CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES. Parte 2

CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH

NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES. Parte 2

30.4

12.0

37.4

17.1

Repaso de Enfivurtide

Primera droga del tipo inhibidor de entrada en ser aprobada por FDA

Eficacia probada en los estudios TORO 1 y 2

Prueba de eficacia virológica probada cuando se administra en combinación con otros antirretrovirales demostrado en múltiples estudios clínicos

Pat

ien

ts (

%)

1 log10 ↓Desde linea de base

HIV-1 RNA < 400copias/mL

ENF + TOB TOB alone

0

20

40

60

80

100

Eficacia virológica en 48 semanas de estudio con ENF en TORO 1 y 2

18.3

7.8

HIV-1 RNA < 50copias/mL

Todas las comparaciones P < .0001

Katlama C, et al. IAS 2003. Abstract LB2.

4/3

5

ENF + DRV/RTV en POWER 1 y 2

Clotet B, et al. Lancet. 2007;369:1169-1178.

Pac

ien

tes

(%)

70

60

50

40

30

20

10

0ENF Usado

(primera vez)ENF usado

(Exper)ENF

No usadoTodos

los Pacientes

DRV/RTV 600/100 mg BID Control

VIH-1 RNA < 50 copias/mL a 48 semanas por subgrupos de línea de base

58

1115

7

44

10

45

10

ENF + TPV/RTV en RESIST 1 y 2

TPV/RTV Control

80

0

20

40

Todos ENF primera vez

Pac

ien

tes

con

VIH

-1

RN

A

< 5

0 co

pia

s/m

L (

%)

34.7

14.4

60

100

Todos ENF primera vez

44.4

14.4

P < .0001P < .0001

20.49.1

26.9

10.9

P < .0002

P < .000180

0

20

40

60

100

VIH-1 RNA < 50 copias/mL y < 400 copias/m a semana 96 por subgrupo

Gazzard B, et al. Glasgow 2006. Abstract P23. Hicks CB, et al. Lancet. 2006;368:466-475.

TPV/RTV Control

Pac

ien

tes

con

VIH

-1

RN

A

< 4

00 c

op

ias/

mL

(%

)

Cooper D, et al. CROI 2007. Abstract 105aLB. Steigbigel R, et al. CROI 2007. Abstract 105bLB.

ENF + RAL en BENCHMRK 1 y 2

+ : Primer uso en TOB– : No uso en TOB

Datos de eficacia total

––

0 20 40 60 80 100

n447230

Eficacia por agentes en TOB

ENF Darunavir

+

+

+

+

–

–

879844

23

639042

24

559080

47

2974191

90

7943

Raltegravir + TOB

Placebo + TOB

Pacientes (%)Análiis estadistico: falla virológica, se llevó a cabo hacia adelante

VIH-1 RNA < 400 copias/mLa semana 16 por agentes específicos en TOB

clinicaloptions.com/hiv

MOTIVATE 1 y 2: Cambio de media en CV a sem 24 por uso de ENF en OBR

-2.02

-1.12

-2.17

-2.45

-0.97

-2.22-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

No Enfuvirtide Enfuvirtide*

73674111211350n =

MOTIVATE 2

Enfuvirtide*

-2.18

-1.20 -1.31

-1.97-2.08 -2.08

No Enfuvirtide

107984912713067n =

MOTIVATE 1

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0

Cam

bio

en

CV

en

lo

g1

0 c

op

ias/

mL

Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.

MVC QD + OBR MVC BID + OBRPlacebo + OBR

3

ENF + MVC en MOTIVATE 1 y 2

Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a.

n =

3

43

3527

6164

322536

7171

ENF primera vez ENF Exp/Resistente ENF primera vez ENF Exp/Resistente

59 10891 30 7275 59 10891 30 72750

60

100

Pac

ien

tes

(%)

20

40

80

VIH-1 RNA < 400 copias/mL VIH-1 RNA < 50 copias/mL

0

60

100

Pac

ien

tes

(%)

20

40

80

Placebo + TOB MVC/día+ TOB MVC/2 día + TOB

Supresión viral a la semana 48 por uso de ENF

clinicaloptions.com/hiv

3

MOTIVATE 1 y 2: supresión virológica por uso de ENF, semana 48

Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a.

n =

3

43

3527

6164

322536

7171

ENF primera vez ENF Exp/Resistente ENF primera vez ENF Exp/Resistente

59 10891 30 7275 59 10891 30 72750

60

100

Pac

ien

tes

(%)

20

40

80

VIH-1 RNA < 400 copias/mL VIH-1 RNA < 50 copias/mL

0

60

100

Pac

ien

tes

(%)

20

40

80

Placebo + TOB MVC/día + TOB MVC 2 día + TOB

Antagonistas CCR5 en investigación

Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS201.

PRO 140: efecto de una infusión IV de anticuerpos humanizados CCR5Pacientes asintomáticos con

virus R5 y CV VIH-1 RNA > 5000 copias/mL,

Conteo de CD4+ > 250 cells/mm3

(con nadir > 200), y sin terapia antirretroviral por

≥ 3 meses(N = 39)

PRO 140 0.5 mg/kg una infusión IV(n = 10)

PRO 140 2.0 mg/kg una infusión IV (n = 10)

PRO 140 5.0 mg/kg una infusión IV(n = 10)

Placebo(n = 9)

Seguimiento

59 días

0 10 20 30 40 50 60Día de estudio

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

Dif

ere

nc

ia d

e m

ed

ia e

n V

IH-1

R

NA

(lo

g10

co

pia

s/m

L)

*P ≤ .01†P ≤ .001‡P ≤ .0001

Placebo 0.5 mg/kg 2.0 mg/kg 5.0 mg/kg

‡‡

‡

‡

‡ ‡ †† *

Cohen C, et al. IAS 2007. Abstract TUAB106.

INCB009471: ensayo de 14 días de monoterapia con inhibidor de CCR5 en investigación

INCB009471 200 mg oral /día(n = 19)

Placebo(n = 4)

14 días

Pacientes con virus R5 y CV≥ 4.0 log10 copies/mL

(N = 23)

Días10 20 30

-2.5

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

Día 20-1.71

Día 7-1.14

Día 14-1.72

Día 16-1.81

Día 28 -0.81

Cam

bio

en

med

ia d

e V

IH-1

RN

A (

log

10

cop

ias/

mL

) (S

EM

)

Placebo INCB009471

INCB009471 suspendido al día 14

Seguimiento

14 días

Otros inhibidores de entrada en investigación

AMD11070: Antagonista X4

XACT[2]: Estudio de monoterapia por 10-dias en pacientes NAIVE y experimentados con virus X4 detectado (N = 9 )

4/9 Pacientes tenian ≥ 1 log10 reduccion virus X4 * para dia 10

– 3/4 tenian solamente virus R5 detectado en dia 10

– No cambios en CV o conteo CD4+ entre los 4/9 Pacientes

Desarrollo de este producto fue paralizado por toxicidad hepatica1. Saag M, et al. CROI 2007. Abstract 512.

2. Boffito M, et al. CROI 2007. Abstract 511.

ACTG 5210[1]: Estudio etiqueta abierta escalando dosis con monoterapia para 10 Pacientes sin terapia por ≥ 14 dias con virus X4 or dual/mixto.

200 mg Q12h X 20 dosis (N = 6)

3/6 tuvieron reduccion ≥ 1 log10 en virus X4 para dia 10

– 5/6 pacientes tenian virus dual/mixto en Day 10; 1 tenia R5

No cambios en CV ≥ 1 log10

copias/mL

TNX-355, Anticuerpo monoclonal inhibidor de entrada: estudio de fase II

Pacientes VIH positivos con experiencia en multiples clases,CV VIH-1 RNA

≥ 10,000 copias/mL, y CD4+ ≥ 50 cels/mm3

(N = 82)

TNX-355 10 mg/kg cada 2 semanas + TOB(n = 27)

TNX-355 15 mg/kg cada 2 semanas + TOB(n = 28)

Placebo + TOB(n = 27)

En falla virológica en cualquier brazo

Etiqueta abiertaTNX-355 15 mg/kg cada

2 semanas + TOB nuevo

semana 24 semana 48

Norris D, et al. IAC 2006. Abstract THLB0218.

Norris D, et al. IAC 2006. Abstract THLB0218.

TNX-355: análisis de eficacia las semanas 24 y 48 Desenlace primario: diferencia de medias en CVdesde línea de base a la semana 24 (LOCF)

10 mg/kg Placebo

0

-0.5

-1.0

-1.5

Dif

eren

cia

de

med

ia d

e C

V V

IH-1

RN

A

a la

sem

ana

24 (

log

10 c

op

ias/

mL

)

*P = .003 vs placebo.†P < .01 vs placebo. ‡P < .001 vs placebo.

15 mg/kg

-1.16‡

-0.96‡

-0.20 -0.14

-0.95*

-0.71†

Wk 24 Aumento significativo en CD4+ a la semana (~ + 50 cels/mm3)

TNX-355 bien tolerado; RAMs comparable con placebo

Wk 48 Wk 24 Wk 48 Wk 24 Wk 48

Ciclo de Replicación del VIH

ADN CelularADN proviral no

integrado

CD4

Fusión

ADN proviral

Integrado

gp120Transcriptasa Reversa

Síntesis Proteica

Co-receptor

RNA Genómico

RNAm

RNA Genómico

Gemación Viral

Blanco Terapéutico y Grupo Farmacológico

Entrada

•Inhibidores de la unión gp120-CD4•Antagonistas de co-receptores•Inhibidores de Fusión

1

Transcripción Reversa

Inhibidores de laTranscriptasaReversa

2

Figura 1



integrado

CD4

Fusión

ADN proviral

Integrado


Síntesis Proteica

Co-receptor

RNA Genómico

RNAm

RNA Genómico

Gemación Viral


Entrada


1



2

IntegraciónInhibidores de laIntegrasa

3

Figura 1

Inhibidores de la Integración del ADN viral

Inhibidores de la Integrasa

MK-0518 Inhibición de la enzima Integrasa Fase IIIGS-9137 Inhibición de la enzima Integrasa Fase II


RALTEGRAVIR. ISENTRESS

•INVIMA mayo 2008

Tratamiento pacientes – naïve (n = 198) con VL > 5000 copias/mL y CD4+ > 100 cels/mm3 aleatorizado a una de 4 dosis de RAL (100, 200, 400, 600 mg dia) o EFV (600 mg dia) con TDF + 3TC[1]

La dinámica viral, de la segunda fase del estudio puede decaer aceleradamente con RAL[2]

1. Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104. 2. Murray JM, et al. IAS 2007. Abstract TUAB103.

Desenlaces, %RAL 100 mg

(n = 39)RAL 200 mg

(n = 40)RAL 400 mg

(n = 41)RAL 600 mg

(n = 40)EFV 600 mg

(n = 38)

VL < 400 copias/mL

Semana 24 95 85 98 95 95

Semana 48 97 85 98 90 87

VL < 50 copias/mL

Semana 24 87 85 93 95 92

Semana 48 85 83 88 88 87

Protocolo 004: Raltegravir vs Efavirenz en el tratamiento de Pacientes - Naive

1.- Porque fue selecionda la dosis de 400 mg? Raltegravir 400 mg dos veces al día fue muy eficaz y

generalmente bien tolerado en los estudios de fase III (dosificado sin tener en cuenta a la alimentación en todos los estudios clínicos)Respecto a la interacción medicamentosa los estudios demuestran sólo impacto modesto sobre los parametros PK de raltegravir ante fuertes inductores de UGT1A1.

En combinación con otros medicamentos antirretrovirales, la experiencia clínica indica que no es necesario ajustar la dosis (ritonavir, Efavirenz, etravirina

Protocolo 004: RAL Asociado con menores efectos sobre lipidos vs EFV RAL bien tolerado sin toxicidad asociada a las dosis

– Vertigo, cefalea, y pesadillas mas frecuentes con EFV

Colesterol total, LDL, trigliceridos no aumentados por RAL

Cambio medio basal , mg/dL (mmol/L)

RAL*100-600 mg dia

(n = 160)

Efavirenz600 mg dia

(n = 38)

Valor p

Total-HDL -0.59 -0.47 .52

Colesterol -2.3 (-0.06) +20.7 (+0.53) < .001

LDL-colesterol -7.5 (-0.19) +3.0 (+0.08) .016

Trigliceridos -1.0 (-0.01) +49.5 (+0.56) .068

*Todas las dosis RAL combinadas.

Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104.

Resistencia al inhibidor de la integrasa y resistencia cruzada Protocolo 004: FV en 5 receptores RAL (3%)[1]

– 3 con mutaciones de integrasa no detectadas

– 1 N155H + M184M/I/V

– 1 N155H + otras mutaciones (V151I, D232D/N, G163G/R)

Reportes separados de dos pacientes con FV a elvitegravir (EVG)/RTV, con respuesta durante las primeras semanas del cambio a RAL[2]

– Sugiere altos niveles de resistencia cruzada entre los primeros dos inhibidores de integrasa

– Paciente: 1= N155H y 3 = otras mutaciones de FV (VL: 840 copies/mL) en EVG/RTV

– Recuperó la supresión viral (< 50 copies/mL) tras la adicion de DRV/RTV a RAL

– Paciente: 2 tiene Q148R y 4 otras mutaciones de la integrasa como VF (VL: 10,700 copias/mL) en EVG/RTV

– No se ha podido recuperar la represión tras la adición de DRV / RTV a RAL

1. Markowitz M, et al. IAS 2007. Abstract TUAB104. 2. DeJesus E , et al. IAS 2007. Abstract TUPEB032 .

Protocolo 005: Raltegravir + OBR en pacientes con tres clases de resistencia viral

Raltegravir 200 mg BID + OBR*(n = 43)



Semana 48

*Pacientes recibiendo de manera abierta raltegravir 400 mg dia. Despues y hasta la semana 24 terapia de doble enmascaramiento . La duracion media de la fase doble enmascarada fue de 40 semanas para el grupo de raltegravir y 24 semanas para el grupo placebo.

Pacientes con tres clases de resistencia viral, VIH-1 RNA > 5000 copias/mL y

CD4+ conteo celular > 50 cells/mm3

(N = 178)

Placebo + OBR*(n = 45)

Raltegravir 400 mg dia+ OBR*

(n = 100)

Doble enmascarado Fase abierta*

Grinsztejn B, et al. ICAAC 2007. Abstract H-713.

Semana 24

Aleatorizado, doble enmascarado, placebo controlado, estudio fase IIb

*DRV/RTV no fue disponible para uso en OBR

Protocolo 005: Resultados semana 48

ITT, NC = F

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

Semanas

0

20

40

60

80

100

VIH

-1 R

NA

< 5

0 co

pia

s/m

L (

%)

No. de pacientes

43 43 4245 45 4445 45 4545 45

43 41 3745 43 4445 42 4345 43

-50

0

50

100

150

200

Cam

bio

en

el

con

teo

CD

4+

(cel

ls/m

m3)

No. de pacientes

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

PlaceboRaltegravir 400 mg diaRaltegravir 200 mg dia Raltegravir 600 mg diaD

Semanas


Basales para VFs

Enmascarado Enmascarado y

abierto


abiertol

Protocolo 005: Resultados semana 48

ITT, NC = F

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

Semanas

0

20

40

60

80

100

HIV

-1 R

NA

< 5

0 co

pie

s/m

L (

%)

No. de pacientes

43 43 4245 45 4445 45 4545 45

43 41 3745 43 4445 42 4345 43

-50

0

50

100

150

200

CD

4+ C

ell

Co

un

t C

han

ge

(cel

ls/m

m3)

No. de pacientes

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

PlaceboRaltegravir 400 mg diaRaltegravir 200 mg dia Raltegravir 600 mg dia

Semanas


Basales para FVs


abiertol


abiertol

Protocolo 005: Resistencia Raltegravir

38 (29%) de 133 receptores RAL en fase doble enmascarada VF (rechazo o falla para alcanzar VIH-1 RNA < 400 copias/mL)

Datos de genotipos disponibles para todas las 38 fallas

Mayoría (35/38) tenían mutaciones de la integrasa confiriendo resistencia a raltegravir

– Vías de mutación N155 o Q148 presentadas en 34/35– ≥ 2 mutaciones presentes en 31/35 pacientes

– Q148H/G140S combinación mas común (n = 13)

Factores asociados con probabilidad de mutación reducida al fracaso.

– VIH-1 RNA ≤ 100,000 copias/mL

– Primera vez de uso de ENF en OBR

– Puntaje de susceptibilidada fenotipica > 0


BENCHMRK 1 y 2: Raltegravir (MK-0518) en pacientes experimentados a TARV


Raltegravir 400 mg twice daily + OBR*BENCHMRK-1 (n = 232)BENCHMRK-2 (n = 230)

Placebo + OBR*BENCHMRK-1 (n = 118)BENCHMRK-2 (n = 119)

VIH-infectados,resistente triple-clase,

HIV-1 RNA > 1000 copias/mL

BENCHMRK-1 (N = 350)(Europa, Asia/Pacifico, Peru)

BENCHMRK-2 (N = 349)(Norte, Sur America)

*antiretrovirales permitidos en OBR.

Desenlace primario: Semana 16

Duracion Planeada: Semana 48

Estudios fase III aleatorizados, doble enmascaramiento con placebo controlado. Desenlace primario: RNA HIV-1, conteo células CD4+, y eventos adversos en semana 16

BENCHMRK-1 y 2: Raltegravir Tratamiento pacientes experimentados

Pacientes infectados con VIH con tres clases de

resistencia y VIH-1 RNA > 1000 copias/mL

(BENCHMRK-1: N = 352;BENCHMRK-2: N = 351)

Placebo + OBR*(BENCHMRK-1: n = 118;BENCHMRK-2: n = 119)

Raltegravir 400 mg dos veces dia + OBR*(BENCHMRK-1: n = 232;BENCHMRK-2: n = 230)

Seguimiento planeado:

Semana 156

Inclusion de darunavir y tipranavir permitidas.

Análisis actual:Semana 48

1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789.

BENCHMRK-1 y 2: Desenlaces virológicos e immunológicos a la semana 48 BENCHMRK-1 Semana 48[1] RAL + OBR

(n = 232)Placebo + OBR

(n = 118)Valor p

VIH-1 RNA < 50 copias/mL (NC = F), % 65 31 < .001


Cambios medios en conteo CD4+ vs valores de base, cels/mm3 120 49 < .001

BENCHMRK-2 Semana 48[2] RAL + OBR(n = 230)

Placebo + OBR (n = 119)

Valor p



Cambio medio en valor de CD4+ cell vs valores basales, cells/mm3 98 40 < .001


BENCHMRK-1: Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48

0 2

Pac

ien

tes

(%)

60

40

0

Semanas

Raltegravir* n =Placebo* n =

100

80

20

8 12 16 24 32 40 484

118 118 118 118 117 118 118232 231 231 230 229 232 229

118230

118231

33%

P < .001

62%

31%

P < .001

65%

Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. Adapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., All Rights Reserved.

BENCHMRK-2: Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48

0 2

60

40

0

Semanas

100

80

20

8 12 16 24 32 40 484

119 119 118 119 119 119 119230 228 227 230 229 229 224

119228

119228

36%

P < .001

62%

34%

P < .001

60%

Pac

ien

tes

(%)

Raltegravir* n =Placebo* n =

Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789. Adapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., All Rights Reserved.

BENCHMRK-1 y 2: CV < 50 c/mL a la semana 48, total y por PSG, PSF

Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789.

Grupo de pacientes

Pacientes con VL < 50 c/mL, %

RAL + OBR Placebo + OBR

Todos los pacientes 64 (n = 443) 34 (n = 228)

GSS y basales

0 45 (n = 112) 3 (n = 65)

1 67 (n = 166) 37 (n = 92)

≥ 2 75 (n = 158) 59 (n = 68)

PSS y basales (número de agentes con actividad plena, FC < menor a punto de corte)

0 51 (n = 65) 2 (n = 44)

1 61 (n = 137) 29 (n = 69)

≥ 2 71 (n = 221) 48 (n = 108)

PSS at basales (numero de agentes con actividad completa o parcial , FC < mayor a punto de corte)

0 52 (n = 33) 8 (n = 12)

1 48 (n = 71) 13 (n = 54)

≥ 2 70 (n = 313) 43 (n = 153)

BENCHMRK-1 y 2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48, en conjunto y por PSG

0

GSS:

65

166

68

Raltegravir 443

112

158

20 40 60 80 100

0

1

≥ 2

n Porcentaje de pacientes

228

92

6434

453

3767

5975

PlaceboTotal

1. Cooper DA, et al. CROI 2008. Abstract 788. 2. Steigbigel R, et al. CROI 2008. Abstract 789. Adapted with permission of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey, USA, Copyright © 2008 Merck & Co., Inc., All Rights Reserved.

Subgrupo

BENCHMRK 1 y 2: Eventos Adversos y Resistencia Análisis Parcial Eventos adversos y de laboratorio en grupos raltegravir + OBR Vs

placebo + OBR Fracaso virologico: raltegravir vs placebo: 76 (16%) vs 121 (51%) 41 Pacientes raltegravir con análisis de genotipo: 9 no mutaciones

en integrasas; 32 tenían ≥ 1 mutacion en integrasa

Fracaso Raltegravir fue asociado con 1 de 2 vías geneticas : N155H or Q148K/R/H

Mutaciones adicionales en las dos vías

– N155H + (E92Q,V151I, T97A, G163R, L74M)

– Q148K/R/H + (G140S/A, E138K)

– Puede existir otras vías eg, Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R)


BENCHMRK-1 y 2: Fracaso virológico y resistencia en la semana 48 Falla virológica generalmente asociada con mutaciones como

Q148 o N155, en combinación con al menos alguna otra mutación.

Falla virológica*: BENCHMRK-1: n = 50; BENCHMRK-2: n = 48

– Falla virológica definida como

– < 1 log10 ↓ VIH-1 RNA de BL y > 400 c/mL a la semana 16 o falla

– > 1 log10 ↑ VIH-1 RNA a través de nadir o > 400 c/mL de nadir después de respuesta de < 400 c/mL (en 2 mediciones consecutivas ≥ 1 semana)


BENCHMRK 1 y 2: Raltegravir (MK-0518) en pacientes experimentados a TARV


Raltegravir 400 mg twice daily + OBR*BENCHMRK-1 (n = 232)BENCHMRK-2 (n = 230)

Placebo + OBR*BENCHMRK-1 (n = 118)BENCHMRK-2 (n = 119)

VIH-infectados,resistente triple-clase,

HIV-1 RNA > 1000 copias/mL

BENCHMRK-1 (N = 350)(Europa, Asia/Pacifico, Peru)

BENCHMRK-2 (N = 349)(Norte, Sur America)

*antiretrovirales permitidos en OBR.

Desenlace primario: Semana 16

Duracion Planeada: Semana 48

Estudios fase III aleatorizados, doble enmascaramiento con placebo controlado. Desenlace primario: RNA HIV-1, conteo células CD4+, y eventos adversos en semana 16

BENCHMRK 1 y 2: VL < 400 copias/mL (ITT, NC = F)

Raltegravir + OBR Placebo + OBR

P < .001 en semana 16

Semanas0 2 4 8 12 16 24

0

20

40

60

80

100 BENCHMRK-2

77%

43%

229

69

128

119

230

119

n =

n =

Semanas

Pac

ien

tes

con

RN

A

VIH

-1

< 4

00 c

op

ias/

mL

(%

)


0 2 4 8 12 16 240

20

40

60

80

100 BENCHMRK-1

77%

41%

230

81

158

118

232

118

n =

n =


BENCHMRK 1 y 2: VL < 50 copias/mL (ITT, NC = F)


Raltegravir + OBR Placebo + OBR

BENCHMRK-1


62%

36%

Semanas0 2 4 8 12 16 24

BENCHMRK-2

229

69

128

119

230

119

n =

n =

0

20

40

60

80

100


61%

33%

Semanas0 2 4 8 12 16 24

230

81

158

118

232

118

n =

n =

0

20

40

60

80

100

Pac

ien

tes

con

RN

A

VIH

-1

< 5

0 co

pis

/mL

(%

)

BENCHMRK 1 y 2: CV < 400 c/mL y Semana 16 por Agentes Especificos en TOB

+ : Primer uso in OBR– : No uso en OBR

Denos Eficacia Total

––

0 20 40 60 80 100

n

447230

Efficacia por Agentes en OBR

Enfuvirtide Darunavir

+

+

+

+

–

–

4423

4224

8047

19190

98

90

90

74

79

87

63

55

29

43

Raltegravir + TOB

Placebo + TOB

Pacientes (%)Analisis estadistico : Fracaso virologico continuó.


BENCHMRK 1 y 2: CV < 400 c/mL en Sem 16 por FSS/GSS de TOB

(FSS)

0

1

2 o más

(GSS)

0

1

2 or mas

624414168222110

111631709315970

0 20 40 60 80 100

n

447230

87

61

76

57

85

89

79

5

41

57

10

43

71

43

Raltegravir + TOB

Placebo + TOB

Pacientes (%)


Datos Eficacia Total

Analisis estadistico : Fracaso virologico continuó.

BENCHMRK 1 y 2: Eventos Adversos y Resistencia Análisis Parcial Eventos adversos y de laboratorio en grupos raltegravir + TOB Vs

placebo + TOB Fracaso virologico: raltegravir vs placebo: 76 (16%) vs 121 (51%) 41 Pacientes raltegravir con análisis de genotipo: 9 no mutaciones

en integrasas; 32 Tenían ≥ 1 mutacion en integrasa

Fracaso Raltegravir fue asociado con 1 de 2 vías geneticas : N155H or Q148K/R/H

Mutaciones adicionales en las dos vías

– N155H + (E92Q,V151I, T97A, G163R, L74M)

– Q148K/R/H + (G140S/A, E138K)

– Puede existir otras vías eg, Y143R/C + (L74A/I, E92Q, T97A, I203M, S230R)


Protocolo 005: Raltegravir + TOB en pacientes con virus resistentes a tres clases de medicamentos

Raltegravir 200 mg 2 día + TOB*(n = 43)

Raltegravir 400 mg 2 día + TOB*(n = 45)

Raltegravir 600 2 día + TOB*(n = 45)

Semana 48

*Pacientes que recibieron raltegravir 400 mg 2 veces día, etiqueta abierta después de por lo menos 24 semanas de terapia doble ciego. La duración media de la fase doble ciego fue de 40 semanas para los grupos raltegravir y 24 para placebo.

Pacientes con resistencia a tres clases, VIH-1 RNA

> 5000 copias/mL y conteo de CD4+> 50 cells/mm3

(N = 178)

Placebo + TOB*(n = 45)

Raltegravir 400mg 2 día + TOB*

(n = 100)

Fase doble ciego Fase etiqueta abierta*


semana 24

Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, de rango de dosis, fase IIb

*DRV/RTV no estaba disponible para su uso en TOB

Protocolo 005: resultados semana 48

ITT, NC = F

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

semana

0

20

40

60

80

100

VIH

-1 R

NA

< 5

0 co

pia

s/m

L (

%)

No. de pacientes contribuyentes

43 43 4245 45 4445 45 4545 45

43 41 3745 43 4445 42 4345 43

-50

0

50

100

150

200

Cam

bio

en

el

con

teo

de

CD

4+ (

cell

s/m

m3)


0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

PlaceboRaltegravir 400 mg 2 díaRaltegravir 200 mg 2 día Raltegravir 600 mg 2 día

semana


L[inea de base prospectiva para FV

Doble-ciego soloDoble-ciego +

etiqueta abierta

Doble ciego +etiqueta abiertal

Doble-ciego solo

Protocol 005: resultados semana 48

ITT, NC = F

0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

semana

0

20

40

60

80

100

VIH

-1 R

NA

< 5

0 co

pia

s/m

L (

%)


43 43 4245 45 4445 45 4545 45

43 41 3745 43 4445 42 4345 43

-50

0

50

100

150

200

Cam

bio

en

el

con

teo

de

CD

4+

(c

ells

/mm

3)


0 2 4 8 12 16 24 32 40 48

PlaceboRaltegravir 400 mg 2 díaRaltegravir 200 mg 2 día Raltegravir 600 mg 2 día

semana


Línea de base prospectiva para FVDoble ciego

soloDoble ciego

+ etiqueta abiertaDoble-ciego

soloDoble ciego

+etiqueta abiertal

Protocol 005: resistencia a Raltegravir

38 (29%) de los 133 recibiendo RAL en La fase doble ciego, tuvieron falla virológica (rebote o falla en alcanzar CV VIH-1 RNA < 400 copies/mL)

Datos de genotipificación disponibles para los 38 casos La mayoría (35/38) tenían mutaciones de la integrasa que les conferían

resistencia a raltegravir– Vía de mutación N155 o Q148 presente en 34/35– ≥ 2 mutaciones presentes in 31/35 pacientes

– Q148H/G140S fué la combinación más frecuente (n = 13)

Factores asociados con probabilidad reducida de mutaciones en el fracaso

– VIH-1 RNA ≤ 100,000 copias/mL

– Uso por primera vez de ENF en el TOB

– Clasificación de susceptibilidad fenotípica > 0


Inhibidor de Integrasa Elvitegravir (GS-9137) en Pacientes Experimentados

Pacientes HIV-infectados;CV ≥ 1000 copias/mL;Conteo células CD4+;

≥ 1 mutación IP

(N = 278)

*OBR = NRTIs ± ENF (NNRTI fue excluido †TPV yDRV permitido despúes semana 16.‡Descontinuado en semana 16 por DMSB.

Estratificado por ENF en OBRSem 24

Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB.

Sem 16

Elvitegravir/RTV 125/100 mg + OBR*†

(n = 73)


(n = 71)

CPI/RTV + OBR* (n = 63)

Estudio fase II (determinado dosis), aleatorizado, parcialmente enmascarado (dosis de elitegravir)

– Desenlace primario: Tiempo promedio ponderado de cambio en ARN VIH de línea basal a semana 24 (DAVG24).

Elvitegravir/RTV 20/100 mg + OBR*†‡ (n = 71)

Elvitegravir: Análisis desenlace primario


GSS = 0 para NRTIs por 50% de Pacientes; media 11 mutaciones de proteasa

Primer uso de ENF en 17% a 26% de Pacientes

En brazo CPI, 49% incluído DRV; 27% incluído TPV

Brazos Elvitegravir 50-mg y125-mg reunieron criterios de no inferioridad DAVG24 vs CPI

Brazo Elvitegravir 125-mg demostró disminución significativa en media de RNA HIV-1 en Semanas 16 y 24 vs CPI

Elvitegravir 50 mg

(n = 71)

Elvitegravir125 mg(n = 73)

Promedio ponderado en el tiempo Δ de línea basal a semana 24 (DAVG24) en HIV-1 RNA

*Pairwise comparison vs CPI/RTV.

Δ V

L e

n W

k 24

(D

AV

G2

4)

CPI(n = 63)

-1.2-1.4

-1.7-2.0

-1.6

-1.2

-0.8

-0.4

0

P = .27*P = .02*

semana 16 HIV-1 RNA < 50 copias/mL,%

CPI 30

Elvitegravir 50 mg 38

Elvitegravir 125 mg 40

Elvitegravir: Eventos Adversos y Resistencia

Eventos adversos similares al IP comparador[1]

Resistencia en loci 66 y 92 2]

Potencial resistencia cruzada con raltegravir in vitro; Significancia clínica?

1. Zolopa A, et al. CROI 2007. Abstract 143LB. 2. Jones G, et al. CROI 2007. Abstract 627.

00

Elvitegravir 125 mg: Cambio de CV en línea basal por actividad de OBR

*Datos de Pacientes con elvitegravir 125 mg después de la adición de un IP se excluyerón.


Elvitegravir 125 mg sin drogas activas en OBR (n = 26)

Elvitegravir 125 mg con ≥ 1 NRTI activa o primer uso de ENF (n = 47)*

4 8 12 16 20 24

-2

-1

-2.1

-0.7

P < .001

semana

Cam

bio

med

io d

e lín

ea b

asal

en

lo

g10

HIV

-1 R

NA

, co

pia

s/m

L

2

-3

Elvitegravir en pacientes experimentados

Pacientes VIH positivos con VIH-1 RNA ≥ 1000 copias/mL, cualquier conteo de CD4+ y

≥ 1 mutación para IP

(N = 278)CPI/RTV + OBR*

(n = 63)

*TBO = INTRs ± ENF (INNTRs excluidos). †TPV y DRV permitidos después de semana 16.‡Descontinuado a la semana 16 por DMSB.

Elvitegravir/RTV 20/100 mg + OBR*†‡ (n = 71)


(n = 71)


(n = 73)

Estratificado por ENF en TOB Semana24

Zolopa A, et al. ICAAC 2007. Abstract H-714.

Semana 16

Estudio aleatorizado, con control activo, parcialmente ciego (dosis de elvitegravir), de fase II, para búsqueda de dosis

– Desenlace primario: cambio en el tiempo promedio desde línea de base en VIH RNA durante 24 semanas (DAVG24)

Elvitegravir 125/100 mg: DAVG total y con ENF primera vez

Zolopa A, et al. ICAAC 2007. Abstract H-714.

-1.2

-1.7-1.5

-2.5

-1.6

-2.6P = .02

P = .02 P = .03

Cam

bio

pro

med

io e

n V

IH-1

R

NA

(lo

g1

0 c

op

ias/

mL

) DAVG tras 24 semanas

total

DAVG tras 16 semanasPrimera vez ENF

DAVG tras 24 semanasPrimera vez ENF

EVG/RTV 125/100 mgCPI/RTV

0

-3.0

-2.0

-1.0

1.0

2.0

Elvitegravir 125/100 mg: respuesta virológica por agentes activos en TOB

Zolopa A, et al. ICAAC 2007. Abstract 714.

Datos de pacientes despúes de adicionar IP fueron excluidos

No agentes activos en TOB (n = 26)

1 INTR activo sin primera vez de ENF (n = 28)Primera vez de ENF ± INTRI activo (n = 19)

0 4 8 12 16 20 24

-3

-2

-1

0

-0.7

-1.7

-2.9

P < .03

P < .02

P <

.0001

semana

Cam

bio

pro

med

io e

n V

IH-1

RN

A

des

de

lín

ea b

ase

(lo

g1

0 c

op

ias/

mL

)

No TOB activo

1 INTR

activo*

≥2 INTR

activos*

primeraVez ENF†

0

25

50

75

100

15

30

44

P = .04 74

P = .0001

VIH

-1 R

NA

< 5

0 co

pia

s/m

L a

la

sem

ana

16

(%

)

*sin primera vez de ENF.†Con o sin INTR activo.



integrado

CD4

Fusión

ADN proviral

Integrado


Síntesis Proteica

Co-receptor

RNA Genómico

RNAm

RNA Genómico

Gemación Viral


Entrada


1



2

IntegraciónInhibidores de laIntegrasa

3

Maduración y Ensamblaje

•Inhibidores de la proteasa •Inhibidores de maduración

4

Inhibidores de maduración

PA-457 Impide la formación del precursor p24 a partir de p25

Fase II


Ensayo fase II/III etiqueta abierta, aleatorizado, controlado, con análisis primario a la semana 96

Interleucina-23 ciclos de 4.5 MIU 2 veces día por

5 días a las semanas 0, 8 y 16*(n = 65)

Observacion(n = 63)

*cuarto ciclo opcional a la semana 24 si el conteo de CD4+ era dos veces menor que el valor de la línea de base; 1 o 2 ciclos adicionale desde semanas 48-80 si los CD4+ eran 1.2 veces menores a la línea de base.

INTERSTART: Interleucina-2 previo a HAART en pacientes no tratados

Pacientes (or ≤ 6 sin HAART), conteo

de CD4+ entre 300-500 cels/mm3

(N = 128)

Molina J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718.

Seguimiento hasta la semana 96

INTERSTART: Tasa de fracaso menor en el brazo de interleucina-2Desenlace hasta semana 96 Interleucina-2

(n = 65)Observación

(n = 63)

Fracaso,* % 36† 61

Causa de fracaso, n

Conteo CD4+ < 300 cels/mm3 18 28

Inicio de HAART 4 6

Evento definitorio de SIDA 0 2

Muerte 1 1

Molina J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718.

*Fracaso definido como conteo CD4+ < 300 cels/mm3, inicio de HAART, evento definitorio de SIDA o muerte.†P = .006 vs observación.

La interleucina 2 aumenta el conteo de CD4+ (+51 vs -64 cels/mm3; P < .0001) sin afectar la carga viral en plasma (VIH-1 RNA)

La interleucina retrasa significativamente el tiempo hasta el inicio de HAART

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CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES. Parte 2