad de la lipasa lipoproteíca => hipertrigliceridemia

PROGESTAGENOS

P. Sintéticos = derivados de testosterona NORETISTERONA

-Triglicéridos 20%

-Colesterol HDL 25-30%

+colesterol LDL 6-13%

P. Naturales MEDROXIPROGESTERONA

MEDROGESTONA

Mismos efectos adversos

Pero menor magnitud

Aumentan expresión de lipasa hepática

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL

Uso combinado de estrógenos y progestagenos por vía oral

+ colesterol LDL 10-15%

discretos en colesterol HDL

R= variables triglicéridos

R= modulada por tipo de progestageno

NORETISTERONA .- - colesterol HDL

revierte hipertrigliceridemia (estrógenos)

MEDROXIPROGESTERONA – gravedad de hipertrigliceridemia

TIBOLONA - colesterol HDLEfectos de la terapia de reemplazo hormonal son modulados por la coexistencia de hiperglucemia

CUIDADO mujeres con diabetes en descontrol con hipertrigliceridemia

ANTICONCEPTIVOS ORALES

Efecto sobre lípidos sanguíneos depende tipo de andrógeno empleado

Progestageno con acción androgenica (LEVONORGESTREL)

+ efectos adversos

+ colesterol LDL 10%

+ Trigliceridos 50%

- colesterol HDL 15%

Progestagenos de 3ra. Generación GESTODENO Y DESOGESTREL – efectos adversos LDL y HDL

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS

-Colesterol LDL 10-20%

No modifica el colesterol HDL

Conectracion trigliceridos es variable

DANAZOL

Colesterol LDL 10-40%

-Colesterol HDL 50%

-Trigliceridos no cambia

HORMONA DEL CRECIMIENTO

Admo. Corrige alteraciones lipidias de la deficiencia de hormona de crecimiento (acumulo de LDL)

SOMATOTROPINA -Colesterol LDL 10-25%

Efecto mínimo triglicéridos y colesterol HDL

Px. Sin deficiencia de hormona de crecimiento

Hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo

- Colesterol LDL

RETINOIDES

ISOTRETINOINA

+ colesterol LDL 15%

Triglicéridos 35-144%

Hiperlipidemia = sujetos con hiperlipidemia preexistente o con diabetes m.

ACITRETINA

X hipertrigliceridemia grave y historia de quilomicronemia

INMUNOSUPRESORES

Recipientes de transplantes desarrollan hiperlipidemia corticosteroides + otros medicamentos (efectos lípidos sanguíneos)

Ciclosporina + esteroides

- azatioprina+ colesterol LDL 10-50%

Triglicéridos 5-70%

Colesterol HDL 5-90%

Ciclosporina

+ Col. LDL 31%

+ apoB 12%

Aumenta expresión del gen del factor SRBEP-2 síntesis hepática de colesterol y triglicéridos

Inhibe conversión del colesterol en sales biliares síntesis de lipoproteínas

Compite con estatinas para ser metabolizada por cyp P450 3 A 4

Aumenta riesgo de tener efectos musculares por estatinas

PRAVASTATINA Y FLUVASTATINA

ANTIPSICOTICOS

Clozapina y el haloperidol

+ concentración de triglicéridos 30-40%

Efectos largo plazo menores

ANTICONVULSIVANTES

CARBAMAZEPINA

+ COLESTEROL 15%

+ COLESTEROL HDL 30%FENITOINA Y FENOBARBITAL

+ colesterol 5-15%

Colesterol HDL variable

DIAGNOSTICO POR SINDROMES Y ETIOLOGIAS

Análisis por síndromes facilita el Dx. Diferencial de las

dislipidemias

DIAGNOSTICO DIF. DE HIPERCOLESTEROLEMIA

AISLADA

Colesterol total + de 200 mg/dl

Triglicéridos – de 150 mg/dl

1.- ¿acumulo de lipoproteínas de alta o baja densidad?

Colesterol HDL + de 60 mg/dl = ALTA DENSIDAD

Colesterol LDL + de 130 mg/dl = BAJA DENSIDAD

Colesterol >300 mg/dl (no HDL >220)

hipercolesterolemia familiar

hipotiroidismo

colestasis

síndromes nefroticos

Colesterol entre 200 y 300 mg/dl:

consumo excesivo grasas saturadas y colesterol

Medicamentos

Obesidad

Hipercolesterolemia poligenica y hiperlipidemia familiar combinada + FRECUENTES

HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA GRAVE

Única causa primaria

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Dislipidemia con + riesgo de ateroesclerosis

Autosomica dominante Autosomica recesiva

1/500 habitantes heterocigotos1/1000 000 en homocigotos

Encuesta nacional enfermedades crónicas

Perfiles de lípidos compatibles -1% adultos

Sobreviven de IAM esta en 5% de los casos

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

Brown y Goldstein (1970)

Receptor de superficie para LDL

HF causada mutación que lo codifica

1990Mutaciones en Apo B

Modifican su afinidad por receptor LDL

Defectos en gen PCSK9 – fenotipo autosomico dominante

Defecto en gen ARH –autosomica recesiva

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

CUADRO CLINICO Autosomica dominante

heterocigota

+ común

Colesterol total 300-400 mg/dl

Triglicéridos ligeramente elevados (1/3) acumulo remanentes o de IDL

½ casos bajo colesterol HDL (**)

Detectable en nacimiento (sangre cordón umbilical) col. Total <92 col. LDL >41

XANTOMA ARCO CORNEAL

homocigota

Eventos coronarios 2 veces + xantomas

Duración y magnitud

Colesterol + de 500 mg/dl rara

Se asocia consanguinidadComplicación: cardiopatía isquemica prematura

Síntomas coronarios H. 45%- 50 años

75%-60 años , 80%-70 años

M. 20, 45 75 %

Estudios con base en Inglaterra

1000 heterocigotos

Muerte cardiovascular 125

Mujeres 20-39 años

Riesgo relativo en adultos

10.12 hombres

5.36 mujeres

Riesgo disminuye con

la edad

ESTATINAS

homocigotos

Ateromas en válvulas aorticas y mitral, arterias pulmonares, aorta torácica y abdominal

Autosomica recesiva

Gran tamaño + tuberosos

Hipertrigliceridemia es mayor

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

DIAGNOSTICOFH sospechada cualquier caso con colesterol por arriba

de 300mg/dl o cuando a habido evento cardiovascular a edad prematura

Se confirma con detección de xantomas tendinosos en caso índice o algún familiar

Para clasificar a los familiares de un probando se crearon los criterios diagnostico:

MEDPED alta especificidad (0.98) todos grupos (familia o general)

Sensibilidad baja (0.54) en población general

Es mayor en familiares (0.8-0.85)

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

FISIOPATOLOGIA Y GENETICA

Por acumulo en plasma de LDL

•Defectos en el receptor LDL

•Defectos en apoB

•Defectos en proteínas que regulan transito del receptor LDL a superficie

Interacción receptor LDL-apoB-100 = LDL sea eliminado del plasma

Las LDL captadas por hígado inhibición en producción hepática de lipoproteínas

R=

La dislipidemia de HF por:

defectos en eliminación LDL

aumento en producción de LDL (concentración alta de colesterol serico)

Aumento producción hepática de lipoproteínas y disminución de depuración de precursores de LDL

DEFECTOS EN EL GEN DEL RECEPTOR LDL (OMIM

143890)+ de 800 mutaciones en el receptor LDL

Afectan en cualquier parte del ciclo que

•inicia síntesis de receptor LDL

•Termina internalizacion de la lipoproteína liberación y reciclamiento de receptor a sup. Cel.

En el brazo corto distal de cromosoma 19 = 18 exones/17 intronesRegión promotora 2 regiones ahí se unen factores nucleares 2 mol. Sp1 y 1 mol. SREBP = inicie expresión

Es un ligando de 839 aminoácidos

Se unen 2 posibles ligandos = apoB O apoE

Produce proteína precursora alto cont. De manosa

Adquieren cadenas de carbohidratos = cambian estructura y aumentan peso molecular

45 min

En membrana cel. “coated pits” = interactúan proteína clatrina (mantiene alineado en sup. Cel.)

Membrana cel. Invagina = vesícula endocitica

Vesículas se disocian = endosomas

En el interior pH – 6.5 permite disociación del complejo lipoproteína-receptor LDL

Permite que el receptor se recicle y vuelva a la membrana cel.

10 MIN.

Colesterol obtenido

**suprime la actividad de la HMG-CoA reductasa

**Activa ACAT

- Síntesis intracelular de colesterol

Enzima encargada de esterificar colesterol

Almacenarlo como esteres de colesterol

Mutaciones receptor LDL : 5 categorías por consecuencias funcionales de mutación

Clase 1 Falla completa para producir receptor inmuprecipitable -- casos muy graves– reducen numero de receptores LDL funcionales

Clase 2 Mas común . Defecto en transporte entre RER y AG ; 2 subtipos:2ª.- proteína no puede ser transportada fuera de RER2b.-parte del receptor maduro es expresado en la sup. celular

Clase 3 Defecto en la unión a la apoB de la LDL al receptor mayoría alelos mutantes en receptor LDL producen proteínas con + de un tipo de defecto.Proteína del receptor trasportada normal a sup. Cel. Pero solo une lipoprot. Ricas en apoE

Clase 4 Mutación = defecto en la internalizacion

4ª.- mutación esta en el dominio citoplasmático del receptor y afecta secuencias necesarias para migración de complejo receptor-lipoproteína hacia vesículas

4B.- se encuentra en dominios del receptor que facilitan la union a la membrana cel. R= receptores pobre adherencia a sup cel.

Clase 5Defecto en disociación acido dependiente del receptor y el ligando en el endosoma esencial en reciclaje de receptor

Metodologías para identificar mutaciones receptor LDL

+ utilizada es yamamoto

Gravedad de enf. Es modulada por el tipo de mutación.

Las que eliminan producción de receptor = + graves

Las que cambian sentido de transcripcion del receptor = conservan cierta funcionalidad

MUTACIONES DEL RECEPTOR LDL

mexicanos46 probandos

Se demostraron xantomas tendinosos en todos casos

Estudio familiares 68 casos nuevos

Todos los casos = autosomica dominante

Colesterol 360+- 63

Colesterol LDL 287 +- 62

80% en probandos

Enf cardiovascular 45 casos

Edad menor a la de los probandos

Col. 338 +- 134

Co. LDL 258 +- 122

17 casos con mutaciones en receptor LDL

DEFECTOS EN EL GEN DE LA apoB (OMIM 14401,0)

1er. 1989 sustitución de arginina por glutamina en la posición 3500

10% de afinidad normal por el receptor LDL

Cambio de arginina por cisteina en posición 3531

Solo 2 familias con este defecto

Defecto de afinidad al receptor

- frecuente1995 1era. mutación triptofano por arginina (escocia) y asiáticos

Concentraciones de colesterol menores que los causadas por defectos en receptor LDL

---menos xantomas tendinosos----

Diferencia es atribuible a que un porcentaje de las LDL contienen en su superficie a la apoE puede servir como ligando para que las partículas sean depuradas por el receptor LDL

Único caso en Latinoamérica

Hombre de 44 años

Padre originario de cataluña epaña

Colesterol 370 mg/dl

Colesterol LDL 300 mg/dl

Colesterol HDL 32 mg/dl

Triglicéridos 189 mg/dl

Xantomas tendinosos en probando

Tres de sus 4 hijos con hipercolesterolemia

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR AUTOSOMICA RECESIVA (MIM603813)

Su cuadro clínico es intermediario entre la forma heterocigoto y homocigoto de la HF autonómica dominante

Lesiones vasculares entre 40 a 60 años , xantomas grandes

*Región en cromosoma 15q25-q26

*locus 1q36.1-p35 .- proteína de 308 aminoácidos … adaptador a la membrana del receptor –ldl dominio proteína ARH – receptor LDL

Tx.

Estatinas reducción de mortalidad total …..mejor relación costo/eficacia

La respuesta al tratamiento depende del numero e receptores LDL funcionales 20%

Resinas tx. Complementario .. Poco eficaz con efectos colaterales gastrointestinales

CAUSAS SECUNDARIAS

SINDROME NEFROTICO

+ de cifras de LDL, VLDL y IDL

HDL normal o baja

+ colesterol, triglicéridos y fosfolipidos

La magnitud de la hipercolesterolemia esta en relación con la gravedad de l albuminuria

Perdidas pequeñas de albúmina por la orina se asocia con incremento en la concentración del colesterol serico

Sobreproducción hepática de colesterol, triglicéridos, fosfolipidos y lipoproteínas de baja densidad

Se desconoce mecanismos de sobreproducción hepática:

-De la viscosidad plasmática

-- en presión oncotica

hipoalbuminemia

DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR LDL

Aumento de la concentración de colesterol hepático cambios adaptativos en hepatocito

Inhiben la expresión del factor SREBP-1(regulador de la expresión del gen del receptor LDL

Acumulo de lipoproteínas de baja densidad en el plasma

PERDIDAS URINARIAS DE LIPOPROTEINAS Y OTROS COMPUESTOS

Perdida de macromoléculas en la orina a sido implicada en la génesis de la hiperlipidemia

Px. Con SN existencia de HDL apoAI apoCll fosfolipidos cidos grasos esteres de colesterol

Perdida de HDL explicacion de niveles bajos