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Síntesis orgánica Gustavo A. Escobar P_

Capitulo 8. Síntesis de alquenos.

8.1. Síntesis de alquenos por eliminación de alcoholes y haluros. 8.2. Síntesis de dienos 8.3. Olefinación de Julia. 8.4. Reacción de Wittig.

8.4.1. Estereoselectividad en la reacción de Wittig. 8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons.

8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis. 8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. 8.7. La reacción de Diels-Alder.

8.7.1. Estereoespecificidad, estereoselectividad y regioselectividad en la reacción de Diels-Alder.

8.8. Problemas.

Los alquenos juegan un papel fundamental en la síntesis orgánica, gracias a que son un grupo funcional versátil, sobre el cual pueden hacerse múltiples transformaciones (oxidaciones, reducciones etc.), además de que presentan isomería geométrica, lo que les transfiere diferentes propiedades físicas, químicas y biológicas. Sin embargo, separar isómeros (cromatografía y destilación) de alquenos es frecuentemente difícil, por lo que se han desarrollado varios métodos que favorecen la formación de uno de ellos.

Este capítulo esta dirigido a las principales reacciones químicas para su obtención.

8.1. Síntesis de alquenos (olefinas) por eliminación de alcoholes o haluros.

Cuando los alcoholes se calientan en presencia de cantidades catalíticas de ácidos o los haluros de alquino en presencia de una base, se obtiene, en ambos casos un alqueno y agua:

Este método es particularmente útil para alcoholes cíclicos o muy

sustituidos (terciarios). Los ácidos que se suelen emplear son el KHSO4 (sólido de más fácil manipulación que el H2SO4), H3PO4 o el POCl3 en piridina (menos ácido).

148


Para los alcoholes, la protonación presenta un equilibrio entre los reactivos

(el alcohol de partida) y los productos (el alqueno y el agua). Para impulsar el equilibrio hacia la derecha es necesario eliminar el alqueno

o el agua a medida que se van formando. Esto se consigue mediante la destilación del alqueno, más volátil que el alcohol (no puede formar puentes de hidrógeno), o mediante la adición de un agente deshidratante que elimine el agua a medida que ésta se va generando. Por ejemplo, el ciclohexeno se obtiene a partir del ciclohexanol mediante calentamiento en presencia de H3PO4 o de H2SO4 en un sistema de destilación. Como el ciclohexeno es más volátil que el ciclohexanol se va eliminando de la mezcla de reacción y de este modo el equilibrio del proceso se va desplazando hacia la derecha.

En general la deshidratación de alcoholes sigue un mecanismo E1 y por tanto el paso que determina la velocidad del proceso es el de la formación del carbocatión. Esto necesariamente implica que la facilidad de deshidratación de alcoholes en medio ácido, sigue el mismo orden que la estabilidad de los carbocationes. Alcoholes terciarios deshidratan más fácilmente que los secundarios y a su vez, que los primarios:

Los alcoholes pueden ser convertidos a olefinas en medio básico, simplemente formando el tosilato (Ts) o mesilato (Ms) y calentándolos. En estos casos la reacción de deshidratación sigue un mecanismo E2.

149


Una de las estrategias de desconexión de un alqueno implica la interconversión de grupo funcional a un alcohol si y solo si es un alcohol terciario. Veamos la retrosíntesis y síntesis del 1-ciclohexenil-4-metil benceno:

La retrosíntesis se inicia con una etapa de interconversión del grupo

funcional olefina en el grupo funcional alcohol 3o. Este alcohol se puede analizar mediante la estrategia de desconexión explicada en el capitulo 6, lo que conduce a un sintón aniónico pMePh(-), cuyo equivalente sintético es un reactivo orgametálico pMePh-Met, y a un sintón catiónico cuyo equivalente sintético es la ciclohexanona.

La síntesis se formularía del siguiente modo:

La otra estrategia es la eliminación de haluros de alquilo, el cual es

sintetizado a partir de un alcohol. La eliminación de haluros primarios se realiza de una forma más eficiente con bases que por medio de una catálisis ácida.

La retrosíntesis del 4-metil-1-penteno por esta metodología seria así:

Síntesis:

150


Es claro que esta metodología implica mas reacciones químicas, aunque es

útil para la obtención de alquenos poco sustituidos o terminales que no se podrían obtener por deshidratación de alcoholes. 8.2. Síntesis de dienos.

Los dienos pueden ser hechos con un organometálico vinílico (capitulo 6), debido a que el grupo vinilo bloquea la deshidratación en un solo sentido y hace la eliminación E1 mucho más rápida, (formación de un catión alílico estable). Un interesante ejemplo es el siguiente anillo de cuatro miembros:

Análisis retrosintético:

Síntesis:

El inconveniente de las reacciones de deshidratación es que no son muy regioselectivas y con mucha frecuencia conducen a mezclas de olefinas, con independencia del tipo de mecanismo E1 o E2 mediante el que tiene lugar la reacción de deshidratación.

151


Por ejemplo, supongamos que se deseé proponer una secuencia sintética

para el 3-etil-3-hepteno. La retrosíntesis de este compuesto podría ser la siguiente:

La síntesis comenzaría con la síntesis del Grignard a partir del 1-

bromobutano, que reacciona con la 3-pentanona:

La deshidratación ácida del 3-etil-3-pentanol generaría tres productos:

Como se puede apreciar en el esquema anterior, la reacción de

deshidratación del alcohol transcurre a través de un carbocatión terciario. Este intermedio presenta dos tipos diferentes de protones en los carbonos en α respecto al centro catiónico: el protón H2 y el protón H4. Si el carbocatión elimina el protón H2 se forma una mezcla de (Z) y (E) 3-etil-2-hepteno, mientras que la pérdida del protón H4 conduce al 3-etil-2-hepteno.

152


En consecuencia, la síntesis proporciona una mezcla de alquenos isoméricos que carece de interés preparativo.

Veamos otro ejemplo:

Hasta el momento se ha recurrido a las reacciones de eliminación de

alcoholes o haluros para obtener alquenos, sin embargo queda claro las limitaciones que presenta este método: alcoholes terciarios que no generen mezclas de isómeros y reacciones no regioselectivas, por tanto sería deseable un método de síntesis de alquenos que no diera lugar a la formación de mezclas de olefinas.

En adelante tomaremos la (E)-3-etil-2-hepteno como referencia sobre la cual se aplicaran la reacciones que veremos a continuación

8.3. Olefinación de Julia. También conocida como olefinación de Julia-Lythgoe, esta reacción elimina un bencenosulfonil (PhSO2) y un benzoato (PhCO2) o acetato (CH3CO2) para generar un alqueno. Tiene como ventaja que es completamente regioselectiva y se da sobre los carbonos que contienen estos dos grupos. La eliminación es promovida por un agente reductor, usualmente amalgama de sodio (sodio metálico disuelto en mercurio):

El reactivo se obtiene fácilmente a partir del cloruro de tosilo (PhSO2Cl,

comercial y barato) con Zn metálico:

153


Una vez formada la sulfona, se abstrae el protón alfa a esta con una base

fuerte como el nBuLi o un Grignard (capitulo 6), aprovechando su elevada acidez (el anión formado se estabiliza por resonancia con el sulfóxido (S=O), comportamiento característico de la mayoría de los compuestos azufrados), generando un anión que reacciona nucleofilicamente con el aldehído:

El alcóxido reacciona con anhidro acético (Ac2O) o cloruro de benzoilo

(BnCOCl = CBz) para formar el acetato o benzoato respectivamente:

La olefinación de Julia es altamente estereoselectiva para el isómero E,

veamos algunos ejemplos:

154


El mecanismo de eliminación propuesto implica inicialmente la formación de un anión radical que reacciona con otro electrón del sodio para formar un dianión que finalmente expulsa el acetato (o benzoato) para generar el alqueno:

De acuerdo al mecanismo, el anión formado determina la configuración del

alqueno (E/Z), por lo tanto esta reacción es regioselectiva pero no esteroespecifica (la estereoquímica del producto no depende de la estereoquímica del reactivo de partida)

Veamos ahora la desconexión del (E)-3-etil-2-hepteno mediante la

olefinación de Julia:

La cetona se puede seguir desconectando:

155


La síntesis seria de la siguiente manera:

Se puede emplear benzotiazol o tetrazol (Julia-Kocienski) en lugar de fenil-

sulfonas para obtener el doble enlace:

156


Un ejemplo con el tetrazol:

La olefinación de Julia no es la única reacción para la síntesis de alquenos. Existen otras reacciones con el mismo propósito, quizás la más ampliamente utilizada es la reacción de Wittig. 8.4. Reacción de Wittig.

La reacción de Wittig, al igual que la olefinación de Julia, permite un control total sobre la posición del doble enlace y un control parcial sobre la estereoquímica del mismo.

El método de Wittig permite la síntesis de olefinas mediante la reacción de iluros de fósforo con aldehídos o algunas cetonas.

Los iluros de fósforo se obtienen por reacción de sales de fosfonio con

bases adecuadas y una vez formados reaccionan nucleofilicamente con el carbonilo, generando un intermedio oxafosfetano que rápidamente descompone al alqueno y a la trifenilfosfita:

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La retrosíntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante la reacción de Wittig se indica a continuación:

Los iluros de fósforo necesarios para las reacciones de Wittig se preparan a partir de sales de fosfonio, normalmente sales de trifenil alquil fosfonio. En la síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno se requiere una sal de trifenil butil fosfonio que se puede preparar mediante una reacción SN2 entre la trifenilfosfina (Ph3P) y el bromuro de n-butilo. Las diferentes etapas del proceso de síntesis del (E)-3-etil-3-hepteno mediante una reacción de Wittig se detallan a continuación: 1. Síntesis del bromuro:

2. Síntesis de la sal de fosfonio.

2º. Generación del iluro de fósforo.

El iluro de fósforo se genera por reacción de tipo ácido-base entre la sal de fosfonio (el ácido) y una base fuerte, por ejemplo n-butil-litio. El empleo de nBuLi tiene como ventaja que genera butano gaseoso, el cual una vez liberado favorece el equilibrio hacia la formación del iluro de fosforo.

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3º. Reacción de Wittig.

El iluro normalmente no se aísla sino que se añade a la mezcla de reacción que lo contiene, el aldehído o la cetona para que tenga lugar el proceso de formación del doble enlace C=C. En el caso de la síntesis que nos ocupa, el compuesto carbonílico que hay que añadir a la reacción es la 3-pentanona.

El iluro de fósforo ataca nucleofílicamente al grupo carbonilo originando una

betaína (sal interna). Este intermedio reacciona intramolecularmente transformándose en un anillo de oxafosfetano, que colapsa para dar lugar a la olefina y al óxido de trifenilfosfina. La formación del fuerte enlace P-O, con una energía de 130-140 Kcal/mol, es la fuerza impulsora responsable de la transformación del oxafosfetano en el alqueno y en el óxido de trifenilfosfina. 8.4.1. Estereocontrol en la reacción de Wiitig.

Las reacciones de Wittig son estereoselectivas puesto que conducen, en muchas ocasiones, a la formación mayoritaria de la olefina E o de la olefina Z en función del grado de estabilidad del iluro empleado en el proceso. Veamos algunos ejemplos:

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El iluro una vez generado, solo puede resonar con el átomo de fósforo, por lo que se le considera un iluro no estabilizado, los cuales tienden a generar olefinas de configuración Z.

Ahora vemos otros ejemplos:

En este caso, una vez se forma el iluro, tiene la posibilidad de resonar no solo con el fósforo sino con el carbonilo adyacente, produciendo un iluro estabilizado que genera olefinas de configuración E

Un iluro igualmente se estabiliza si esta adyacente a un anillo aromático, y genera olefinas de configuración E

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Veamos el siguiente ejemplo:

La amida se puede seguir desconectando:

La síntesis seria:

1. Protección de un solo hidroxilo con un eq. de TBDMSCl y oxidación del hidroxilo restante con dicromato de sodio en medio ácido. Síntesis de la amida a partir del cloruro de ácido.

2. desprotección y oxidación del alcohol a aldehído:

3. formación del iluro de fósforo y reacción con el aldehído:

161


Ahora supongamos que desconectamos de manera inversa:

La síntesis seria:

Como vemos, el doble enlace se desconecta a un haluro y un aldehído. La clave de la desconexión de la reacción de Wittig es saber asignar quien es el aldehído y quien el iluro de fósforo. Esto se resuelve fácilmente con solo mirar la configuración del alqueno a desconectar, ya que si este es de configuración E el iluro de fósforo debe estar estabilizado, de igual manera se la configuración de la olefina es Z, el iluro de ser no estabilizado.

Un interesante ejemplo del manejo del tipo de iluro, se dio en la síntesis de isómeros de la capsaicina (principal componente del ají picante) en donde la

162


reacción de Wittig con iluro no estabilizado genera predominantemente la olefina Z (91:9), mientras que por medio de la olefinación de Julia se obtiene un iluro estabilizado (resuena con el sulfonato, pg. 154) el cual forma un alqueno de configuración predominantemente E:

Ph3PBri. t-BuOK

ii. MeO2CCHO MeO2C

O

91:9 Z/E

PhO2Si. nBuLi

ii.

iii. PhCOCliv. Na/Hg

MeO2CCHO

MeO2C

O

90:10 E/Z

8.4.2. La modificación de Horner-Wadsworth-Emmons. Una de las principales desventajas que tiene la reacción de Wittig es que el iluro de fósforo tiende a ser muy estable, algunos de ellos incluso pueden ser aislados y recristalizados en agua, mostrando una baja reactividad. Por lo tanto, la reacción de Wittig esta limitada, en la mayoría de los casos, a reaccionar con aldehídos y no con cetonas.

En la reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (o Horner-Emmons o Wadsworth-Emmons o Horner-Wittig) se emplea esteres de fosfonato en lugar de trifenilfosfina (PPh3), la razón radica en que los iluros de fosfonato son más reactivos y pueden reaccionar con cetonas también.

Estos iluros de fosfonato pueden ser fácilmente generados con alcóxidos o con hidruro de sodio.

Los esteres de fosfonato se obtienen a partir de la trietilfosfita con el respectivo haluro de alquilo, mediante la reacción de Arbuzov:

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El mecanismo de la reacción es similar a la reacción de Wittig y muestra

una gran preferencia por la formación de olefinas E. Otra ventaja de la modificación de Horner-Wadsworth-Emmons es la generación de un ion fosfato como subproducto, el cual es soluble en agua.

Por lo tanto, la desconexión de un doble enlace que genere una cetona

y un iluro estabilizado sería una mala desconexión y en consecuencia se debería desconectar a cetona y fosfonato.

No obstante, a lo largo de este capitulo, las desconexiones de enlaces

dobles se indicarán, cuando proceda, como desconexiones Wittig, independientemente de que en el proceso de síntesis se emplee la propia reacción de Wittig o su modificación (Horner- Wadsworth-Emmons).

Veamos ahora una serie de ejemplos en los que se emplea la reacción de

Wittig, así como su modificación.

El siguiente ejemplo emplea la reacción de Horner- Wadsworth-Emmons en la síntesis del blanqueador óptico Palanil (más blanco que el blanco):


164


El iluro es estabilizado por el grupo electrón-atrayente (CN), al igual que el

anillo aromático, por lo que la reacción es fuertemente selectiva en la formación del doble enlace de configuración E. Síntesis:

Problema 1: Síntesis de la γ-lactona α,β-insaturada.


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La desconexión del doble enlace mediante la reacción de Wittig conduce al compuesto 2, que se puede preparar a partir del halocompuesto 3.

La desconexión del enlace C-O lleva al ácido α-halogenoacetico y a la α-halogenociclohexanona 4 que se puede obtener a partir de la ciclohexanona. Síntesis:

Reactivos y condiciones: a) Br2, AcOH, temp. amb; b) (EtO)2P(O)CH2COO-K+, temp. amb.; c) NaH, benceno, reflujo.

La reacción de la ciclohexanona con bromo en AcOH origino la α-bromociclohexanona 5. Sin embargo, la reacción de este compuesto con ácido bromoacético en presencia de Et3N no proporcionó el compuesto 3. La síntesis se efectuó desplazando el bromo con (EtO)2P(O)CH2COO-K+.

Finalmente, el doble enlace C=C se formó empleando la reacción de Horner-Emmons intramolecular, mediante tratamiento del fosfonato 6 con NaH en benceno a reflujo.

Problema 2: Síntesis de la γ-lactona 7.

La función lactónica aparece en multitud de productos naturales con amplia actividad biológica. Por ejemplo, la iridomirmecina es un insecticida natural y la isoiridomirmecina es un constituyente de la secreción defensiva de ciertas especies de hormigas. El compuesto 7 presenta una función lactónica estructuralmente relacionada con los compuestos acabados de comentar.


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El doble enlace de la lactona 7 se podría obtener mediante una reacción de Wittig intramolecular. Siguiendo esta táctica se accede a la sal de fosfonio 8 que seria el precursor del fosforano necesario para la reacción de Wittig intramolecular. La sal de fosfonio se puede obtener por desplazamiento nucleofilico en el compuesto 9 (X= Halógeno) con Ph3P.

La desconexión del enlace C-O del éster 9 lleva al cetol 10 y a un haluro de ácido 11. El cetol 10 se puede obtener medíante síntesis acetilacética a través del intermedio 12. Síntesis:

Reactivos y condiciones: a) BnBr, NaOEt; b) i. CSA, etilenglicol, benceno, 80oC; ii. LiAlH4, éter, 0oC; iii. TsOH, acetona; c) BrCH2C(O)Br, piridina, 0oC; d) (EtO)3P, tolueno, 100oC; e) DBU, LiCl., MeCN, temp. amb.

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Problema 3. Síntesis del trieno 20, intermedio utilizado en la preparación del kijanólido. Este compuesto es el aglicón de un antibiótico antitumoral denominado kijanamicina.


La desconexión de Wittig del enlace indicado en la estructura 20 lleva al iluro 21 y al aldehído 22. El aldehído se puede obtener por oxidación del alcohol 23 que, a su vez, previa protección, se puede desconectar mediante una reacción de Wittig a la enona 25. Otra desconexión Wittig sobre el compuesto 25 conduce al hidroxiacetaldehído protegido 26 y al compuesto 27.

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Síntesis: La síntesis se efectuó utilizando como producto de partida el fosfonato 28.

La utilización del compuesto 28 permitió controlar la estereoquímica del doble enlace que se generó en la reacción de Horner-Emmons. En las condiciones de reacción empleadas se obtuvo la enona 29 con configuración E en el doble enlace. A continuación, la reacción de Wittig entre el compuesto 29 y el etilidentrifenilfosforano generó exclusivamente el doble enlace de configuración Z. La desprotección del dieno 30 seguida de oxidación de tipo Swern del hidroxilo alílico llevó al aldehído 22.

P

OBn

O

28

O

MeO

OMeO

OBn29

H

OTBS

OBn

H

OTBS

30

OBn

H

O

22

H

OBn

H

20

H

MeOOC

a b

dc

Reactivos y condiciones: a) i. K2CO3, 18-corona-6, CH3CN, ii. TBDMSOCH2CHO; b) Ph3P=CHCH3, DMPU, THF; c) i. TBAF, THF, temp. amb., ii. (COCl)2, DMSO, Et3N, CH2Cl2, -60°C; d) Ph3P=C(CH3)CO2Me, CH2Cl2.

Finalmente, la reacción de Wittig entre el compuesto 22 y el fosforano (Ph3P)=C(CH3)COOMe generó el trienoato 20. En realidad, la reacción originó una mezcla de isómeros geométricos en relación 94:6 a favor del compuesto 20. 8.5. Síntesis de olefinas mediante la reacción de metátesis. Esta importantísima reacción genera alquenos (olefinas) a partir de alquenos, mediante el empleo de carbenos estabilizados como complejos metálicos de transición. Quizás los más empleados son los complejos de rutenio, los cuales de obtienen descomponiendo fenildiazometano en presencia de un complejo de rutenio II, lo cual genera un carbeno lo suficientemente estable como para ser almacenado por meses. El más conocido y empleado es el catalizador de Grubb de primera y segunda generación (premio nobel de química en el 2005).

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Estos complejos catalizan la reacción conocida como alqueno u olefina metátesis o simplemente metátesis:

Veamos el siguiente ejemplo, en el cual un simple dieno reacciona con una pequeña cantidad del catalizador (entre 1 y 10% mol) produciendo una reacción de ciclización que contiene un alqueno como producto:

El producto de reacción no contiene átomos de carbono provenientes del

catalizador, de hecho a perdido dos átomos de carbono, los cuales finalmente formaron etileno.

El mecanismo de reacción comienza con la adición del carbeno (catalizador de Grubb) a uno de los alquenos (cicloadición [2+2]) para generar un anillo de cuatro miembros conocido como metal ciclobutano:

El segundo paso implica el rompimiento de dos de los enlaces del metal

ciclobutano formado, que en caso de ser los mismos que se acaban de crear, dará los reactivos de partida (en principio todos las cicloadiciones son reversibles) si no es el caso, entonces se generara un nuevo complejo de rutenio y estireno:

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Una vez formado este complejo, presenta una nueva cicloadición [2+2] intramolecular con el otro doble enlace (en rojo) para dar un anillo de cinco miembros y un segundo metal ciclobutano, el cual se descompone de la misma forma que se acaba de explicar:

El nuevo carbeno formado reacciona con otra molécula del material de partida, repitiendo el mismo ciclo, excepto que se genera etileno en lugar de estireno:

Veamos unos ejemplos del enorme potencial de la reacción de metátesis:

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La reacción de metátesis tiene varias ventajas, la primera es la facilidad de

formación de anillos de más de 6 miembros, es compatible con muchos grupos funcionales (esteres, éteres, aminas, alcoholes, epóxidos y carbonilos), no afecta los estereocentros y es E-selectiva, es decir genera alquenos cuya configuración predominantemente es E.

La reacción de metátesis se puede dar también sobre carbonilos, en ausencia de otro doble enlace:

Veamos otro ejemplo:

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8.6. Utilización de acetilenos en la síntesis de compuestos olefínicos. Como se vio en el capítulo 6 (pg 117) el protón unido al carbono acetilénico

es relativamente ácido y por lo tanto una base fuerte como el nBuLi, EtMgBr o NaNH2 son capaces de abstraerlo y generar un acetiluro que funciona bastante bien como nucleófilo ante carbonilos electrófilos.

Veamos la síntesis del antibiótico eritronolido A:

En la síntesis de uno de los intermedios del efavirenz (contra el HIV o sida)

el primer eq. se consume con el protón del acetilénico y el segundo con el que le sigue en acidez (protón alfa a este) que reacciona vía SN2 con el carbono clorado (electrófilo) para formar el ciclopropano y el segundo aspecto es la reacción de transmetalación entre el Li y el Mg, ya que el primero presento problemas de reactividad dada su alta basicidad:

Ahora bien, lo que nos interesa es la síntesis de olefinas a partir de acetilenos por lo que se han desarrollado al menos dos métodos para obtenerlas, el primero es la hidrogenación con el catalizador de Lindlar (Pd, CaCO3, Pd(AcO)2) que genera alquenos de configuración Z:

173


En el capitulo 2 (pg 34) se vio la reacción de reducción de alquenos a

alcanos con hidrogeno. En este capitulo emplearemos la misma reacción para reducir alquinos a alquenos mediante el catalizador de Lindlar. Cuando el hidrogeno se adiciona al alquino lo hace por la cara sin de este formando un alqueno de configuración Z.

La razón de la estereoselectividad radica en que el hidrogeno es adsorbido sobre la superficie del catalizador y reacciona por la misma cara del alquino:

Este método se utilizo para mejorar la síntesis de la feromona de un escarabajo japonés, ya que la reacción de Wittig generaba entre un 10-15% del isómero E, mientras que la hidrogenación con el catalizador de Lindlar, solo generaba el isómero Z:

La otra alternativa para obtener alquenos de configuración E a partir de alquinos, es la reducción de Birch (sodio o litio metálico en amoniaco líquido y un alcohol como fuente de protones, capitulo 2 pg 40):

Otra buena manera de obtener alquenos de configuración E es la que emplea LiAlH4, pero solo aplica si hay átomos de oxigeno (éteres, hidroxilos) cerca del acetileno:

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85% rendimiento, 98% isómero E

OEt

O

OH

LiAlH4THF

OEt

O

OH

Finalmente la síntesis de alquenos a partir de alquinos presenta dos ventajas si lo comparamos con la reacción de Julia y Wittig, la primera es que no es una reacción conectiva como las acabadas de mencionar lo que permite fabricar grandes cantidades de productos mediante el empleo de acetiluros y la segunda es que el mismo alquino puede ser usado para hacer alquenos E o Z. esta razón fue la que emplearon químicos suizos en la síntesis de isómeros de esfingosina (constituyente de la membrana celular):

Problema 4. Síntesis del compuesto 16. Intermedio sintético en la preparación de las desoxihexosas olivosa y boivinosa.


175


La desconexión del anillo oxiránico del epoxialcohol 16 lleva al alcohol

alílico 17. El doble enlace cis se puede obtener mediante hidrogenación controlada del triple enlace (Lindlar), por lo tanto, el precursor de la hidroxiolefina 17 puede ser el compuesto acetilénico 18. Finalmente, la desconexión del enlace C-C se puede efectuar aprovechando la nucleofilia inherente a los triples enlaces terminales. De esta forma se llega al cloruro de alilo y al alcohol propargílico 19. Síntesis:

HO CH3

16

O

H

H

HO CH3HO CH3

171819

aOH

CH3

b c

Reactivos y condiciones: a) cloruro de alilo, CuCl, MeOH ac.; b) Zn-Cu, MeOH, 120 oC; c) TBHP, Ti(0-i-Pr)4, CH2Cl2, -20oC.

La reacción del 3-butin-2-ol 19 con un exceso de cloruro de alilo en MeOH acuoso y en presencia de una cantidad catalítica de CuCl originó el compuesto 18. La hidrogenación del triple enlace con el catalizador de Lindlar provocó la hidrogenación parcial del doble enlace terminal. Este problema se evitó efectuando la hidrogenación del triple enlace por calentamiento en MeOH a 120 oC en presencia del par Zn-Cu.

Finalmente, la configuración relativa eritro del epoxialcohol 16 se consiguió epoxidando el doble enlace con t-BuOOH en CH2Cl2, y en presencia de Ti(O-i-Pr)4. Problema No 5. Síntesis de la epoxiolefina diprotegida 31 utilizando en la preparación del asperdiol, un cembranoide antitumoral aislado de una Gorgonia.

176


OH

HOO

asperdiol

OTBDPS

OBOM

Br

O

31

En la síntesis provista del asperdiol, el compuesto 31 debe reaccionar con un carbanión en un proceso en el que se crea un enlace C-C. Los grupos hidroxilo de 31 se han de mantener, por tanto, protegidos para evitar la protonación del carbanión:


177


El bromocompuesto 31 se puede preparar a partir del alcohol 32. La

desconexión del anillo oxiránico conduce al alcohol alílico 33, que se puede obtener por oxidación álilica de la olefina 34. La interconversión de grupo funcional en el compuesto 34 conduce al sistema del éster β-alquil-α,β-insaturado 35 que permite la desconexión del enlace C-C mediante una adición conjugada tipo Michael. Los fragmentos que surgen de la desconexión son el compuesto organometálico 37, fácilmente sintetizable a partir del correspondiente alcohol, y el ácido hidroxitetrólico 38.

178


Reactivos y condiciones: a) i. PBr3, CH2Cl2, reflujo, ii. Mg. éter: b) 39, Li2CuCl4, THF, -78°C 25°C; c) i. BnOCH2Cl, i-Pr2NEt, THF, reflujo, ii. LiAlH4, éter, 0°C, iii. TBPSCl, imidazol, DMF; d) SeO2, t-BuOOH; e) VO(acac)2, t-BuOOH; f) i. MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, ii. LiBr, acetona.

Como equivalente sintético del sintón organometálico 37 se empleó el bromuro de isohexenilmagnesio 39, que se preparó a partir del 4-metil-3-penten-1-ol por sustitución del grupo hidroxilo por bromo seguida de reacción con magnesio.

La adición conjugada de un exceso de bromuro de isohexenilmagnesio 39 al ácido tetrólico 38 se efectuó en presencia de Li2CuCl4. La reacción permitió el aislamiento del hidroxiácido 40 con configuración E en el doble enlace. Probablemente la adición del reactivo organometálico genera las dos olefinas estereoisoméricas, pero la olefina Z se eliminó durante el proceso de purificación al formar el butenólido 41.

La reacción del compuesto 40 con BnOCH2Cl protegió el hidroxilo primario libre y la reducción del ácido carboxílico con LiAlH4, y la subsiguiente protección del hidroxilo generado llevaron al dial protegido 34. La oxidación alílica del compuesto 34 con SeO2 originó el alcohol alílico 33. La epoxidación selectiva del

179


doble enlace del sistema de alcohol alílico se consiguió mediante reacción con t-BuOOH y VO(acac)2.

Por último, el epoxialcohol 32 se convirtió en el bromuro 31 por reacción del correspondiente mesilato con LiBr.

El método de epoxidación empleado en la síntesis de 31 permite la epoxidación exclusiva de enlaces dobles de sistemas de alcohol alílico sin que tenga lugar la epoxidación de dobles enlaces aislados. El mecanismo de la reacción es el siguiente:

VO OR

OR

OR R

R OHt-BuOOH

+ V

O

ROO

O

OtBu

RR

H

V

O

RHO O

O RR

H

O

tBu

V

O

RHO

O RR

H

O

tBu

O V

O

RHO

O RR

H

O

tBu

O HO RR

H

O

4243

4445

La transesterificación de una especie de vanadio (V) 42 con el alcohol

alílico y t-BuOOH genera el complejo 43. A través de los intermedios indicados se produce la transferencia intramolecular de oxígeno para formar el compuesto 44, que finalmente conduce al epoxialcohol 45.

180


8.6. La reacción de Diels-Alder

En 1906, el químico alemán Albrecht descubrió que la reacción entre el

ciclopentadieno y la p-benzoquinona daba lugar a un complejo dimérico, que ahora se sabe que es el compuesto 1.

En 1928, Otto Diels y Kurt Alder publicaron sus investigaciones sobre la reactividad entre una serie de dienos, entre ellos el ciclopentadieno, y determinados alquenos. Por ejemplo, la reacción entre el ciclopentadieno y el anhídrido maleico, en benceno a reflujo, daba lugar al compuesto 2, con rendimientos prácticamente cuantitativos

El mecanismo implica que los orbitales se solapen para formar los nuevos enlaces (dos σ y uno π) de la manera que se observa en la figura:

Esta reacción se da en un solo paso (sin intermedios), sin embargo hay un estado de transición que lo pudiéramos interpretar del siguiente modo:

181


El estado de transición presenta 6 electrones deslocalizados tipo anillo

aromático, lo que le da una estabilidad similar a este tipo de compuestos, razón por la cual las reacciones Diels-Alder funcionan tan bien.

De igual modo, la reacción entre el butanodieno y la acroleína en éter a reflujo proporcionaba el compuesto 3 con un 95% de rendimiento (note que el sentido en que se dibujan las flechas no afecta el producto).

Por el descubrimiento de estas reacciones, y de otras muchas relacionadas con las anteriores, O. Diels y K. Alder fueron galardonados con el premio Nóbel de Química en 1950. Desde entonces, la reacción entre un dieno y un alqueno para generar un anillo ciclohexénico se conoce con el nombre de reacción de Diels-Alder. Al producto de la reacción se le denomina también producto de cicloadición [4+2] dado un sistema de 4 electrones π (el dieno) reacciona con un sistema de dos electrones π (el dienófilo).

El dieno (que actúa como nucleófilo) puede ser una cadena abierta o cíclica

y puede tener diferentes tipos de sustituyentes. La única limitación es que debe ser capaz de adquirir la conformación mostrada en el mecanismo. El butadieno normalmente prefiere la conformación s-trans en lugar de la s-cis ya que esta conformación es termodinámicamente mas favorecida (los dos dobles enlaces alejados uno del otro), esto por motivos estéricos, por lo tanto las reacciones con dienos no cíclicos son difíciles de hacer y los rendimientos, si dan, son normalmente muy bajos, ya que son incapaz de adquirir la conformación cíclica de seis miembros tipo anillo aromático.

182


OMe

O O

OMe

conformacións-cis

conformacións-trans

Por el contrario los ciclodienos con conformación s-cis, como el

ciclopentadieno son excepcionalmente buenos frente a la reacción Diels-Alder, por ejemplo:

Sin embargo no todos los ciclodienos presentan conformación s-cis y por lo

tanto no reaccionan vía Diels-alder:

El dienófilo (que actúa como electrófilo) debe tener un grupo electrón atrayente conjugado con el alqueno para facilitar las condiciones de reacción, por ejemplo el ciclopentadieno sólo reacciona con el etileno en un reactor a presión a 200ºC y a 5800 psi, para dar, después de 32 horas, el aducto 4 con un 74% de rendimiento. Por otra parte, la reacción entre el ciclopentadieno y el acetato de vinilo sólo se consigue en un reactor a presión a 190ºC durante 10 horas y proporciona sólo un 25% del aducto 5.

183


Por lo general, los alquenos simples, como el etileno, o los alquenos electrónicamente ricos, como el acetato de vinilo, sólo reaccionan con ciclopentadieno bajo condiciones de reacción muy vigorosas. Esta diferencia de comportamiento contrasta con la fácil reactividad del ciclopentadieno con los alquenos electrónicamente deficientes como la acroleína, la p-benzoquinona o el anhídrido maleico y se puede explicar mediante las energía relativas de los orbítales frontera del dieno y del dienófilo, tema que escapa del objetivo de este curso. El producto formado mediante una reacción Diels-Alder se reconoce fácilmente dado que siempre se forma un ciclohexeno con un grupo “conjugante” ubicado al lado opuesto del doble enlace:

8.6.1. Estereoquímica de la reacción de Diels-Alder.

La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica ya que la estereoquímica del dienófilo se transmite al producto. Si los sustituyentes del dienófilo son cis, el producto será cis, igualmente si son trans, tal y como se indica en las reacciones que se dan a continuación:

184


De acuerdo al mecanismo propuesto anteriormente, el dieno se acerca por debajo o por encima del dienófilo:

De igual modo, la estereoquímica del dieno también se transmite con total

fidelidad al producto de la reacción aunque de una manera un poco mas complicada que la acabada de comentar, ya que el dieno puede tener configuración cis-cis, cis-trans o trans-trans. Veamos los siguientes ejemplos en donde el dienófilo será el acetildicarboxilato (sin estereoquímica) el cual se hará reaccionar con diferentes dienos:

185


La reacción de Diels-Alder es estereoespecífica porque es concertada:

todos los enlaces se forman y se rompen al mismo tiempo y por tanto la estereoquímica de los reactivos se transmite íntegramente a los productos de la reacción. 8.6.2. La regla endo para la reacción Diels-Alder (estereoselectividad). Cuando se mezclan el ciclopentadieno y el anhídrido maléico (compuestos cíclicos y con el doble enlace cis) el producto que se forma tendrá los dos hidrógenos en posición cis. Sin embargo existen dos formas de acercamiento entre el dieno y el dienófilo, dando la posibilidad a la formación de una mezcla de enantioméros, denominados endo y exo:

Si el sustituyente del dienófilo está situado lejos del puente, el aducto es el endo. Si el sustituyente está situado cerca del puente el producto de la reacción se denomina exo.

186


Al menos para esta reacción el compuesto exo no se forma, hecho sorprendente ya que es el compuesto mas estable. La razón radica en la configuración del producto formado, observe que el aducto exo tiene forma de silla (termodinámicamente más favorable), mientras que en el aducto endo la forma es de bote (desfavorable termodinámicamente). La formación del aducto endo se explica por la interacción orbitálica secundaria que se genera cuando el dieno se acerca por la parte inferior del dienófilo, situación que no se presenta en la formación del producto exo:

Lo anterior significa que el aducto endo se forma más rápidamente (producto cinético) que el exo (producto termodinámico) siempre y cuando las condiciones de reacción favorezcan el producto cinético (bajas temperaturas y tiempos cortos de reacción). Esto lo podemos observar en el siguiente diagrama:

187


Igual resultado se ha observado con otros dienos y dienófilos, por lo tanto la regla endo establece que el dieno se acerca al dienófilo de manera tal que se produzca una interacción orbitálica secundaria entre el carbonilo y el nuevo enlace π a formarse.

Veamos el siguiente ejemplo entre el trans-trans 2,4-hexadieno y el acronal:

Es claro que los grupos metilo quedaran cis entre ellos, pero nada podemos establecer acerca de la estereoquímica del aldehído, solo que seguirá la regla endo.

Para establecer cual producto se formara, se debe dibujar el dienófilo por debajo del dieno de manera tal que el carbonilo quede del lado en donde se formara el nuevo enlace π (interacción orbitálica secundaria), por lo que son posibles dos situaciones:

Luego dibuje los hidrógenos pertenecientes a los dobles enlaces que van a formar estereocentros:

H

O

yH

O

HH

H H

HH

Establezca la reacción Diels-Alder y dibuje el producto de manera que se conserve la estereoquímica de la molécula formada:

188


veamos el siguiente ejemplo:

En este caso solo se formo (bajo estas condiciones) un solo estereoisómero con un altísimo rendimiento 8.6.3. Regioselectividad en la reacción de Diels-Alder

Observe el siguiente esquema:

189


La reacción Diels-Alder es una cicloadición con un estado de transición

aromático y es orto y para directora. Veamos los siguientes ejemplos:

El compuesto tricíclico que se indica a continuación se puede desconectar,

mediante una retro Diels-Alder, al dieno y al dienófilo que se indican en el esquema:

190


El problema de esta desconexión es que surge un dienófilo (compuesto 1)

que es un mal dienófilo porque el doble enlace no está conjugado con un grupo electrón-atrayente. Si se emplea este compuesto en la reacción de Diels-Alder el rendimiento de la reacción será, casi con toda seguridad, muy bajo. Una alternativa podría ser la lactona 2, o bien el compuesto 3, que es el anhídrido maleico. Este último compuesto podría ser incluso superior al compuesto 2, porque al ser un dienófilo simétrico no planteará problemas de regioselectividad.

Por otra parte, el dieno que surge de la desconexión, el 1-vinilciclohexeno,

se puede analizar del modo que se indica a continuación:

191


La síntesis de este compuesto sería:

La reacción de Diels-Alder entre el 1-vinilciclohexeno y el anhídrido maleico,

en condiciones de control cinético, dará lugar estereoselectivamente al producto endo tal y como se describe a continuación:

La reacción de Diels-Alder anterior genera, de forma estereocontrolada tres nuevos centros asimétricos. Para poner de manifiesto la potencialidad sintética de esta reacción hay que tener en cuenta que en una reacción en la que se originen tres nuevos estereocentros se pueden formar un total de 8 estereoisómeros (23).

El producto final se obtendrá a partir del aducto Diles-Alder por reducción

con LiAlH4, lo que proporcionará un diol, que mediante deshidratación catalizada por ácidos dará lugar al anillo de tetrahidrofuránico:

192


Problema 4. Síntesis del δ-ambrinol 36. El ámbar gris es una secreción generada en el tracto intestinal de los cachalotes azules muy apreciada en perfumería. El α-ambrinol es uno de los principales componentes de esta sustancia y se ha comprobado que el δ-ambrinol posee un olor similar al del ámbar gris.

α-ambrinol δ-ambrinol


OH

36

D-AOH

1,1

C-C

X

O

37

38

39

+

193


El análisis del anillo ciclohexenico del δ-ambrinol mediante una reacción de Diles-Alder conduce a un alcohol aciclico 37. La desconexión de enlace C-C en el compuesto 37 genera el fragmento organometalico 38 y la cetona 39. Síntesis:

Reactivos y condiciones: a) i. Mg, éter, 0°C, ii. 39, 25°C; b) i. Ph3CH, n-BuLi, THF, reflujo, ii Me3SiCl, reflujo; e) i. Na2CO3, tolueno, 220°C, ii. EtOH, H2O, HCl 2N, temp. amb.

El equivalente sintético del fragmento organometálico 38 se preparó por

reacción del 1-cloro-2,4-pentadieno 40 con Mg. Sin embargo, la adición del reactivo organometálico 38 (Met=MgCl) al aldehído 39 no produje compuesto 37. En su lugar se obtuvo el alcohol 41, resultante del ataque de la posición alílica del reactivo organometálico:

La transposición de 41 al sistema triénico necesario para realizar la ciclación de Diels-Alder se consiguió mediante la reacción de 41 con n-BuLi. Esta reacción transcurre mediante una transposición [l,3]-sigmatrópica, cuyo mecanismo se indica a continuación:

194


El alcóxido generado en la reacción de transposición se O-sililó con TMSCl,

obteniéndose el compuesto 42. Finalmente, el δ-ambrinol se obtuvo por calentamiento del trieno 42 seguido de hidrólisis del trimetilsilil éter con HCl. Problema 5: Síntesis del epoxialcohol 54, intermedio en la preparación de paeonilactonas, compuestos monoterpénicos aislados de la planta Paeonia albiflora var. trichocarpa. Los extractos de las plantas de la familia de las peonías se han empleado tradicionalmente en China y Japón para tratar afecciones provocadas por dolores musculares.


La primera desconexión convierte el sistema del epoxialcohol en un sistema de alcohol alílico y genera el hidroxiéster 55. La reconexión de este compuesto conduce a la lactona bicíclica 56. El paso clave en la retrosíntesis es el de la desconexión del compuesto bicíclico 56. La estrategia a seguir para la desconexión de este compuesto es emplear el método de lactonización electrofílica. En el esquema retrosintético se indica el proceso de formación y ruptura de enlaces que conduce al ácido insaturado 57, teniendo siempre

195


presente que este proceso se aplica a la retrosíntesis. Es decir, en la síntesis el proceso de formación y ruptura de enlaces es el inverso, como también lo es la polaridad de X:

El ácido 57 se puede obtener por homologación del éster 58. Finalmente, la desconexión Diels-Alder del compuesto 58 lleva al 2-metil-l,3-butadieno y al acrilato de metilo como productos de partida.

Síntesis:

Reactivos y condiciones: a) calentamiento; b) i. LiAlH4, THF, ii. TsCI, piridina, iii. NaCN, DMSO, iv. NaOH, H2O luego HCI; c) NIS, t-BuOK, DMF; d) calentamiento de la mezcla de reacción anterior en vacío; e) Na2CO3, MeOH; f) MCPBA, CH2Cl2, 0°C.

La síntesis se inició mediante la ciclación Diels-Alder entre el 2-metil-l,3-butadieno y el acrilato de metilo seguida de homologación de la cadena lateral para obtener el compuesto 57. La reacción de lactonización se efectuó empleando N-yodosuccinimida como fuente de yodo electrofílico y generó estereoespecíficamente el compuesto bicíclico 62:

196


197

O

OH

H3C

IH

O

O

H3C

IH

62

La deshidroyodación en condiciones bimoleculares se llevo a cabo por

calentamiento del compuesto 62 en presencia de t-BuOK y proporciono regioselectivamente el compuesto 56. La metanólisis de la lactona 56 condujo al hidroxiéster 55. Finalmente, la epoxidación dirigida por el grupo hidroxilo genero el sistema de epoxialcohol 54.

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