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Universidad Mayor de San AndrésFacultad de Medicina
La Paz. Bolivia
Capítulo 11.1Los roles bioquímicos de los metales de
transición
Nota: Esta presentación es una recopilación de diversos autores, algunas diapositivas han sidomodificadas y rediseñadas por el prof. Ricardo Amaru.
Prof. Ricardo Amaru
Atomo
Metales de transición: Concepto
Elementos químicos que están situados en la parte
central del sistema periódico, en el bloque d, cuya
principal característica es la de sufrir oxidación
Importancia biomédicaFe HierroMn ManganesoZn ZincCo CobaltoCu CobreNi NiquelMo MolibdenoV VanadioCr Cromo
Esta presente en las enzimas, proteínas transportadores de electrones y proeínas transportadora de oxígeno.
La deficiencia de Fe produce anemia ferropénicaLa deficiencia de Cu Enfermedad de Menkes
Requerimientos
C, H, O, P, N, S: 97 %
Ca: 20 %
Micronutrientes: 0.5 %(metales de transición)
Cantidad de metales en el cuerpo humano
Metales de transición: Concepto
Columnas del 3 al 11
Valencia de metales de transición
Acido Lewis
Toxicidad de metales pesadosNúmero atómico > 20
• Desplazamiento de un catión esencial• Desplazamiento de Fe por Ga en la Ribonucleasa reductasa
La International Agency for Research on Cancer (IARC) ha incluido en el Grupo I (Agentes carcinógenos en humanos) a: arsénico, berilio, cadmio, cromo (VI) y níquel.
Toxicidad de metales pesadosNúmero atómico > 20
• Inactivación enzimática• Inactivación de Piruvato Deshidrogenasa por As, Hg
Toxicidad de metales pesadosNúmero atómico > 20
• Formación de ROS
Toxicidad de metales de transición
Reactividad de iones de metales de transición
Zinc finger domain oxidized - ReducedMolybdopterin
Reactividad de iones de metales de transición
Hidrolisis de urea require átomo de Ni
Importancia biológica de Metaloproteínas
Hierro
Diiron center of deoxy (left) and oxy (right) forms of hemerythrin
Hierro
Rieske iron center are a type 2Fe-2S
Hierro
Reacción redox
No reacción redoxEnzimas en DNA metabolismo
Los bioelementos hacen biomoléculas
Sólo 19-21 (en humanos y en seres vivos) son bioelementos esenciales para la vida
Bioelementos humanos
PRIMARIOS (4 elementos):
• Constituyen el 95 % del peso
del cuerpo humano
• C, H, O, N
OLIGOELEMENTOS (6 elementos):
• Constituyen el 0.1 % del peso del cuerpo humano
• Cu, Zn, Mn, Co, Mo, Se.
SECUNDARIOS (9 elementos):
• Constituyen el 1- 4 % del peso del
cuerpo humano
• P, S, Ca, Na, K, Cl, I, Mg, Fe
20
Elementos en los seres humanos
§ Primarios (96.2 %): O, H, C y N (agua y proteínas)§ Secundarios (3.7 %): Ca, P, K, S, Na, Cl, Mg, I y Fe (hueso,
iones del plasma y del citosol, hemoproteínas y hormona tiroidea)
§ Oligoelementos: (0.1 %) Cu, Mn, Co, Mo, Zn y Se (parte del centro activo de enzimas)
§ Dudosos: Cr, F, Sn, V§ Tóxicos (engañan a los receptores y son absorbidos e
incorporados a las biomoléculas): Pb, Hg y As
21
Oligoelementos en seres humanos
Elemento Cantidad en un ser Rango de ingestahumano de 70 kg (mg) diaria humana (mg)
Cromo 7 0.06-0.36Cobalto 1 0.015-0.160Cobre 75-150 0.75-1.0Flúor 2600 0.5-1.7Yodo 10-20 0.3-0.7Hierro 4000-5000 10-17Manganeso 12-20 1.5-3.0Molibdeno 9 0.1-0.2Níquel 10 0.10-0.15Selenio 0.2 0.6-1.0Silicio 18000 -----Estaño 17 1.5-3.5Vanadio 10-25 0.01-0.02Zinc 1400-2300 8-16
22
30Zn
48Cd
80Hg
§ Los de baja masa atómica (en verde) constituyen la mayor parte de los bioelementos, con sales solubles en agua y son abundantes§ Los de mediana masa atómica (en amarillo), son los elementos de transición, en general oligoelementos, dan sales solubles en agua y son relativamente abundantes§ Los de alta masa atómica (en rojo) son poco abundantes, dan sales insolubles en agua y son tóxicos para la materia viva .
Los elementos y la vida
23
Funciones de los metales en los organismos vivos
§ Estructurales: estabilizan estructuras proteicas
§ Catalíticas: son parte de los centros activos de las enzimas
24
Zinc finger (dedo de zinc). Pequeña proteína, cofactor en el metabolismo del DNA.
Citocromo c (13 kDa). Componente de la cadena respiratoria mitocon-drial. Alterna cambios:
Fe2+ → Fe3+→ Fe2+
La Cu,Zn-SOD o SOD1
Las superóxido dismutasas
La Mn-SOD o SOD2
O2- + Cu2+ → O2 + Cu+
O2- + Cu+ + 2 H+ → H2O2 + Cu2+
2 O2- + 2 H+ → H2O2 + O2 (dismutación)
O2- + Mn3+ → O2 + Mn2+
O2- + Mn2+ + 2 H+ → H2O2 + Mn3+
2 O2- + 2 H+ → H2O2 + O2 (dismutación)
Las SOD son las enzimas mas rápidas de la naturaleza (109 M-1s-1). Cada O2
- que colisiona con la enzima reacciona con ella.
La enzima catalasa
26
Es un tetrámero con 4 hemos y 4 Fe que cataliza la reacción de dismutación:
2 H2O2 → H2O + O2
El mecanismo tiene dos pasos:H2O2 + Fe3+-E → H2O + O=Fe4+-E H2O2 + O=Fe4+-E → H2O + Fe3+-E + O2
El compuesto O=Fe4+-E es conocido como “compuesto I” y es considerado el primer complejo enzima-sustrato detectado.
La enzima catalasa, segunda en velocidad (107
M-1s-1) después de la SOD, fué descripta en 1818 y dió origen a las palabras y los conceptos de catálisis y catalizador.
Hemoglobin
27
El tetrámero de la hemoglobina
(Hb) humana, con las 2
subunidades a (rojo) , las 2
subunidades b (azul) y los
hemos (verde).
La reacción química de transporte de O2
es (por monómero):
Hb + O2 ↔ HbO2
La unión química es, aproximada-
mente, una covalencia dativa (de
coordinación) con un electrón del Fe
compartido con el O2
Fe 2+ + O2 → Fe 2.5+ O20.5-
Fe(d2)6 + O2 → Fe (d2)
5-OO-
No hay oxidación del Fe 2+ a Fe 3+
y los electrones se estabilizan por la
contribución de los electrones del hemo.
Hemoglobin La interacción del hemo con las histinas 93 y 64 es esencial para la unión de los monómeros de la hemoglobina con el oxígeno
Hemoglobin
29
La unión es reversible dependiendo de la
presión parcial de oxigeno.
La pO2 que produce 50 % de saturación u
ocupación del hemo es 26.8 mm Hg.
El Fe del hemo une una molécula de O2
(gas) con una unión química especial, con
muy baja energía de unión (3 kJ/mol),
comparable a los dipolos de los puentes
hidrógeno y de las uniones hidrofóbicas
(fuerzas de van der Waals).Cooperatividad
Citocromo oxidasa (“enzima respiratoria”, Warburg, 1924)
Es la enzima que cataliza el 95 % del
consumo de oxígeno en los organismos
aerobios (bacterias, plantas, mamíferos,
humanos). Es una enzima
transmembrana, parte integral de la
membrana interna mitocondrial. En los
mamíferos está constituida por 14
subunidades con una masa molecular de
160 kDa.
La subunidad 1, contiene 2 hemos con
2 Fe (hemos a y a3), y dos Cu (CuA) y
(CuB). Los átomos de Fe y de Cu forman
los centro binucleares Fe-Cu, de unión de
la enzima con el del oxígeno molecular.
4 Fe2+(cit. c) + 8 H+in + O2 →
→ 4 Fe3+(cit. c) + 2 H2O + 4 H+out
El centro activo de la citocromo oxidasa
N = O
O = O
CuB+
Proteína
CuB+Fe2+
heme a3
Proteína
Fe2+
heme a3
El centro activo binuclear, Fe y Cu, de la citocromo oxidasa (izquierda) acomoda en un “bolsillo” entre los átomos de Fe y de Cu, a la molécula de oxígeno. La reacción de formación de H2O es muy rápida (t1/2 = 0.25 mseg; k = 107 M-1s-1) .El “bolsillo” permite acomodar a otras moléculas de dimensiones similares, como el óxido nítrico (NO) (izquierda) o el monóxido de carbono (CO). Ambos gases, NO y CO, son inhibidores competitivos de la citocromo oxidasa (abajo a la izquierda). El CO es el producto de la combustión incompleta del carbono y el NO es producido en las mismas mitocondrias como regulador de la respiración.
32
La enzima xantino oxidasa/aldehido oxidasa
El elemento químico molibdeno (Mo) es un metal (pf: 2623 �C de número atómico 42 y masa atómica 95.9, que se encuentra en el grupo 6 de la tabla periódica.
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La enzima tiene 2 átomos de Mo en el sitio activo, además de 2 FAD y 8 Fe
33
La enzima xantino oxidasa/aldehido oxidasa
Las reacciones catalizadas por la enzima son:1. hipoxantina + H2O + O2 xantina + H2O22. xantina + H2O + O2 ácido úrico + H2O23. acetaldehido + O2 ácido acético + H2O2
hipoxantina xantina ácido úrico
CH3 – COH
acetaldehido
Cofactor molibdeno (presente en los alimentos)
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La enzima glutatión peroxidasa y el selenio (Se)
Las reacciones catalizadas, con el Se en el centro activo, son:2 GSH + H2O2 → GSSG + 2 H2O2 GSH + ROOH → ROH + GSSG + H2O
En mas detalle, indicando la participación del Se: RSeH + H2O2 → RSeOH + H2ORSeOH + GSH → GS-SeR + H2OGS-SeR + GSH → GS-SG + RSeH
El Se es el elemento de numero atómico 34 y de masa atómica 78.9
El dimero de la glutatiónperoxidasa bovina
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Las hormonas de la tiroides (T3 y T4)
El elemento químico yodo o iodo (I), número atómico 53, pertenece al grupo de los halógenos. Su masa atómica es 126.9 y su punto de fusión es 114 �C.
Tetraiododitirosina (T4) se produce en la tiroides y hay 10 veces mas en la sangre que T3.
Entran a la célula por receptores de la membrana plasmática
Triiododitirosina (T3) es la hormona intracelular, 10 veces mas activa que T4.
La vitamina B12 contiene cobalto (Co)
Esta vitamina es requerida para la formación de eritrocitos y para el funcionamiento del sistema nervioso central. Está ampliamente distribuida en los alimentos.
El Co es el elemento de numero atómico 27 y masa atómica 58.9
Sustancias y compuestos altamente tóxicos de la química inorgánica
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Cianuro: la especie tóxica es el HCN (gas). Las sales (NaCN y KCN son estables. El HCN se combina con el hierro de la citocromo oxidasa y causa la muerte (dosis letal humana: 1.2 mg/kg) muy rápidamente, en minutos.
Plomo: se absorbe como Pb2+, se transporta por la sangre y se deposita en los huesos substituyendo al Ca2+. Los esqueletos humanos contemporáneos contienen 10-100 veces mas Pb que los de personas fallecidas antes de 1900.
Hg: se absorbe como Hg2+, se transporta por la sangre y se deposita en todas las células. Inhibe a las glutatión peroxidasas. Es neurotóxico. Los peces marinos son una fuente de Hg2+.
Arsénico (As) y arsenicismo
El As se encuentra en el agua de bebida, como As3+ y As 5+. Valor permitido: 50 µg/l, valor recomendado: 10 µg/l
Hidro Arsenicismo Crónico
La ingestión crónica de As produce síntomas de mala función neurológica y cardiológica, con manifestaciones dermatológicas y carcinogénicas.
La toxicidad del Fe y del Cu
39
Los humanos tienen una RDI (Reference Daily Intake) de 10-15 mg Fe/día y de 1-3 mg Cu/día. Mayores valores, > 25 mg Fe/día y > 10 mg Cu/día son tóxicos. El Fe y el Cu son acumulados en el hígado y en el cerebro.
Time (h)
0 8 16 24 32
Hyd
rop
hÌl
ic a
nti
oxid
an
ts (
mm
ol/
g b
rain
)
0,0
0,6
1,2
1,8
In s
itu
ch
em
ilu
min
escen
ce (
cp
s/c
m2)
0,0
0,6
1,2
1,8
Fe
Cu
Cu
Fe
48
La acumulación produce aumento de la quimioluminiscencia espontánea de los órganos (izquierda, en cerebro).
Data de Musacco-Sebio et al. J Inorg Biochem (2013) y Metallomics (2014) y de Semprine et al. (2014) Metallomics
