CARACTERIZACIÓN, CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA Y MOLECULAR …publicacionesmedicina.uc.cl/Boletin/20061/CaracterizacionClinica.pdf · Chile es una de las más altas del mundo, siendo

La mortalidad por cirrosis hepática en Chile es una de las más altas del mundo, siendo la hepatitis C una de la principales causas. Nos interesa caracterizar esta enfermedad en nuestro país, desde el punto de vista epidemiológico, clínico y molecular, con lo que esperamos avanzar en la identificación de mecanismos potenciales de control de esta enfermedad. Nuestro primer objetivo fue describir las características clínicas de nuestros enfermos infectados con este virus. En una serie de 147 pacientes chilenos pudimos observar que aproximadamente la mitad de los enfermos ya estaban en una etapa avanzada de la enfermedad (cirrosis hepática). El genotipo predominante en nuestros enfermos es el 1b.

Un segundo punto que nos interesaba aclarar es la prevalencia de la infección en la población general en nuestro país.

En un estudio epidemiológico de una muestra representativa de la población general de la Florida (N=959), la seroprevalencia fue de 1.15% por ELISA, 0.83% por RIBA. De estos últimos, un 62.5% era virémico (con RNA circulante detectado por RT-PCR). Además se pudo estimar la incidencia de la infección: 15 nuevos casos por 100.000 sujetos al año (período 1993-2000).

Dado que la terapia antiviral es de alto

CARACTERIZACIÓN, CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA Y MOLECULAR DE LA HEPATITIS C EN CHILE

Investigadores Participantes: Ursula León (1), Pamela Torres (2), Alejandro Soza (3)

Colaboradores: Marcelo López-Lastra (4)

(1) Biotecnóloga

(2) Enfermera

(3) Investigador Principal

Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, P.U.C

(4) Laboratorio de Virología Molecular, Centro de Investigaciones Médicas, Departamento de Pediatría, Facultad de Medicina, P.U.C

Correspondencia: [email protected]

Financiamiento: Proyecto FONDECYT #1050782; 2005-2008 a AS - Grant intramural NIDDK, NIH

costo y efectividad aún limitada, es importante identificar factores que permitan identificar a los pacientes en mayor riesgo de progresión. Habíamos participado en estudios enfocados a factores del huésped, particularmente polimorfismos de genes relacionados a la respuesta inmunológica e inflamación. Proponemos ahora estudiar factores propiamente virales que puedan tener importancia en la historia natural (velocidad de progresión) de la enfermedad. Con el apoyo de un proyecto FONDECYT de 3 años recientemente aprobado, estamos trabajando en la caracterización molecular mediante secuenciación de una región del genoma viral que codifica para una proteína

no estructural (NS4), cuya función se desconoce, pero que se ha postulado puede tener importancia en la diferente sensibilidad a interferón de las variantes virales.

Simultáneamente estamos trabajando en el estudio de la replicación extrehepática del virus de la hepatitis C. Diversos estudios han sugerido que el virus de

JORNADAS DE INVESTIGACIÓN 2005 - FACULTAD DE MEDICINA

BOLETÍN ESCUELA DE MEDICINA U.C., PONTIFICIA UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CHILE VOL. 31 Nº1 2006

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Figura 1 : Ver texto

Figura 2 : Ver texto

la hepatitis C es capaz de replicarse en tejidos extrahepáticos, particularmente linfocitos. Con la colaboración estratégica del Laboratorio de Virología Molecular se está avanzando en la demostración de esta replicación mediante diversos métodos, lo que tiene importantes implicancias para desarrollar un modelo de replicación viral in vitro.

PUBLICACIONES• Soza A, Heller T, Ghany M, G, Liang J, Germain J, Hsu HH, Park Y, Hoofnagle JH. Pilot study of interferon gamma for chronic hepatitis C. J Hepatol 2005;43:67-71.

• Soza A, Riquelme A, Gonzalez R, Alvarez M, Perez-Ayuso RM, Glasinovic JC, Arrese M. Increased orocecal transit time in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Dig Dis Sci 2005;50:1136-40.

• González R, Soza A, Hernández V, Pérez RM, Alvarez M, Morales A, Arrellano M, Riquelme A, Viviani P, Covarrubias C, Arrese M, Miquel JF, Nervi F. Incidence and prevalence of hepatitis C virus infection in Chile. Ann Hepatol 2005;4:127-30.

• Soza A, Arrese M, González R, Alvarez M, Pérez RM, Cortés P, Patillo A, Riquelme A, Riquelme A. Clinical and epidemiological features of 147 Chilean patients with chronic

hepatitis C. Ann Hepatol. 2004;3:146-51.

• Riquelme A, Soza A, Nazal L, Martínez G, Kolbach M, Patillo A, Arellano JM, Duarte I, Martínez J, Molgó M, Arrese M. Histological resolution of steatohepatitis after iron depletion. Dig Dis Sci. 2004;49:1012-5.

• Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, Doo E, Ghany M, Premkumar A, Park Y, Liang TJ, Yanovski JA, Kleiner DE, Hoofnagle JH. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2004;39:188-96.

Figura 3 : La replicación extrahepática del virus de hepatitis C se estudiará mediante la demostración de RNA de hebra negativa mediante PCR, por demostración de proteínas no estructurales virales y por demostración de alteraciones de membrana celulares características (“membranous web”) por micrografía electrónica, como se aprecia en la foto.

Figura 4 : HCV RNA levels during treatment by interferon gamma dose (dashed lines) and neutrophil counts (continuous lines) according to interferon gamma dose. The time axis is not to scale in order to show the early phase kinetics. There are no changes in HCV viral load, whereas there is a significant drop in neutrophil count (neutrophil counts from 6 to 48h of treatment were interpolated).

• Hoofnagle JH, Ghany MG, Kleiner DE, Doo E, Heller T, Promrat K, Ong J, Khokhar F, Soza A, Herion D, Park Y, Everhart JE, Liang TJ. Maintenance therapy with ribavirin in patients with chronic hepatitis C who fail to respond to combination therapy with interferon alfa and ribavirin. Hepatology. 2003;38:66-74.

• Promrat K, McDermott DH, Gonzalez CM, Kleiner DE, Koziol DE, Lessie M, Merrell M, Soza A, Heller T, Ghany M, Park Y, Alter HJ, Hoofnagle JH, Murphy PM, Liang TJ. Associations of chemokine system polymorphisms with clinical outcomes and treatment responses of chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2003;124:352-360.

• Soza A, Lau DT, Khokhar MF, Conjeevaram H, Park Y, Hoofnagle JH. Resolution of chronic hepatitis B-associated autoimmune neutropenia with alpha interferon therapy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36:141-3.

• Soza A, Everhart J, Ghany M, Doo E, Heller T, Promrat K, Park Y, Liang J, Hoofnagle JH. Neutropenia associated with alpha interferon therapy of chronic hepatitis C. Hepatology. 2002;36:1273-1279.

COLABORADORES INTERNACIONALES

• Jay Hoofnagle, MD. Liver Diseases Branch. NIDDK, NIH.• Jake Liang, MD. Liver Diseases Branch. NIDDK, NIH.• Theo Heller, MD. Liver Diseases Branch. NIDDK, NIH.


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INFECCIÓN POR HELICOBACTER PYLORI Y RIESGO DE CÁNCER GÁSTRICO EN CHILE

Investigadores Participantes: Antonio Rollan R., Catterina Ferreccio R., Paul Harris D., Alejandro Venegas E.

Colaboradores: Carolina Serrano, Karen Neumann, Alejandra Gederlini.

Deptos. Gastroenterología, Salud Pública, Pediatría y Genética Molecular y Microbiología. F. de Medicina y F. de Ciencias Biológicas.

Financiamiento: Fondecyt 1040823

Chile presenta por un riesgo relativo (RR) de motalidad por Cáncer Gástrico (CG), heterogéneo, siendo menor en el extremo norte y mayor en la zona centro-sur. Los factores determinantes son probablemente múltiples, pero un candidato obvio es la infección por Helicobacter pylori, el principal factor etiológico conocido del CG. No conocemos la distribución geográfica de la infección por H. pylori ni su correlación con el RR de mortalidad por CG.

OBJETIVOS

Determinar la frecuencia de infección por H. pylori en Chile.

Determinar la correlación entre la variación geográfica en el RR de CG y la frecuencia de infección por H. pylori, la frecuencia de cepas CagA (+) y la frecuencia de atrofia gástrica.

MÉTODOS

Utilizando tasas ajustadas de mortalidad por CG (INE: 1985-2002) se calculó el RR para todas las comunas de Chile (n=333), ajustado mediante un modelo de regresión de Poisson, y separadas en 2 grupos: Alto Riesgo (AR), RR promedio (rango): 1,25 (1,01-2,25) y Bajo Riesgo (BR), RR promedio: 0,85 (0,28-0,99).

Determinamos IgG anti-HP y % de seropositividad por ELISA previamente validado, en una muestra aleatoria de 2609 sujetos mayores de 17 años, 1302 de comunas de AR y 1307 de BR. En

una submuestra de 500 y 300 sujetos respectivamente (la mitad de AR y BR), determinamos niveles de pepsinógeno I, II y gastrina-17 por ELISA, e infección por cepas HP CagA(+) por western-blot.

RESULTADOS

La frecuencia de infección por H. pylori en la población chilena adulta alcanza 73% (IC95%: 70%-76%). A nivel regional no existe correlación entre el RR de CG y la frecuencia de infección. A nivel comunal existe correlación (+) entre el nivel de IgG anti-HP y el RR de CG. La frecuencia de infección es 68.1% en BR y 79.5% en AR (p<0.05). La diferencia depende de la significativa interacción entre edad e infección por HP (Figura 2). Entre 17 y 24 años, la frecuencia de HP en AR duplica la de BR, especialmente en hombres. En edades mayores no hay diferencias. Existe una disminución en la frecuencia de infección en > 65 años. Los datos sobre atrofia gástrica y CagA están en proceso.

CONCLUSIONES

La infección por HP pudiera explicar en parte la notoria variación geográfica en el RR CG que existe en Chile. La infección precoz parece ser el principal determinante del riesgo.


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Como antecedentes, la litiasis biliar por cálculos de colesterol es una enfermedad de alta prevalencia y una causa frecuente de morbilidad en Chile. La fisiopatología básica de esta enfermedad es primariamente metábolica, donde la secreción hepática de bilis sobresaturada de colesterol constituye el primer evento patogénico crítico y necesario para la formación de los cálculos biliares. Dado que el colesterol biliar se origina mayoritaria-mente de la captación del colesterol transportado en las lipoproteínas del plasma, existiría una relación funcional estrecha entre el metabolismo hepático del colesterol lipoproteico y la secreción biliar de colesterol, tanto en condiciones fisiológicas como fisiopatológicas.

Nuestra hipótesis de trabajo plantea que la disponibilidad de colesterol hepático destinado para eliminación biliar y el desarrollo de colelitiasis están regulados por la expresión y/o función de moléculas involucradas en el metabolismo hepático del colesterol lipoproteico tanto de origen dietético como endógeno. De hecho, hemos establecido que la expresión hepática de la apolipoproteína E (apoE) y del receptor de HDL SR-BI controlan la secreción biliar de colesterol y que la apoE, en particular, regula el desarrollo de colelitiasis inducida por una dieta litogénica en el ratón.

El proyecto de investigación en curso tiene

EL METABOLISMO LIPOPROTEICO HEPÁTICO CONTROLA LA SECRECIÓN BILIAR DE COLESTEROL Y LA LITOGENICIDAD BILIAR

Investigadores Participantes: Attilio Rigotti (1), Silvana Zanlungo (1)

Colaboradores: Verónica Quiñones, Ludwig Amigo, Andrea Leiva, María Gabriela Morales, Víctor Cortés, Dania Valdovinos, Katherine Donoso, Nicolás Quezada, Mariela Muñoz

(1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUCFinanciamiento: FONDECYT No.1030416 - FOGARTY- NIH No. TW006153

como objetivos generales de trabajo evaluar el efecto de: 1) el polimorfismo de la apoE humana, el receptor lipoproteico LRP y los proteoglicanes, todas moléculas relacionadas con el metabolismo del colesterol exógeno transportado en quilomicrones, y 2) la enzima de transferencia de ésteres de colesterol CETP y variantes funcionales y de distribución hepatocelular del receptor SR-BI, ambas proteínas involucradas en el metabolismo del colesterol endógeno transportado en HDL, sobre los niveles de colesterol lipoproteico plasmático, el metabolismo hepático de colesterol y sales biliares, la secreción de colesterol biliar y el desarrollo de colelitiasis.

Como diseño experimental se propone utilizar manipulación estable (transgenia, knockout) o transitoria (adenovirus recombinante) de la expresión de los genes de interés en ratones, los cuales serán alimentados con dieta control, dieta suplementada con colesterol y dieta litogénica.

Como implicancias mayores, este proyecto debiera permitir identificar con mayor precisión los elementos y mecanismos específicos del metabolismo lipoproteico hepático que normalmente regulan la secreción biliar de colesterol y que, en condiciones patológicas, contribuyen al desarrollo de colelitiasis.

PUBLICACIONES

• Amigo L., Quinones V., Mardones P., Zanlungo S., Miquel J.F., Nervi F., Rigotti A. Impaired biliary cholesterol secretion and decreased gallstone formation in apolipoprotein E-deficient mice fed a high-cholesterol diet. Gastroenterology 118: 772-779 (2000)

• Mardones P., Quinones V., Amigo L., Moreno M., Miquel J.F., Schwarz M., Miettinen H.E., Trigatti B., Krieger M., VanPatten S., Cohen D.E., Rigotti A. Hepatic cholesterol and bile acid metabolism and intestinal cholesterol absorption in SR-BI-deficient mice. J Lipid Res 42:170-180 (2001)

• Rigotti A., Miettinen H.E., Krieger M. The role of the high density lipoprotein receptor SR-BI in the lipid metabolism of endocrine and other tissues. Endocr Reviews 24: 357-387 (2003)

• Kocher O., Yesilaltay A., Cirovic C., Pal R., Rigotti A., Krieger M. Targeted disruption of the PDZK1 gene in mice causes tissue-specific depletion of the high density lipoprotein receptor SR-BI and altered lipoprotein metabolism. J Biol Chem 278: 52820-52825 (2003)

• Zanlungo S., Rigotti A., Nervi F. Hepatic cholesterol transport from plasma into bile. Curr Opin Lipidol 15: 279-286 (2004)

• Burgos P.V., Klattenhoff C., de la Fuente E., Rigotti A., Gonzalez A. Cholesterol depletion induces PKA-mediated basolateral-to-apical transcytosis of the scavenger receptor class B type I in MDCK cells. Proc Nat Acad Sci USA 101: 3845-3850 (2004)

• Yesilaltay A., Kocher O., Rigotti A., Krieger M. Regulation of SR-BI-mediated high density lipoprotein metabolism by the tissue specific adaptor PDZK1. Cur Opin Lipidol 16: 147-152

(2005)

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Monty Krieger (MIT, Cambridge, USA)Olivier Kocher (Harvard Medical School, Boston, USA)David Cohen (Harvard Medical School, Boston, USAHelen Hobbs (Southwestern Medical School, Dallas, USA)Joachim Herz (Southwestern Medical School, Dallas, USA)Helena Oliveira (Universidad de Sao Paulo, Brazil)Eder Quintao (Universidad de Sao Paulo, Sao

Paulo, Brazil)

IMPORTANCIA DE LAS PROTEÍNAS NPC1, NPC2 Y MLN64 EN EL TRÁFICO HEPÁTICO DE COLESTEROL

Investigadores Participantes: Juan Francisco Miquel P. (1), Flavio Nervi O. (1), Attilio Rigotti R. (1), Silvana Zanlungo M. (1)

Colaboradores: Cristian Amador C., Ludwig Amigo B., Ignacio Bravo A., Juan Castro S., Andrés Klein P., Andrea Leiva M., Hegaly Mendoza V., Gabriela Morales F., Mariela Muñoz Q., Verónica Quiñones L., Juan Tichauer C.

El hígado es el principal sitio del organismo involucrado en el metabolismo de colesterol, ya que es el órgano clave involucrado en la síntesis y el catabolismo de lipoproteínas, y en la eliminación de colesterol del organismo a través de la bilis. Se sabe que el colesterol captado desde las lipoproteínas plasmáticas

constituye la fuente principal de colesterol secretado a la bilis. Evidencias recientes sugieren que los transportadores intrahepáticos de colesterol involucrados en la movilización del colesterol captado desde las lipoproteínas regulan la disponibilidad de colesterol para la secreción biliar.

PROPÓSITO

Determinar si las proteínas de tráfico intracelular de colesterol NPC1, NPC2 y MLN64, que participan en la vía endocítica de captación de colesterol lipoproteico, tienen una función importante en el tráfico intracelular de colesterol y su destinación a la bilis. Por

(1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUCFinanciamiento: Proyectos FONDECYT 1000567 y 1030415. - Proyectos FONDECYT Cooperación Internacional 7040143 y 7050126

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lo tanto, podrían ser factores reguladores relevantes de la secreción de colesterol biliar in vivo. Estos estudios contribuirán a determinar si npc1, npc2 y mln64 son genes potencialmente involucrados en litiasis, una enfermedad primariamente metabólica, en la cual la secreción hepática de bilis sobresaturada de colesterol constituye el primer evento patológico.

MATERIAL Y MÉTODOS

Como modelos de estudio para explorar la importancia de las proteínas NPC1, NPC2 y MLN64 en el metabolismo, transporte y secreción biliar de colesterol in vivo se utilizaron ratones con manipulación de la expresión génica, ya sea con sobreexpresión hepática mediada por adenovirus recombinantes o mutantes genéticos. En animales con sobreexpresión hepática de la proteína MLN64 también se evaluó apoptosis.

RESULTADOS

NPC1. Los ratones con deficiencia genética de NPC1 (NPC1-/-) muestran un aumento en el contenido hepático de colesterol, y una disminución de

la secreción biliar de colesterol y sales biliares cuando son alimentados con una dieta rica en colesterol. Al sobreexpresar la proteína NPC1 en el hígado de ratones NPC1 +/+ (wild-type) y NPC1 -/-, mediante adenovirus recombinantes, la secreción de colesterol biliar aumentó en forma importante. NPC2. Hemos demostrado que esta proteína, que une colesterol en forma específica, se encuentra en el plasma y la bilis, de ratón y humana. Además esta proteína se encuentra en mayores niveles en la bilis de ratones prolitiásicos (C57BL/6) respecto a ratones resistentes a la litiasis (BALB/c) inducida por

dieta. NPC2 en bilis humana se une a Concanavalina-A, en una fracción que favorece la formación de cristales de colesterol. MLN64. La sobreexpresión de MLN64 en el hígado del ratón se asocia a cambios en el metabolismo lipoproteico, el contenido hepático de colesterol libre, y la secreción de ácidos biliares. Además, e inesperadamente la sobreexpresión hepática de MLN64 produjo un aumento de la apoptosis. Estos resultados se correlacionan muy bien con un aumento en la expresión del gen mln64 en modelos de daño hepático como los producidos por una sobrecarga dietética de ácido quenodeoxicólico y en colestasia producida por la obstrucción de la vía biliar. Conclusiones. Las proteínas NPC1, NPC2 y MLN64 son relevantes en el tráfico hepático de colesterol y en su destinación a la secreción biliar. Además las proteínas NPC1 y NPC2 aparecen como buenos candidatos para estar involucrados en litiasis biliar. La proteína MLN64 podría tener un papel en patologías asociadas a daño hepático.


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PUBLICACIONES

-Amigo L, Quinones V, Mardones P, Zanlungo S, Miquel JF, Nervi F, Rigotti A. Impaired biliary cholesterol secretion and decreased gallstone formation in apolipoprotein E-deficient mice fed a high-cholesterol diet. Gastroenterology 2000;118:772-779.

-Zanlungo S, Amigo L, Mendoza H, Miquel JF, Vio C, Glick JM, Rodriguez A, Kozarsky K, Quiñones V, Rigotti A, Nervi F. Overexpression of Sterol Carrier Protein-2 Leads to Altered Lipid Metabolism and Enhanced Enterohepatic Sterol Circulation in Mice. Gastroenterology 2000; 119:1708-1719.

-Amigo L, Mendoza H, Castro J, Quiñones V, Miquel JF, Zanlungo S. Relevance of Niemann-Pick type C1 protein expression in controlling plasma cholesterol and biliary lipid secretion in mice. Hepatology 2002;36:819-828.

-Amigo L, Zanlungo S, Miquel JF, Glick JM, Rodríguez A, Hyogo H, Cohen D, Rigotti A, Nervi F. Hepatic Overexpression of Sterol Carrier Protein 2 Inhibits VLDL Production and Reciprocally Enhances Biliary Lipid Secretion. J. Lipid Res. 2003;44(2):399-407.

-Zanlungo S, Nervi F. The molecular and metabolic basis of biliary cholesterol secretion and gallstone disease. Front Biosci. 2003;8:s1166-74.

-Moreno M, Molina H, Amigo L, Zanlungo S, Arrese M, Rigotti A, Miquel JF. Hepatic overexpression of caveolins increases bile salt secretion in mice. Hepatology 2003;38:1477-1488.

-Zanlungo S, Rigotti A, Nervi F. Hepatic cholesterol transport from plasma into bile: implications for gallstone disease. Curr Opin Lipidol. 2004;15:279-286.


Laura Liscum, Tufts University, Boston Peter Pentchev, NIH, BethesdaOmar Francone, Pfizer, Croton Peter Lobel, UMDNJ, PiscatawayWilliam Sherman Garver, The University of Arizona, Tucson

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La secreción de bilis por parte de los hepatocitos constituye la función excretora del hígado. La producción de bilis hepática es el resultado de la secreción activa de compuestos con capacidad osmótica desde los hepatocitos al espacio canalicular lo que es seguido de movimiento pasivo de agua a través de las uniones estrechas. El transporte vectorial de sustancias desde la sangre a la bilis resulta de la acción coordinada de sistemas de transporte en ambos dominios de membrana del hepatocito (1) (Figura 1). Las sales biliares (SB) son consideradas la principal fuerza osmótica en la generación del f lujo biliar y son transportadas vectorialmente desde la sangre portal hacia la bilis por proteínas de transporte altamente eficientes que captan estos compuestos a nivel del sinusoide hepático y luego los exportan en el canalículo biliar. Además de las proteínas transportadoras de SB, el hepatocito posee un conjunto de otras proteínas transportadoras de otros solutos incluyendo aniones orgánicos, fosfolípidos, esteroles dietéticos, cationes y otros. Una vez secretada hacia el canalículo la bilis hepática sufre modificaciones en el árbol biliar consistentes básicamente en la adición de bicarbonato por parte de las células que recubren el árbol biliar (colangiocitos). Posteriormente, la bilis alcanza el duodeno donde contribuye a la absorción de grasa dietéticas.

Nuestro grupo de trabajo se ha abocado

TRANSPORTE HEPATOBILIAR Y COLESTASIA

Investigadores Participantes: Marco Arrese J.* (1), Nancy Solís L. (1), Margarita Pizarro R. (1), Luigi Accatino L. (1) , Juan Francisco Miquel P(1).

Colaboradores: Juan Pablo Arab V. (2), Pablo Muñoz Sch. (2), Marcela Garrido (3).

(1) Departamento de Gastroenterología, Medicina, PUC(2) Alumnos de Cuarto Año, Carrera de Medicina PUC(3) Alumnos de Quinto Año, Carrera de Medicina PUCFinanciamiento: FONDECYT #1050780 ([vigente, 2005-2008], Investigador responsable): “Factores Determinantes y Estrategias De Modulación de La Injuria Hepática Experimental”. - Proyectos FONDECYT previos (#1020641, #1990519, #1000563, #7030025

al estudio de la regulación de la expresión de las proteínas de transporte hepatobiliar en diversas condiciones experimentales tales como el embarazo (2,3), la injuria por isquemia-reperfusión (4,5), el daño hepático endotóxico, la colestasia por obstrucción biliar y el hígado graso no alcohólico (6-8). En

particular, nuestro enfoque se centra en explorar las respuestas adaptativas (up-/down-regulation de los transportadores hepatobiliares) que se generan a nivel del hepatocito en condiciones patológicas. Una caracterización detallada de los eventos moleculares que ocurren en el hígado en las condiciones descritas

Figura 1: Esquema de los transportadores hepatobiliares existentes en las membranas de hepatocitos y colangiocitos de mamíferos. A la izquierda de la figura se encuentran (en azul) los transportadores de sales biliares y aniones orgánicos que captan los respectivos sustratos desde la sangre portal. En el canalículo biliar se aprecian (en rosado) los transportadores ABC responsables de la excreción de SB y aniones o cationes orgánicos a la bilis. Los transportadores sufren, en condiciones de colestasia, modificaciones probablemente adaptativas caracterizadas por una reducción de los transportadores sinusoidales de sales biliares (Ntcp y Oatp’s) un aumento o conservación de los transportadores canaliculares de sales biliares (Bsep) y una sobre-expresión de los transportadores basolaterales Mrp3 y 4 cuya expresión basal es escasa. Estos cambios adaptativos protegerían al hepatocito de la acumulación de compuestos potencialmente tóxicos. [Abreviaciones principales: Ntcp (por Na+/taurocholate cotransporter polypeptide), OATP’s (organic anion transporter polypeptide), OATs (Organic anion trasnporters), OCT (organic cation transporter), Bsep (por Bile salt export pump), MDR (multidrug Resistance), MRP (multidrug resistance-associated proteins), Figura adaptada de: ref. 11 (Arrese M & Trauner M. Molecular aspects of bile formation and cholestasis Trend Mol Med 2003;9:558-64)]

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puede ser de utilidad en la identificación de nuevos blancos terapéuticos. De ello pueden derivarse eventuales intervenciones que modulen y/o aminoren la injuria en las enfermedades hepáticas colestásicas.

PUBLICACIONES

• Arrese M, Trauner M, Molecular aspects of bile formation and cholestasis. Trends Mol Med. 2003;9:558-64

• Arrese M, Trauner M, Ananthanarayanan M, Pizarro M, Solís M, Accatino L, Soroka C, Boyer JL, Karpen SJ , Miquel JF, Suchy FJ. Down-regulation of the Na+/taurocholate cotransporting polypeptide during pregnancy in the rat. J Hepatol 2003;38:148-5

• Arrese M, Accatino L. Is intrahepatic cholestasis of pregnancy a MDR3-related

disease? [letter to the editor] Gastroenterology. 2003;125:1922-3

• Arrese M, Accatino L. From blood to bile: Recent advances in Hepatobiliary transport Annals of Hepatology 2002;1:64-72

• Accatino L, Pizarro M, Solís M, Arrese M, Koenig C. Bile Secretory Function after Warm Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury in the Rat Liver Transplantation 2003;9:1199-210

• Arrese M, Karpen SJ. HNF-1 alpha: have bile acid and cholesterol genes found their “master”?. Journal of Hepatology 2002;36:142-5

• Arrese M, Ananthanarayanan M.The bile salt export pump: molecular properties, function and regulation. Pflugers Arch 2004;449:123-31.

• Pizarro M, Balasubramaniyan N, Solís N, Solar A, Duarte I, Miquel JF, Suchy FJ, Trauner M, Accatino L, Ananthanarayanan M, Arrese M. Bile secretory function in the obese Zucker rat: evidence of cholestasis and altered canalicular

transport function. Gut. 2004;53:1837-43


Michael Trauner, MD, Laboratory of Experimental and Molecular Hepatology, DIvision of Gastroenterology and Hepatology, Department of Internal Medicine, Medical University Graz, Graz, Austria

M.Ananthanarayanan, Ph.D, Director, Laboratory of Developmental and Molecular Hepatology, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA

Frederick J. Suchy, M.D., Chair, Department of Pediatrics, Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA

Saul J. Karpen, M.D., Ph.D., Director, Texas

Children's Liver Center, Houston, TX, USA

PATOLOGÍA MOLECULAR DEL METABOLISMO HEPÁTICO DEL COLESTEROL Y FACTORES DE RIESGO DE LAS ENFERMEDADES

BILIARES

INTRODUCCION

La colelitiasis de colesterol y el cáncer vesicular (CAV) tienen carácter epidémico en Chile. La colecistectomía es una de las cirugías más frecuentes y representa la segunda causa de hospitalización después de las obstétricas. La primera causa de muerte por cáncer en la mujer Chilena es por CAV, cuyo principal factor de riesgo es la colelitiasis. Estudios de prevalencia permiten estimar que existen aproximadamente un y medio millones de Chilenos litiásicos y un tercio de ellos sintomáticos con indicación quirúrgica.

Investigadores Participantes: Flavio Nervi (1), Juan Francisco Miquel (1), Silvana Zanlungo (1), Ludwig Amigo (1), Juan Castro (1). Colaboradores: Alejandro Raddatz (1), Fernando Pimentel (1), Eduardo Crovari (1), Nicolás Jarufe (1), Roberto Jalil (2), María José García (3), Luis Villarroel (3).

(1) Departamento de Gastroenterología, Facultad de Medicina, PUC (2) Departamento de Cirugía Digestiva, Facultad de Medicina, PUC (3) Departamento de Nefrología, Facultad de Medicina, PUC (4) Departamento de Salud Pública, Facultad de Medicina, PUC Financiamiento: Proyectos Fondecyt Regulares - Programa de Cooperación Internacional: “Centro para la Prevención del Cáncer Digestivo”

La principal anomalía de la formación de cálculos está en una regulación anormal del tráfico intrahepático de colesterol; sus causas todavía se desconocen. Nuestros estudios han contribuido significativamente al conocimiento de la epidemiología, transporte hepático de colesterol y patogenia de la litiasis en los últimos 5 años:

1. Pusimos en evidencia la existencia de genes litogénicos en población Chilena Amerindia y caracterizado los factores asociados más relevantes (Obesidad – Diabetes- Síndrome Metabólico).

2. Demostramos que el principal factor patogénico responsable de la precipitación de colesterol en la vesícula es su sobresaturación biliar.

3. Con técnicas de adenovirus recombinante, descubrimos un rol fisiológico para la “Sterol Carrier Protein”(SCP-2), en el tráfico del colesterol intrahepático hacia la bilis y hacia el sinusoide.

4. Demostramos una correlación recíproca entre secreción de colesterol biliar y colesterol secretado al sinusoide


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como VLDL.

OBJETIVOS

Señalados en Tabla 2.

RESULTADOS

A) Estudio en población de la correlación entre Proteína C Reactiva de alta sensibilidad como marcador de inflamación crónica y colelitiasis asintomática: EN CURSO.

B) Estudio de la patología celular y molecular de la colelitiasis en humanos. Demostración de alteraciones en la regulación de la síntesis de colesterol, sales biliares y VLDL en litiásicos. EN CURSO

C) Estudio del rol de la “Microsomal Triglyceride Transport Protein” (mttp) hepática en la producción de litiasis experimental y en el metabolismo hepático del colesterol en un modelo de ratón con deleción génica hígado – específica de mttp. EN CURSO

SIGNIFICADO DEL PROYECTO

La identificación de factores de riesgo específicos y el conocimiento de la patología molecular de la colelitiasis de colesterol, permitirá la prevención primaria de un grupo de enfermedades que alcanza proporciones “epidémicas” en Chile. El conocimiento de la Historia Natural de la colelitiasis y la aplicación terapéutica dirigida a grupos identificados de alto riesgo, puede permitir la disminución de la frecuencia de cáncer vesicular y así, su prevención secundaria. Así mismo. se pueden poner en evidencia interrelaciones patogénicas entre colelitiasis por cálculos de colesterol y aterosclerosis. Los estudios metabólicos celulares pueden poner en evidencia

nuevas vías de tráfico hepatocelular de colesterol dirigidas al canalículo biliar, mediadas por proteínas transportadoras y regulables farmacológica y, o dietéticamente.

PUBLICACIONES

- S. Zanlungo, A. Rigotti, F. Nervi. 2004. Hepatic cholesterol transport from plasm into bile: implications for gallstone disease. Curr Opin Lipidol 15: 279 – 286.

- C. Gälman, J.F. Miquel, R. Pérez, G. Marshall, F. Nervi, M. Rudling. 2004. Bile acid synthesis is increased in Chilean Hispanics with gallstones and in gallstone High risk Mapuche Indians. Gastroenterology 126: 741 – 748.

- A. Cuevas, J.F. Miquel, S. Zanlungo, F. Nervi. 2004. Diet as risk factor for cholesterol gallstone disease. J Amer Coll Nutr 23: 187 – 196.

- S. Zanlungo, F. Nervi. 2003. The molecular and metabolic basis of biliary cholesterol secretion and gallstone disease. Frontiers in Bioscience 8: 1166-1174.

- L. Amigo, S. Zanlungo, J.F. Miquel, J. Glick, D. Cohen, F. Nervi. 2003. Overexpression of Sterol Carrier Protein 2 Gene Inhibits VLDL

Production and Reciprocally Enhances Biliary Lipid Secretion. J Lipid Res 44: 399-407.

- R Pérez, V. Hernández, B. González, M. Alvarez, R. González, G.Marshall, JF Miquel, F. Nervi. 2002. Historia natural de la colelitiasis. Incidencia de colecistectomía en un área urbana y una rural mapuche, en la última década. Rev Méd Chile 130; 723-730.

- JF Miquel, C. Ferrecio, I. Wistuba, F. Nervi. 2001.Epidemiology and Molecular Pathology of Gallbladder Cancer: A Review. CA Cancer J Clin 51: 349 - 364.

- F. Nervi. 2000. Significance of Biliary Phospholipids for Maintenance of the Gastrointestinal Mucosal Barrier and Hepatocellular integrity. Gastroenterology 118: 1265-1267.

- L. Amigo, S. Zanlungo, J.F. Miquel, A. Rigotti, S. González, F. Nervi. 1999. Enrichment of canalicular membrane with cholesterol prevents bile salt induced hepatic damage. J Lipid Res 40: 533-542.

- J.F. Miquel, C. Covarrubias, L. Villarroel, P. Carvallo, G.Marshall, G. Del Pino, y F. Nervi. 1998. Genetic epidemiology of cholesterol cholelithiasis among Chilean Hispanics and

Maoris. Gastroenterology 115: 937-946.

60

Tabla 1


ITALIA. Aldo V. Greco, Geltrude Mingrone,

Luigi Puglielli, Istituto di Medicina Interna,

CARACTERIZACIÓN GENÉTICO-MOLECULAR DE LAS VARIANTES HEREDITARIAS DEL CÁNCER COLORECTAL

Investigadores Participantes: Francisco López K.(1), Pilar Carvallo de S-Q.(2), Karin Álvarez V.(1, 2), Felipe Bellolio R.(1), Marjorie De la Fuente L.(2), Alejandro Letelier G.(2), Mariana Acuña A(2), Montserrat Hevia H.(2), Claudia Hurtado R.(2), Francisca León G(1), Demian Fullerton M(1), Gonzalo Soto D.(1)

Colaboradores: Eliana Pinto EU(1), Dr Alejandro Corvalán(3)

El cáncer colorrectal (CC) es uno de

los tumores malignos más frecuentes.

El pronóstico de este tumor es bastante

favorable, en especial si es detectado en

etapas tempranas. Entre las variantes

hereditarias de CC existen dos síndromes:

la poliposis adenomatosa familiar (PAF)

y el cáncer colorrectal hereditario no

polipósico (HNPCC). PAF es causado

por mutaciones en el gen APC, gen

supresor de tumores, mientras que

HNPCC se origina por mutaciones en

los genes que codifican para proteínas del

sistema reparador de errores del DNA,

dentro de los cuales los más frecuentes

son MLH1 y MSH2. El objetivo de este

trabajo es identificar mutaciones en la

línea germinal en los genes involucrados

en estos síndromes.

(1) Departamento de Cirugía Digestiva, Facultad de Medicina, PUC(2) Departamento de Biología Celular y Molecular, Facultad de Ciencias Biológicas, PUC(3) Departamento de Anatomía Patológica, Facultad de Medicina, PUCFinanciamiento: Proyecto FONDECYT 1040827

MATERIALES Y MÉTODOS

Han sido estudiadas 23 familias, 12 con

PAF y 11 con HNPCC mediante las

técnicas de Conformómeros de hebra

simple (SSCP), test de la proteína trunca

(PTT) y secuenciación de DNA (ver

Figura 1).


61

Figura 1

Facoltá di Medicina, Universitá Cattolica del

Sacro Cuore, Roma.

SUECIA. Mats Rudling, Curt Einarsson.

Centers for Metabolism and Endocrinology,

Gastroenterology, and Nutrition Departments

of Medicine, Karolinska Institute at Huddinge,

Stockholm

USA. David Cohen Dept. of

Medicine, Gastroenterology Division,

Brigham and Women’s Hospital, Harvard

RESULTADOS

En gris, mutaciones no descritas

previamente en la literatura internacional

(ver Tabla 1).

CONCLUSIÓN

Este es el primer estudio de mutaciones

en familias chilenas con variantes

hereditarias de CCR. Las mutaciones

nuevas contribuirán a las bases de

datos internacionales. Estos resultados

permitirán extender el estudio a

familiares asintomáticos y establecer

correlaciones genotipo-fenotipo que

modifiquen la conducta y tratamiento

de estos pacientes.

PUBLICACIONES

• FULLERTON DA, LOPEZ F, RAHMER

A. Cáncer colorrectal hereditario no poliposo:

tratamiento quirúrgico y análisis de genealogías.

Rev Méd Chile 2004; 117:206-212

• SOTO G, LÓPEZ-KÖSTNER F, ZÁRATE

A, VULETIN F, RAHMER A, LEÓN F et al.

Poliposis adenomatosa familiar: alternativas

terapéuticas y estudio de los familiares. Rev Méd

Chile (Aceptado para publicación)


Dr James W Church, Department of Colorectal Surgery, Cleveland Clinic Foundation, USA

Dra Gabriele Möeslein, Universidad de Düsseldorf, Alemania

Tabla 1


62

El propósito central de nuestra línea de investigación es entender cómo diferentes factores de riesgo, tales cómo homocisteína, glucosa o leptina, modulan la acción biológica de la insulina, y dilucidar los mecanismos moleculares que dan cuenta del establecimiento de la Resistencia a la Insulina y la Disfunción Endotelial, y su relación con la fisiopatología de la Diabetes, Obesidad y las enfermedades Cardiovasculares.

La Disfunción Endotelial es considerada un evento primario fundamental en el desarrollo de enfermedades vasculares, especialmente en la aterosclerosis, y en el desarrollo de las complicaciones vasculares en la Diabetes.

La Resistencia a la Insulina (RI) es la respuesta alterada a la insulina, que precede por largos períodos a la Diabetes Mellitus tipo 2, donde los niveles de glucosa sanguínea se mantienen relativamente normales por una hiperinsulinemia compensatoria. Diversas evidencias postulan que las señales que median la acción de la insulina en células endoteliales participan en mecanismos que conectan la función vascular y la RI a nivel sistémico. Además del efecto vasodilatador, la insulina tiene otros efectos biológicos a nivel endotelial que, en conjunto, regulan la función endotelial.

Se ha señalado que el estrés oxidativo

MECANISMOS MOLECULARES DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA Y LA DISFUNCIÓN ENDOTELIAL Y SU PAPEL EN LA DIABETES Y LA

OBESIDAD.

Investigadores Participantes: Rocío Foncea A., Ph.D. (1),1 Valentina Serrano L., M.D., M.S. (1),Victoria Velarde A., Ph.D. (2),Roberto Ebensperger G., Ph.D. (3)

Colaboradores: Estudiantes de pregrado; Felipe Reyes C. (Facultad de Medicina), Rodrigo Lagunas P., Eileen Collyer. (Facultad de Ciencias Biológicas). Estudiantes de postgrado: Karen Pérez de Arce G., Andres Rodriguez (Doctorado en Ciencias Biológicas). Valerie Engler T. Bioquímico, M.S.

(1) Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, Facultad de Medicina, PUC(2) Departamento de Ciencias Fisiológicas, Facultad de Ciencias Biológicas, PUC(3) Departamento de Farmacia, Facultad de Química, PUCFinanciamiento: FONDECYT 1020486 (RF) - FONDEDYT 1040816 (VV) - DIPUC 2005/07PF (RF) - DIPUC 2005/18PI (VS) - DIPUC 2005/23PI (RE)

sería el mecanismo patogénico que relaciona la Resistencia a la Insulina con la Disfunción Endotelial.

Nuestro objetivo es establecer si factores de riesgo como homocisteína, glucosa y leptina, modifica el efecto de insulina en la célula endotelial y determinar si éste efecto se asocia con el desarrollo de la Disfunción Endotelial.

Proponemos que el mecanismo por el cual se produce Resistencia a la Insulina en la célula endotelial, se inicia con la generación de especies reactivas del oxígeno (ROS) derivadas de la NADPH oxidasa, las que inducen la activación

de serina-treonina kinasas, tales como ERK1/2, p38MAPK, JNK y PKCa. Estas kinasas fosforilan en residuos de serina al receptor de insulina y a IRS-1, lo que induce la degradación de IRS-1 y la desensibilización del sistema de señalización del receptor de insulina presente en la célula endotelial, alterando la respuesta fisiológica de insulina. Este cambio se traduciría en una disminución de sustancias vasodilatadores, tales como el óxido nítrico (NO), y aumento de vasoconstrictores, como endotelina-1 (ET-1). Además, aumenta la expresión de moléculas de adhesión tales como VCAM-1. Todo esto en su conjunto


63

tendrá por consecuencia el desarrollo de Disfunción Endotelial.

El conocimiento de los mecanismos moleculares que participan en este proceso permitirá promover estrategias para disminuir o incluso prevenir el desarrollo de las complicaciones cardiovasculares secundarias a la hiperhomocisteinemia, hiperinsulinemia e hiperglicemia.

PUBLICACIONES

1. Guarda E, Godoy I, Foncea R, Perez D, Romero C, Venegas R, Leighton F. Red wine reduces oxidative stress in patients with acute coronary syndrome.

Int J Cardiol. 2005; 104:35-8.

2. Foncea R, Carvajal C, Almarza C, Leighton F. Endothelial cell oxidative stress and signal transduction. Biol Res. 2000; 33:89-96.

3. Foncea R, Galvez A, Perez V, Morales MP, Calixto A, Melendez J, Gonzalez-Jara F, Diaz-Araya G, Sapag-Hagar M, Sugden PH, LeRoith D, Lavandero S. ERK, but not PKC, is an antiapoptotic signal of insulin-like growth factor-1 on cultured cardiac myocytes. Biochem Biophys Res Commun. 2000;273:736-44.

4.Lavandero S, Foncea R, Perez V, Sapag-Hagar M. Effect of inhibitors of signal transduction on IGF-1-induced protein synthesis associated with hypertrophy in cultured neonatal rat ventricular myocytes. FEBS Lett. 1998; 422:193-6.

5. Foncea R, Andersson M, Ketterman A, Blakesley V, Sapag-Hagar M, Sugden PH, LeRoith D, Lavandero S. Insulin-like growth factor-I rapidly activates multiple signal transduction pathways in cultured rat cardiac myocytes. J Biol Chem. 1997; 272:19115-24.

6. Rodriguez JA, De la Cerda P, Collyer ET, Decap VR, Vio CP, Velarde V. Cyclooxygenase-2 induction by bradykinin in aortic vascular smooth muscle cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 (in press).

7. Velarde V, de la Cerda PM, Duarte C, Arancibia F, Abbott E, Gonzalez A, Moreno F, Jaffa AA. Role of reactive oxygen species in bradykinin-induced proliferation of vascular smooth muscle cells. Biol Res. 2004; 37:419-30.

8. Velarde V, Jenkins AJ, Christopher J, Lyons TJ, Jaffa AA. Activation of MAPK by modified low-density lipoproteins in vascular smooth

muscle cells. J Appl Physiol. 2001; 91:1412-20.


Michael J. Quon, M.D., Ph.D.Chief of the Diabetes UnitLaboratory of Clinical Investigation, Division of Intramural Research, National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCAM), National Institutes of Health (NIH),Bethesda, MD, USA


64


El Departamento de Nutrición, Diabetes y Metabolismo, en conjunto con el Departamento de Obstetricia y Ginecología, han realizado desde el año 2002, protocolos de investigación con mujeres embarazadas. Estos estudios, en el cual se lograron reclutar 600 mujeres embarazadas seguidas hasta el momento del parto, han tenido por objetivo encontrar la incidencia de Diabetes Mellitus Gestacional (DMG) en población chilena, los factores de riesgo que la producen y el consumo de ácidos grasos omega-3. En una primera etapa se ha encontrado que la Obesidad fue el principal factor de riesgo asociado con el desarrollo de DMG. La población diabética, en general, presentó un alto porcentaje de Obesidad y Sobrepeso, especialmente en el 2do trimestre de embarazo. Esto lleva a un punto importante que mostró el estudio. Por el diseño de éste, en el cual se realizaba el test de tolerancia oral a la glucosa en el 2do y 3er trimestre, se observó que un porcentaje de la población desarrollaba DMG en el 3er trimestre. El resultado final del estudio arrojó una incidencia de DMG de 19.6%; un 12.9% fue diagnosticado durante el 2do trimestre y un 6.7% en el 3er trimestre. Los resultados se muestran en las Figuras 1 y 2 respectivamente.

Desde el punto de vista obstétrico se observó que la población diabética presentó un mayor porcentaje de complicaciones y macrosomías (Fig.3).

DIABETES MELLITUS GESTACIONAL E INGESTA DE ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3.

Investigadores Participantes: Dr. Jaime Rozowski N., Bq. Carmen Gloria Parodi F., Dra. Andrea Huidobro M.

Colaboradores: Dr. Enrique Oyarzún E. (1), Dr. Ricardo Uauy D. (2)

1) Depto. de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, PUC(2) INTA, Universidad de ChileFinanciamiento: Fundación Wellcome Troust , Inglaterra - Nestle S.A , Suiza - Universidad de Connecticut, USA

65

Siguiendo esta línea de investigación y reconociendo la importancia del consumo de omega-3, ambos departamentos han seguido trabajando con embarazadas, DMG y omega-3.

El año 2004 nos adjudicamos un Proyecto FONIS, el cual tiene como objetivo mostrar que la suplementación con ácido docosahexanoico (DHA), un ácido graso omega-3, en mujeres con DMG aumenta la transferencia de dicho ácido graso desde la madre al feto, debido a que las mujeres con DMG tienen disminuida esta capacidad.

Este proyecto se encuentra en marcha esperándose obtener resultados a fines del año 2006.

PUBLICACIONES

Huidobro A, Parodi CG y Rozowski J. “Factores Tradicionales de Riesgo de Diabetes Gestacional

en Embarazadas Chilenas”. Revista Chilena de Nutrición 2004, Vol. 31 Suplemento 1: 243.

Huidobro A, Parodi CG y Rozowski J. “ Incidencia y Temporalidad en el Diagnóstico de Diabetes Gestacional”. Revista Chilena de

Nutrición 2004, Vol. 31 Suplemento 1: 237.


Dra. Carol Lammi-Keefe (Universidad de Connecticut, USA)Dr. Andrew Prentice. (London School of

Medicine and Tropical Hygene)


MANEJO DE LA NEUMONÍA DEL ADULTO ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD.

Investigadores Participantes: Dr. Fernando Saldías P. (1) y Dr. Alejandro Díaz F. (1)

Colaboradores: Dr. Mauricio Alvarez M; Dra. Vivianne Agar F; Dra. Paulina Barría P; Dr. Mario Calvo A; Dra. Patricia García C; Sra. Alessandra Gederlini G; Dr. Andrés O`Brien; EU Denisse Conejeros; Dr. José M. Mardónez U; Dr. Miguel Marchesse R; T.M. Gesma Mercado; Dra. Juana Pavié G, Dr. Julio M. de la Prida C; EU Alejandra Soza; Dr. Gonzalo Valdivia C; Sr. Luis Villarroel D; Sra. Paola Viviani G.

Ayudantes Alumnos: Catalina Andriguetti, Claudio Callejas C, Bernardita Couble P, Jorge Dreyse, Manuel Espinoza, Gonzalo Farías G, Luis José Flores S, Gino Fuentes L, Pamela Hernández, Ianiv Klaber, Gabriela Kuzmanic G, Ignacio Méndez, Roberto Rosso A, Ignacio de Solminihac L, Reinaldo Uribe R, Liesbeth Platzer, David Ramírez, Francisca Sanfuentes, Katty Schnettler I; Catalina Torres M.

INTRODUCCIÓN

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la infección respiratoria aguda que compromete el parénquima pulmonar adquirida fuera del ambiente hospitalario.

El cuadro clínico, la etiología, la gravedad y la evolución de la neumonía dependen de múltiples variables: edad,

(1) Depto. Enfermedades Respiratorias, Facultad de Medicina, PUCFinanciamiento: Proyecto de Investigación Clínica de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias año 2002. - Proyecto de Investigación Clínica de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias año 2004.- Proyecto Investigador Joven, DIPUC 2003.- Proyecto de Investigación Becados de Medicina Interna 2005, P. Universidad Católica de Chile.

presencia de comorbilidad, estado inmune del huésped, consumo de tabaco y alcohol, lugar de adquisición de la infección, microorganismo causal, área geográfica, accesibilidad a los servicios de salud, lugar de manejo y tratamiento antimicrobiano prescrito.

El proceso de atención de salud tiene dos componentes: el paciente que adquiere la

enfermedad y se somete a un proceso de atención. El resultado de la interacción entre ellos determina la resolución completa de la infección pulmonar en la mayoría de los casos, y ocasionalmente deja secuelas o determina el fallecimiento del enfermo.

A partir de 1999, nuestro equipo de trabajo ha centrado su interés en examinar

66

los componentes de este proceso.

OBJETIVOS

EN RELACIÓN AL PACIENTE CON NEUMONÍA COMUNITARIA:

a) Describir las características clínicas de los enfermos hospitalizados por neumonía comunitaria, los factores pronósticos y el manejo de la enfemedad1.

b) Describir las características clínicas y el manejo de los enfermos de alto riesgo hospitalizados por neumonía comunitaria: adulto mayor2, neumonía grave en UCI3 y neumonía neumocócica4.

c) Identificar los patógenos respiratorios involucrados en la neumonía comunitaria del adulto inmunocompetente hospitalizado en sala y UCI5.

d) Describir el patrón de resistencia a antimicrobianos de Streptococcus pneumoniae en población infantil y adulta de nuestro país6.

EN RELACIÓN AL PROCESO DE ATENCIÓN DE SALUD:

a) Determinar la sensibilidad y especificidad de la historia y examen físico en el diagnóstico de NAC.

b) Describir la evolución clínica de los pacientes con neumonía comunitaria según lugar de admisión7.

c) Examinar la utilidad clínica del tratamiento antimicrobiano empírico recomendado por la Guía de Manejo de la NAC de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias8.

d) Evaluar la utilidad clínica de los hemocultivos en el manejo del adulto hospitalizado por NAC9.

e) Describir el manejo ambulatorio del adulto con NAC de bajo riesgo en las Unidades de Emergencia10.

f) Diseñar un índice pronóstico simple para evaluar la gravedad del paciente adulto con NAC en el ámbito ambulatorio11.

PUBLICACIONES

Saldías F, Mardónez JM, Marchesse M, Viviani P, Farías G, Díaz A. Neumonía adquirida en la comunidad en el adulto hospitalizado. Cuadro clínico y factores pronósticos. Rev Méd Chile 130: 1373-82, 2002.

Saldías F, O`Brien A, Gederlini A, Farías G, Díaz A. Neumonía adquirida en la comunidad en el anciano inmunocompetente que requiere hospitalización. Cuadro clínico, factores pronósticos y tratamiento. Arch Bronconeumol

39: 333-40, 2003.

Díaz A, Alvarez M, Callejas C, Rosso R, Schnettler K, Saldías F. Cuadro clínico y factores pronósticos de la neumonía comunitaria grave en adultos hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos. Arch Bronconeumol 41: 20-6, 2005.

Díaz A, Torres C, Flores L, García P, Saldías F. Neumonía neumocócica adquirida en la comunidad en adultos hospitalizados. Rev Méd Chile 131: 505-14, 2003.

Díaz A, Fuentes G, Couble B, Uribe R, Mercado G, Soza A, Barría P, Dreyse J, Saldías F. Etiología de la neumonía adquirida en la comunidad en adultos hospitalizados en Santiago, Chile: implicancias para las guías clínicas. Rev Chil Enf Respir 21: 23-32, 2005.

Saldías F, Flores LJ, Torres C, García P, Díaz A. Susceptibilidad a antimicrobianos de Streptococcus pneumoniae en población infantil y adulta de Santiago. Periodo 1997-2003. Rev Méd Chile 133: 42-9, 2005.

Saldías F, Mardónez JM, Marchesse M, Díaz A. Evolución clínica y pronóstico del paciente hospitalizado por neumonía adquirida en la comunidad según lugar de admisión. Rev Chil Med Intensiva 19: 13-20, 2004.

Díaz A, Kuzmanic G, Platzer L, Sanfuentes F, Espinoza M, Saldías F. Utilidad clínica del tratamiento antibiótico de la guía de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias para la neumonía comunitaria en adultos hospitalizados. Rev Méd Chile 131: 847-56, 2003.

67


Díaz A, Calvo M, O’Brien A, Farías G,

Mardónez JM, Saldías F. Utilidad clínica de los

hemocultivos en pacientes hospitalizados por

neumonía adquirida en la comunidad. Rev Méd

Chile 130: 993-1000, 2002.

Pavié J, de la Prida JM, Díaz A, Saldías F. Manejo

ambulatorio de la neumonía comunitaria del

adulto en las Unidades de Emergencia. Servicio

de Salud Viña del Mar-Quillota de la V Región.

Rev Méd Chile (en prensa), 2005.

Saldías F, Farías G, Villarroel L, Valdivia G,

Mardónez JM, Díaz A. Diseño de un índice

pronóstico clínico para el manejo de la neumonía

del adulto adquirida en la comunidad. Rev Méd

Chile 132: 1037-46, 2004.

DIFERENCIAS INTERESPECIE EN SUSCEPTIBILIDAD PARA DESARROLLAR ENFISEMA.

Estudios previos en nuestro laboratorio han demostrado que ratas Sprague Dawley y hamsters Syrian Golden difieren en la magnitud y tipo de enfisema que desarrollan después de la instilación instilación intratraqueal de elastasa. Los hamsters desarrollan enfisema panacinar con graves alteraciones de la mecánica respiratoria, mientras que las ratas desarrollan enfisema centroacinar menos grave. La hipótesis es que ratas y hamsters difieren en respuesta de antiproteasas y/o manejo del estrés oxidativo frente a la elastasa. Se estudia: a) la actividad antielastasa basal y post-elastasa tanto en suero como en lavado broncoalveolar y b) el metabolismo del glutatión pulmonar. Los resultados muestran que el hamster en comparación con la rata posee: a) una menor actividad antielastasa sérica, b) una respuesta de fase aguda post- elastasa deficiente en antiproteasas y c) graves alteraciones del metabolismo del glutatión.

Investigadores Participantes: Gisella Borzone T(1,3), Fernando Saldías P(1), Claudia Sáez S (2,3) , Rodrigo Moreno(1), Carmen Lisboa B(1).

Colaboradores: Tatiana Reyes R, Leonel Liberona, Oriana Urrutia, Andrea Bustamante, Alejandro Ramírez, Ignacio Salazar, Rubén Torres, Daniela Urrutia.

(1) Depto. Enfermedades Respiratorias, Facultad de Medicina, PUC(2) Departamento de Hematología-Oncología, Facultad de Medicina, PUC(3) Centro de Investigaciones Médicas, Facultad de Medicina, PUCFinanciamiento: FONDECYT 1030412

IMPLICANCIAS

La identificación de mecanismos de defensa del pulmón deficientes en especies vulnerables permite orientar estudios tendientes a comprender la distinta susceptibilidad de los seres humanos frente a los efectos del cigarrillo.


68


Carlos M. Luna, Profesor Adjunto de Medicina Interna, División Neumonología, Hospital de Clínicas, Universidad de Buenos Aires, Argentina.

Clarissa Valim PhD., Departamento de Bioestadística del Children`s Hospital. Harvard

University, Boston, Estados Unidos.


La disnea es el síntoma más relevante de los pacientes con EPOC, la cual reduce su capacidad de ejercicio deteriorando su calidad de vida. En la disnea y en la reducción de la capacidad de ejercicio participan importantemente las alteraciones de la mecánica ventilatoria como consecuencia de la obstrucción bronquial y de la hiperinflación pulmonar que determinan por una parte un aumento del trabajo respiratorio y por otra una menor capacidad de los músculos inspiratorios para vencer esta mayor carga. A este desbalance entre carga y fuerza se agrega la hipoxemia, el aumento del espacio muerto y la lactacidemia precoz que acrecientan las demandas ventilatorias durante el ejercicio. Se ha planteado que el entrenamiento físico realizado con una carga alta (75 a 80% de la máxima) en estos pacientes mejora la capacidad de ejercicio al disminuir las demandas ventilatorias y aumentar las enzimas y las fibras musculares oxidativas. Sin embargo, la limitación ventilatoria no siempre permite emplear cargas elevadas para lograr los efectos fisiológicos y clínicos del entrenamiento. Hemos demostrado que el empleo de cargas menores de entrenamiento ajustadas para cada paciente disminuyen la lactacidemia, aumentan las enzimas oxidativas y las isoformas de la miosina tipo 1 en el músculo vasto lateral y la tolerancia al ejercicio al igual que en

ENTRENAMIENTO GENERAL Y MUSCULAR INSPIRATORIO EN LA ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA.

Investigadores Participantes: Carmen Lisboa B., Orlando Díaz P., Gisella Borzone T., Julio Pertuzé R., Carlos Villafranca A., Edgardo Cruz M., Teresa Beroíza W., Laura Mendoza, Ely Jover (1) .

Colaboradores: Alumnos de la carrera de medicina: Gunter Mangelsdorff G, Claudia Berrocal, Gianella Caiozzi, Juan I Quintero. Becarios de la especialidad: Victor Muñoz D. Otros colaboradores: Alicia Leiva G (EU), Ramón Pinochet U (Klgo), M Eugenia Prieto F(EU), Fedora Arancibia R(EU), Leonel Liberona( Bioquímico).

(1) Depto. Enf. Respiratorias U. de Chile, Área norteFinanciamiento: FONDECYT. Proyectos:92 / 96,195/1149,198/0917,1010/993 - Proyecto de Investigación: Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias.2003

Figura 1: Efectos del entrenamiento físico con carga alta (barras blancas) y baja (barras grises)

los pacientes que se entrenaron con cargas mayores (Figura 1). Los cambios observados fueron suficientes para mejorar también la disnea y la calidad de vida en la mayoría de los pacientes.

El papel que desempeña la disnea y la disminución de la fuerza muscular inspiratoria en estos pacientes nos hicieron plantear el uso de entrenamiento muscular inspiratorio (EMI) como una alternativa eficaz para mejorar la fuerza muscular inspiratoria, disminuir la disnea y aumentar la capacidad de ejercicio en pacientes con EPOC avanzada. Los resultados de este procedimiento

han sido considerados controversiales lo que se debe fundamentalmente al empleo de cargas de EMI de pendientes del patrón respiratorio empleado durante el entrenamiento. Empleando un sistema de EMI (válvula umbral) caracterizado porque la carga empleada es independiente del patrón respiratorio, hemos observado un aumento de la fuerza, de la resistencia a la fatiga, de la potencia máxima de los músculos inspiratorios y del f lujo inspiratorio. El aumento del f lujo sugiere un incremento en la velocidad de contracción de dichos músculos. Además, mejoró

69

Figura 2: Efecto del entrenamiento muscular inspiratorio (EMI) sobre la presión inspiratoria máxima (PImax) utilizando inicialmente una carga alta (grupo 1) o baja (grupo 2) y luego cruzando las cargas

Figura 3: Efecto del entrenamiento muscular inspiratorio (EMI) sobre la disnea en los dos grupos mencionados en la Figura 2.

significativamente la disnea y aumentó la capacidad de ejercicio. Actualmente estamos evaluando también el efecto del EMI sobre la calidad de vida y sobre la hiperinflación pulmonar

dinámica. Planteamos que el aumento del f lujo inspiratorio permite a estos enfermos modificar el patrón respiratorio acortando el tiempo inspiratorio y prolongando el tiempo disponible para espirar. Este patrón reduciría la hiperinflación pulmonar dinámica, contribuyendo a la disminución de la disnea en los pacientes con EPOC.

PUBLICACIONES

Lisboa C, Muñoz V, Beroíza T, Leiva A, Cruz E.. Inspiratory muscle training in chronic airflow limitation: comparison of 2 different loads with a threshold device. Eur Respir J 1994;7:1266-74

VillafrancaC, Borzone G, Leiva A, Lisboa C. Effect of inspiratory muscle training on inspiratory muscle power output in COPD. Eur Respir J 1997;11:28-33.

Lisboa C, Borzone G. Ventilatory muscle training. En Rehabilitation of the patients with respiratory disease Eds Cherniack, Altosa, Homan. Mc Graw Hill 1999. Pags 519-527.

Lisboa C, Villafranca C, Caiozzi G, Berrocal C, Leiva A, Pinochet R, Borzone G, Díaz O. Calidad de vida en pacientes con EPOC e impacto del entrenamiento físico. Rev Méd Chile 2001;129:359-66.

Pinochet R, Villafranca C, Díaz O, Leiva A Borzone G, Lisboa C. Adaptación a un esquema de entrenamiento físico en pacientes con EPOC. Rev Chil Enf Respir 2002;18: 151-60.

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Shannon, Martin eds. BC Decker


Dra. Carol Lammi-Keefe (Universidad de Connecticut, USA)

Dr. Andrew Prentice. (London School of

Medicine and Tropical Hygene)


70


La insuficiencia renal es una de las complicaciones con mayor morbimortalidad asociada a cirugía con CEC. Se ha implicado directa o indirectamente a la circulación extracorpórea con el daño renal que aparece en algunas situaciones. El objetivo del presente estudio es evaluar la función renal, desde el punto de vista funcional, celular y bioquímico, evaluando además los cambios de la resistencia vascular renal (RVR) durante CEC y su correlación con actividad vasodilatadora (óxido nitrico y dopamina) y vasoconstrictora (endotelina) en el intra y postoperatorio de pacientes coronarios y pacientes pediátricos. Este estudio continua con la línea de investigación de los autores iniciada con el proyecto Fondecyt 92-649: “Alteraciones de función renal inducidas por CEC en pacientes normales y portadores de insuficiencia renal compensada”.

METODO

Estudiamos prospectivamente 10 pacientes coronarios electivos, con función renal preoperatoria normal, definida como Crpl < 1.2 mg/dl. La evaluación funcional se realizó con mediciones de flujo plasmático renal efectivo (FPRE)

EFECTOS FISIOPATOLÓGICOS DE LA CIRCULACIÓN EXTRACORPÓREA SOBRE LA FUNCIÓN RENAL EN PACIENTES ADULTOS Y PEDIÁTRICOS SOMETIDOS A CIRUGÍA CARDÍACA.

ROL DE LA MODULACIÓN DEL SISTEMA DOPAMINÉRGICO Y DE ÓXIDO NÍTRICO EN PREVENCIÓN DE DAÑO RENAL.

Investigadores Participantes: Guillermo Lema F.(1), Roberto Jalil M.(2), Andrea Vogel S.(3), Jorge Urzúa U.(1), Roberto Canessa B.(1), Claudia Carvajal F.(1), Pedro Becker R.(4), Sergio Morán V.(4), Alejandro Fajuri N.(4), Christian Fajardo J.(1), Druso Pérez P.(5), María Paz Jaque C.(2)

(1) Depto. de Anestesiología, Facultad de Medicina, PUC(2) Depto. de Nefrología, Facultad de Medicina, PUC(3) Depto. de Pediatría, Facultad de Medicina, PUC(4) Depto. de Enfermedades Cardiovasculares, Facultad de Medicina, PUC(5) Depto. de Biología Celular y Molecular, Facultad de Medicina, PUCFinanciamiento: Proyecto Fondecyt 92-649, 1992. - Proyecto Fondecyt 1030-645, 2003.

y filtración glomerular (FG) mediante infusiones de 131I-Hipurán e Inulina. Se midieron niveles plasmáticos de endotelina y dopamina, niveles urinarios de metabolitos del óxido nítrico, alfa y pi- glutatión transferasa, GMPc, electrolitos y osmolaridad urinaria, antes de la inducción anestésica, durante la disección de la arteria mamaria, CEC en hipo y normotermia y a la hora del postoperatorio. En una segunda etapa, estudiamos prospectivamente 10 niños con cardiopatías congénitas no cianóticas sometidos a cirugía cardíaca con CEC. Estudiamos, además, un grupo de pacientes adultos randomizados a dos modalidades de hematocrito durante CEC.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES

Trabajos previos de nuestro grupo describieron los cambios fisiopatológicos que ocurren durante la cirugía con CEC. Se describió una caída significativa de la resistencia vascular renal (RVR) durante CEC, hallazgo no descrito previamente. El presente estudio muestra aumento del FPRE, descenso no significativo de la FG y la RVR durante CEC. Hay descenso de los valores de óxido nítrico en orina y aumento de los valores de endotelina plasmática durante CEC. No podemos

establecer con exactitud, por ahora, su significado fisiopatológico. Los cambios de RVR, a pesar de no ser significativos, podrian ser explicados por variaciones de viscosidad asociadas a hemodilución o algún sistema vasocontrictor o vasodilatador no estudiado. No hay evidencia de daño renal, funcional, celular o bioquímico en este grupo de pacientes.

Los estudios en niños muestran que no existe evidencia de daño renal, funcional ni celular.

Las variaciones de hematocrito no parecen modificar los parámetrosde función renal estudiados.

PUBLICACIONES

Urzúa J., et al. “Renal function and cardiopulmonary bypass: effect of pressure”. J Cardiothorac Vasc Anesth. 1992; 6 (3): 299-303.

Lema G, et al.”Renal function in patients

undergoing coronary artery bypass grafting

under extracorporeal circulation”. (Abstract).

American Society of Cardiovascular

Anesthesiologist Annual Meeting, Montreal,

Canadá, 1994.

Jalil R., Lema G., et al. “Renal function

parameters during extracorporeal circulation”.

27th Annual Meeting. October, 1994, USA.

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Lema G., et al. “Effects of extracorporeal circulation on renal function in coronary surgical patients”. Anesth Analg. 1995; 81: 446-451.

Lema G., et al.”Renal Function and cardiopulmonary bypass.11th World Congress of Anaesthesiologists”. Sydney, Australia april 1996. Abstract Book, p.: 8.

Lema G., et al. “Protección renal en pacientes con disfunción renal preoperatoria: Dopamina v/s presión de perfusión”. Rev Chilena de Cardiología.1997;16(4): 193-199.

Lema G., Urzua J., Meneses G., Jalil R., et al.”Renal Protection in Surgery with extracorporeal circulation in patients with abnormal preoperative renal function”. (Abstract).

Society of Cardiovascular Anesthesiologists 19th Annual Meeting, Baltimore, Maryland, mayo 1997 Anesth & Analgesia Vol 84(4S):70; 1997.

Lema G., et al. “Renal protection in patients undergoing cardiopulmonary bypass with preoperative abnormal renal function”. Anesth Analg. 1998; 86: 3-8.

Lema G., et al. “Renal Protection in Cardiac Surgery”. Curr Op Anesth. 1998; 11: 9-13.

Lema G., Jalil R., et al. “Renal Function and extracorporeal circulation: changes in markers of vascular function and tubular damage”. Aceptado para poster discution, Annual Meeting of the Society of Cardiovascular Anesthesiologists, Baltimore 2005, USA.

Jalil R., Lema G.et al.(Abstract). “Renal Function and extracorporeal circulation: changes in markers of vascular function and tubular damage”. 42nd ERA-EDTA Congress,

Istambul, Turkery 2005.


Robert N. Sladen, Professor and Vice Chair, Department of Anesthesiology, Columbia University Medical Center, New York, NY

FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE ANESTÉSICOS INTRAVENOSOS EN PEDIATRÍA

Investigadores Participantes: Hernán Muñoz L, Luis Cortínez F, Fernando Altermatt C, Mauricio Ibacache F, Paula León E.Colaboradores: Alejandro Zavala B (1), Andrés Navarrete H. (1), Sergio Zúñiga R. (1), Marcela Arredondo A. (2), María Constanza Beltrán M. (2), Gabriel Faba C. (2), Claudia González G. (2), Andrés Lanas V. (2), Paulina Baquedano D. (3)

En niños están claramente establecidas las dosis de anestésicos inhalatorios para lograr una anestesia adecuada, sin embargo, no ocurre lo mismo en el caso de los anestésicos intravenosos. Con estos últimos, a pesar de estar por varias décadas disponibles, no hay estudios que determinen los requerimientos en

(1) División de Cirugía, Sección de Cirugía Pediátrica.(2) U.D.A. de Otorrinolaringología(3) Departamento de Urología, Facultad de Medicina, PUCFinanciamiento: Todos los estudios, publicaciones y presentaciones en Congresos han contado exclusivamente con el financiamiento del Departamento de Anestesiología y de los Proyectos de Investigación de Becarios Residentes de la Dirección de Investigación de la Escuela de Medicina de la Pontificia Universidad Católica de Chile.

pediatría en relación a la población adulta. El objetivo de estos estudios es describir la farmacología clínica de estas drogas en niños y compararla con la de los adultos. En un primer estudio se determinó, durante la administración de sevoflurano a dosis equipotentes, la velocidad de infusión (IR) de remifentanil

para bloquear la respuesta somática y cardiovascular a la incisión quirúrgica en niños y adultos. Los resultados mostraron que los niños requieren al menos 2 veces más que los adultos (Fig ura 1, A y B). La siguiente pregunta era si lo mismo ocurre durante una anestesia total intravenosa con propofol. Sin embargo, no estaban definidas las dosis útiles de propofol en niños, lo que llevaba a usar las dosis recomendadas en adultos con el consiguiente riesgo de anestesiar insuficientemente a la población pediátrica. Una etapa intermedia para

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establecer las dosis útiles de propofol en niños era determinar la constante de equilibrio plasma-sitio efecto (KeO) del propofol en ellos. Así, usando una técnica recientemente descrita y con el uso de un monitor de profundidad anestésica se determinó la KeO del propofol para los modelos farmacocinéticos pediátricos más utilizados de esta droga. Con esta variable ya conocida se pudo establecer la equivalencia entre población adulta y pediátrica de la concentración

de propofol para producir hipnosis compatible con una anestesia quirúrgica, medida con monitores de profundidad anestésica. Sin embargo, había aún un problema que resolver: los monitores de profundidad anestésica derivan de mediciones EEG hechas en adultos y los niños tienen un registro EEG distinto que los adultos, entonces ¿serán equivalentes las mediciones en ambas poblaciones?. Un estudio subsecuente mostró que efectivamente el monitor utilizado (A2000

BIS® monitor. Aspect Medical System Inc., Newton, MA) tiene una respuesta farmacodinámica y clínica similar en adultos y niños (Figura 2). Con los valores de concentración de propofol “útiles” en adultos y niños ya determinados y sabiendo que nuestra herramienta de medición es apropiada en ambos grupos, el estudio sobre requerimientos de remifentanil para bloquear la respuesta somática a la incisión quirúrgica durante la administración de concentraciones equipotentes de propofol en ambas poblaciones confirmó los hallazgos con sevoflurano: los niños requieren una IR de remifentanil dos veces mayor que los adultos para bloquear la respuesta somática a la incisión quirúrgica (Figura 3).

Estos estudios han significado un avance significativo en la técnica de Anestesia Total Intravenosa y en monitorización de profundidad anestésica en pediatría. Están en curso estudios con otros opioides y otros monitores de profundidad anestésica en esta población.

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PUBLICACIONES

Muñoz HR, Cortínez LI, Altermatt FR, et al. “ED50% and EDBAR50% infusion rates of remifentanil in adults and children”. Eur J Anaesth 2002;19;Supp 24:136.

Muñoz HR, Cortínez LI, Altermatt FR, et al. “Remifentanil requirements during sevoflurane administration to block somatic and cardiovascular responses to skin incision in children and adults”. Anesthesiology 2002;96:1142-1145.

PROTOCOLIZACIÓN DEL SHOCK SÉPTICO Y EL SDRA (SÍNDROME DE DISTRÉS RESPIRATORIO AGUDO)

Investigadores Participantes: Glenn Hernández, Guillermo Bugedo, Alejandro Bruhn, Luis CastilloColaboradores: Vinko Tomicic (1), Carlos Romero, Rodrigo Cornejo (2), Ricardo Castro, Tomás Regueira (3)


El Shock Séptico (SS) y/o el Sindrome de Distrés Respiratorio Agudo (SDRA) son entidades de alta prevalencia y morbimortalidad en Unidades de Cuidados Intensivos. Entre 1999 y 2003 (ARAS-1) se aplicó un protocolo secuencial en 100 pacientes, y demostramos que aquéllos que requieren Noradrenalina > 0,3 µg/kg/min (Shock Séptico Severo) tuvieron una mortalidad muy superior a aquéllos con menores requerimientos (2).

Desde el punto de vista ventilatorio, demostramos que en pacientes con SDRA, previamente volemizados, el uso de niveles elevados de PEEP es bien tolerado desde el punto de vista hemodinámico y de perfusión sistémica

(1) Clínica Alemana (2) Hospital Clínico U. de Chile (3) Becarios Medicina Intensiva, U. CatólicaFinanciamiento: Fondos Departamentales U. Católica - Apoyo empresa privada

(3). La tomografía axial computarizada ha sido fundamental para optimizar el reclutamiento alveolar (4).

Nuestro objetivo es protocolizar el manejo hemodinámico y ventilatorio de los pacientes con SS y/o SDRA guiado por las alteraciones fisiopatológicas presentes en cada paciente.

MATERIAL Y MÉTODOS

Desde 2004 a la fecha se ha evaluado en forma prospectiva 67 pacientes con SS y/o SDRA (ARAS-2). El manejo hemodinámico se centra en una reanimación agresiva, monitorización invasiva, y un protocolo que considera

esteroides en dosis bajas o Drotrecogin alfa (Xigris®), según las dosis de de Noradrenalina (Figura 1).

Frente a un paciente con SS Severo, se evalúa por un equipo multidiciplinario (Sepsis Team®) y se considera el uso Vasopresina o Adrenalina, o de hemofiltración continua de alto volumen (HFVVAV), de acuerdo a las alteraciones fisiopatológicas y al patrón hemodinámico de cada paciente.

En relación al manejo ventilatorio, como parte de un estudio multicéntrico, se ha determinado el potencial de reclutamiento alveolar en una subpoblación de pacientes con SDRA, utilizando la tomografía axial computarizada como estándar.

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Cortínez LI, Muñoz HR, Ibacache ME, et al. “Pharmacodynamics of propofol in children and adults. Comparison using the Alaris AEP index”. Eur J Anaesthesiol 2004;21;Suppl 32:130.

Muñoz HR, Cortínez LI, Ibacache ME, et al. “Estimation of the Plasma Effect-Site Equilibration Rate Constant (keO) of Propofol in Children Using the Time to Peak Effect. Comparison with Adults”. Anesthesiology 2004;101:1269-1274.

Muñoz HR, Cortínez LI, Ibacache ME, et al.

“Remifentanil Requirements To Block Somatic

Response to Skin Incision in Children during

Propofol Anesthesia. Comparison with Adults.”

ASA Annual Meeting 2005, New Orleans,

USA.

Muñoz HR, Cortínez LI, Ibacache ME, et al.

“Effect site concentrations of propofol producing

hypnosis in children and adults. Comparison

using the Bispectral Index”. Br J Anaesth.

Enviado a publicación.

RESULTADOS Y CONCLUSIONES

Los datos del primer período (ARAS-1, 1999-2003) ya han sido publicados (1,2). En el segundo período (ARAS-2) hemos evaluado intervenciones de monitorización y terapia. Entre las primeras, encontramos una elevada incidencia de hipertensión intra-abdominal (51%) en pacientes con shock séptico, que tiene relación con hiperlactacidemia (5).

En una población de 68 pacientes con SDRA, el potencial de reclutamiento (PR), definido como tejido pulmonar colapsado a 5 cmH2O que gana aireación a 45 cmH2O, promedió 13±11% del peso pulmonar, pero fue altamente variable entre los pacientes (6). Más importante, el PR tuvo una connotación pronóstica. Al dicotomizar la población, los pacientes con mayor PR tuvieron una mayor mortalidad que aquellos con menor PR (41% vs 15%, p=0.02). Estos datos pueden tener un impacto mayor para guiar el manejo ventilatorio de los pacientes con SDRA.

En relación a la incorporación de nuevas terapias, estamos publicando el impacto positivo de la HFVVAV en pacientes con

SS Severo (7). Once de 20 pacientes respondieron a la HFVVAV y tuvieron una sobrevida de 81% vs 33% en los no respondedores (la mortalidad predicha era 70%).

Finalmente, el manejo diferenciado de los pacientes hipo o hiperdinámicos en el SS Severo, las nuevas intervenciones terapéuticas y la creación de un grupo de especialistas (Sepsis Team®) destinados

a analizar cada caso en el período 2004-2005 (ARAS-2) tuvo una disminución significativa de la mortalidad, de 63% a 50%, con respecto al período 1999-2003 (ARAS-1) (Tabla 1).

La protocolización del manejo hemodinámico y ventilatorio de los pacientes con SS y/o SDRA, en un algoritmo secuencial guiado por las alteraciones fisiopatológicas de cada individuo, tiene un impacto positivo en su evolución y sobrevida.

PUBLICACIONES

1. Hernandez G, Bruhn A, Romero C, Larrondo FJ, De La Fuente R, Cornejo R, Castillo L, Bugedo G. Implementation of a Norepinephrine-based Protocol for Management of Septic Shock (ARAS-1). A Pilot Feasibility Study. J Trauma 2005 (in press)

2. Hernández G, Bruhn A, Romero C, Larrondo FJ, De la Fuente R, Castillo L, Bugedo G. Management of septic shock with a

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norepinephrine-based hemodynamic algorithm (ARAS-1). Resuscitation 2005; 66:63-69.

3. Bruhn A, Hernandez G, Bugedo G, Castillo L. Effects of positive end-expiratory pressure on gastric mucosal perfusion in acute respiratory distress syndrome. Crit Care 2004; 8: R306-11.

4. Bugedo G, Bruhn A, Hernández G, Rojas G, Varela C, Tapia JC, Castillo L. Lung Computed Tomography during a Lung Recruitment Maneuver in Patients with Acute Respiratory Failure. Intensive Care Med 2003; 29: 218-225.

5. Regueira T, Cornejo R, Rebolledo R, Aguirre M, Llanos O, Romero C, Castillo L, Bugedo G,

Hernández G. Intra-abdominal hypertension in septic shock patients. Am Surgeon (submitted for publication)

Presentado en 9th Congress of World Federation of Societies of Intensive Care Medicine. Buenos Aires, 2005.

6. Gattinoni L, Caironi P, Cressoni M, Chiumello D, Ranieri VM, Quintel M, Russo S, Cornejo R, Bugedo G. Potential for lung recruitment in patients with Acute Respiratory Distress Syndrome. N Eng J Med (submitted for publication)

7. Cornejo R, Downey P, Castro R, Romero C,

Regueira T, Vega J, Castillo L, Andresen M, Dougnac A, Bugedo G, Hernández G. High-volume hemofiltration as salvage-therapy in severe hyperdynamic septic shock. Intensive

Care Medicine 2005 (accepted for publication)


Derek Angus, Universidad de Pittsburgh

Luciano Gattinoni, Universidad de Milán


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Documents

CARACTERIZACIÓN, CLÍNICA, EPIDEMIOLÓGICA Y MOLECULAR …publicacionesmedicina.uc.cl/Boletin/20061/CaracterizacionClinica.pdf · Chile es una de las más altas del mundo, siendo