CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES:

CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH

NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES:

Ciclo de Replicación del VIH

ADN CelularADN proviral no

integrado

CD4

Fusión

ADN proviral

Integrado

gp120Transcriptasa Reversa

Síntesis Proteica

Co-receptor

RNA Genómico

RNAm

RNA Genómico

Gemación Viral

Blanco Terapéutico y Grupo Farmacológico

Entrada

•Inhibidores de la unión gp120-CD4•Antagonistas de co-receptores•Inhibidores de Fusión

1

Figura 1

Native Trimer

CD4 Binding T20 binding site

exposure

CoR Binding Fusion peptide

insertion?

6-Helix Bundle Formation

Membrane fusion

SCH-C, SCH-D AMD3100, AMD070

PRO-140, UK-427,857

T-20 (Enfuvirtide) T-1249

\

PRO 542 BMS-806 TNX-355

gp120

Variable loops

gp41

CD4

Virus Membrane

HR1HR2

HR2

Two Env Trimers

JP Moore & RW Doms. PNAS, 2003; 100:10598-10602.

Mecanismos de acción de inhibidores de fusión

Vicriviroc SCH-C

– Uno de los primeros antagonistas CCR5 en ser descrito

– Actividad antiviral potente y excelente biodisponibilidad

– Bien tolerado

– Ocasionó una prolongación del intervalo QT dependiente de la dosis

– Relacionado con la afinidad de SCH-C por hERG, un canal iónico de potasio asociado con la repolarización miocárdica

– Efecto adverso específico del compuesto y no relativo a la clase terapéutica

Palani, A., S. Shapiro, J. W. Clader, W. J. Greenlee, K. Cox, J. Strizki, M. Endres, and B. M. Baroudy. 2001. Discovery of 4-[(Z)-(4-bromophenyl)- (ethoxyimino)methyl]-1-[(2,4-dimethyl-3-pyridinyl)carbonyl]-4-methyl-1,4- bipiperidine N-oxide (SCH 351125): an orally bioavailable human CCR5 antagonist for the treatment of HIV infection. J. Med. Chem. 44:3339–3342.

Greaves W, et al. CROI 2006. Abstract 161LB.

Protocolo P03802: VCV vs EFV en pacientes no tratados 22/26 con genotipos evaluables al momento del fracaso

– 22/22 con M184V/I; 1 con M41L también

– No se encontró un patrón de mutación seleccionado de la secuencia de la envoltura

Se observó cambio de tropismo en 8 pacientes: 3 en placebo; 5 en VCV

– Se detectó cambio en 6/8 al día 14: 3 en placebo; 3 en VCV

Vicriviroc, cont. Estudio Fase II: Pacientes Naïve

– 23 centros en Europa y Canadá

– 92 pacientes naïve reclutados

– Dos brazos:

– Vicriviroc en combinación con (zidovudina/lamivudina)

– (zidovudina/lamivudina) más efavirenz

– Incremento en la incidencia de carga viral detectable en algunos pacientes luego de varias semanas de tratamiento

– Octubre 27 de 2005 – SUSPENDIDO

Temesgen Z. The Latest in Antiretroviral Therapy. Drug News Perspect 19(8), October 2006Greaves W, et al. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abs. 161LB.S-P Press Release. http://schering plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=815437.

http://schering/

http://schering/

Gulick R, et al. IAS 2007. Abstract TUAB102.

ACTG 5211: ensayo de fase II con VCV en pacientes experimentados

TBO(incluye 100-800 mg Ritonavir)

Placebo(n = 28)

VCV 5 mg una vez al día(n = 30)



Pacientes experimentados con carga para VIH-1 RNA

≥ 5000 copias/mL y virus con tropismo único para R5 en regimen con RTV incluido

N = 118)

Esquema fallido

Día 14 Semana 48Estratificados por uso

de ENF y CD4+ de base < o ≥ 50 células/mm³

Descontinuado

Estudio ACTG 5211, Vicriviroc en Pacientes con Virus Trófico por CCR5

0.5

0

-0.5

-1

-1.5

-2

Semana 2 Semana 245mg 10mg 15mg Placebo

Respuesta en la carga viral a la semana 24 con respecto a la línea de base (dosis de 10 y 15 mg)Trofismo CCR5 (N=71) -1.83 log10 copias/mLTrofismo X4/R5 (n=10) -0.77log10 copias/mL; (p=0.01)

Ca

mb

io p

rom

ed

io e

n la

ca

rga

vira

l a p

art

ir d

e la

lín

ea

de

ba

se (

log

10 c

op

ias/

mL

)

The Latest in Antiretroviral Therapy. Temesgen Z. Drug News Perspect 19(8), 2006.Gulick R, Su Z, Flexner C et al. ACTG 5211: Phase II study of the safety and efficacy of vicriviroc in HIV-infected treatment-experienced subjects. XVI International AIDS Conference, Toronto, ON, Canada, 13–18 August, 2006 (Abstr. THLB0217).

La disminución de la carga viral fue significativamente superior para los tres brazos de vicriviroc en comparación con placebo P <0.01

TBO con VCV + RTV-incluído, asociado con actividad antiviral sostenida a la semana 48

ACTG 5211: Pacientes con carga para VIH-1 RNA < 50 copias/mL a la semana 24 y 48

0

60

100

Pac

ien

tes

(%)

7

27

semana 24

40

20

40

80

11

27

semana 48

37

Placebo VCV 10 mg VCV 15 mg



ACTG 5211: Seguridad, tolerancia, y tropismo durante fracaso virológico Incidencia de RAMs grado ¾ entre los brazos de estudio (P

≥ .6)

10 ptes desarrollaron malignidades (4 pacientes más desde la semana 24)

– VCV: 8 ptes (de 90 incluidos)

– Linfoma No-Hodgkin: n = 2 – Linfoma Hodgkin: n = 2

– Adenocarcinoma gástrico: n = 1 – Squamous cell carcinoma: n = 1

– Carcinoma de células basales: n = 1 – Sarcoma de Kaposi recurrente: n = 1

– Placebo: 2 pts (de 28 incluidos)

– Carcinoma de células escamosas: n = 2

En 9 (35%) de 26 ptes con FV tomando VCV, se detectaron virus D/M o X4

VICTOR-E1: ensayo de fase IIb de Vicriviroc en pacientes experimentados

INTR-, INNTR-,adultos VIH positivos, IP

experimentados con ≥ 1 mutación de TR, ≥ 1

mutación primaria para IPs, tropismo CCR5, carga VIH-1 RNA> 1000 copias/mL y en terapia ATRV estable

(N = 116)

Vicriviroc 30 mg/ día +TOB con IP reforzado con RTV

Placebo +TOB con IP reforzado con RTV

Semana 48

*Se requería confirmación del tropismo antes de la aleatorización.

Tamizaje*(Semanas 4-6)

Vicriviroc 20 mg / día +TOB con IP reforzado con RTV

Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.

VICTOR-E1: eficacia virológica del Vicriviroc vs Placebo a la semana 48

Desenlaces a la semana 48Placebo (n = 35)

VCV 20 mg

(n = 40)

Valor P para VCV 20 mg vs Placebo

VCV 30 mg

(n = 39)

Valor P para VCV

30 mg vs Placebo

Diferencia de medias en VIH-1 RNA desde línea basal,

log10 c/mL-0.79 -1.75 .0028 -1.77 .0017

VIH-1 RNA < 50 c/mL, % 14 53 NA 53 .0002

VIH-1 RNA < 400 c/mL, % 26 60 NA 67 .0004

Diferencia de medias en recuento LTCD4+ desde

línea basal, cells/mm3

65 134 .04 102 .26 NA, not available.

Zingman B, et al. CROI 2008. Abstract 39LB.

No hubo diferencias clínicas signifcativas en las reacciones adversas entre los brazos de VCV y plácebo

Aplaviroc GW-873140

GlaxoSmithKline

Antagonista parcial del correceptor CCR5

– Perfil único de unión al correceptor

–Modifica la manera en la que el correceptor se presenta al medio extracelular

– Impide la entrada del VIH sin alterar la función normal del correceptor

Aplaviroc, cont.

Estudio Fase IIb fue suspendido en septiembre de 2005

– Pacientes naïve

– Debido a casos de hepatotoxicidad inducida por fármacos (elevación de AST, ALT y bilirrubina total)

– 10 casos de 282 pacientes (3,5%)

– Recibieron Aplaviroc por un promedio de 13 semanas2

– 4 casos clínicamente relevantes en pacientes naïve, en estudios fase IIb2.

En octubre de 2005, GSK suspendió todos los estudios de Fase III

– Se evidenció otro caso de hepatotoxicidad.

Available in www.aidsmap.com. Last time revisted: february 2007

1GSK Press Release. http://www.hivandhepatitis.com/recent/ad/102605_a.html.2 Nichols W, et al. 1st International Workshop Targeting HIV Entry, Bethesda, MD. Dec 2-3, 2005, Abstract 26.Greaves W, et al. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, 2006. Abs. 161LB.S-P Press Release. http://schering-plough.com/schering_plough/news/release.jsp?releaseID=815437.

http://www.aidsmap.com/

http://www.hivandhepatitis.com/recent/ad/102605_a.html

Maraviroc UK-427,857

Pfizer

Unión selectiva y reversible al correceptor CCR5

No es un inductor metabólico

IC90 contra HIV-1: ~ 2 nM

Activo contra cepas resistentes a IP, INNTR y INTR

Acción sinergista con enfuvirtide

Estudios con Maraviroc como Monoterapia1007 y 1015

Pacientes infectados por HIV-1 asintomáticos

VIH con trofismo por CCR5 (determinado por Phenosense®)

Recuento de CD4 >250 cels/mm3

Carga viral >5000 copias/mL.

Pacientes naïve ó sin tratamiento por más de 8 semanas en el momento del tamizaje

63 pacientes recibieron 10 días de tratamiento con Maraviroc y 16 recibieron placebo.

40 días de seguimiento

Los brazos de tratamiento fueron placebo o Maraviroc a dosis de 25, 100 ó 300 mg QD; ó 50, 100, 150 ó 300 mg BID

Fatkenheuer G, et al. Efficacy of short-term monotherapy with Maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nature Medicine, 2005, 11(11). 1070 – 1072.

Estudios con Maraviroc como Monoterapia1007 y 1015

Studio 1007/1015

Cam

bio

de

(lo

g1

0 H

IV-1

co

pia

s/m

L)

Ultimo día de dosis

Placebo 015Placebo 007

25 mg QD50 mg BID

100 mg QD100 mg BID150 mg BID Fast

150 mg BID Fed300 mg QD

300 mg BID

Dosis Maraviroc

412

88

878

88

8

n

Tiempo (días)

5 10 15 20 25 30 35 40Línea de base

-2.0

-1.5

-1.0

-0.5

0.0

0.5

Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. CROI 2007. Abstract 104bLB.

Pacientes resistentes a tres clases o experimentados en tres clases con virus R5 y carga VIH-1 RNA ≥ 5000

copias/mL(MOTIVATE 1: N = 601; Canadá,

US)(MOTIVATE 2: N = 475; Europe,

Australia, US) Placebo + TBO(n = 209)

Maraviroc 150 mg o 300 mg/día + TBO*(n = 414)

Maraviroc 150 mg o 300 mg 2 veces/día + TBO*(n = 426)

Aleatorización 2:2:1;Estratificado por uso de ENF y

CV < o 100,000 c/mL

Análisis interino planeado a la semana 24 semana 48

Ensayos aleatorizados, doble ciegos, controlados con placebo, paralelos, de fase IIb/III

Desenlace primario: diferencia de medias en VIH-1 RNA a la semana 24

MOTIVATE: Maraviroc en pacientes experimentados con virus R5

*Los pacientes que recibieron IP (excepto TPV) o delavirdina, recibieron 150mg; todos los otros recibieron 300 mg.

MOTIVATE: Maraviroc en pacientes con virus R5 experimentados a TARV


*Pacientes recibiendo IP (diferente a TPV) o DLV recibieron150 mg; Los otros recibieron 300 mg. †TOB: 3-6 ARVs.

Pacientes infectados con R5 VIH-1; ≥ 5000 copias/mL;

Estable ART o no por ≥ 4 Semanas;

Resistencia y/o ≥ 6 meses ≥ 1 ARV de las 3 clases

o ≥ 2 PIs

MOTIVATE 1 (N = 601)(Canada, US)

MOTIVATE 2 (N = 475)(Europa, Australia, US)

Placebo + TOB†

Maraviroc 150 mg or 300 mg* /día + TOB†

Maraviroc 150 mg or 300 mg* 2 veces día + TOB†

Aleatorización 2:2:1 Estratificado por ENF y CV

Semana 24: Análisis interino Semana 48

Estudios IIb/III aleatorizados doble enmascaramiento controlados con placebo 44% fallaron en tamizaje por detección de virus X4 o mixtos. Desenlace primario: Cambio en la media de HIV-1 RNA a semana 24 Caracteristicas de base similares en los dos estudios

1800

20

40

60

80

100

58%* 51%*

22%

semanas0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0

20

40

60

80

100

MOTIVATE 1 & 2: VIH-1 RNA < 400 copias/mL (ITT, NC = F)

Placebo + TBO (n = 209) MVC/día + TBO (n = 414) MVC/ 2 veces día +TBO (n = 426)

*P < .0001 vs placebo.

Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a

MOTIVATE 1: resultados, semana 48

31%

60%*

55%*

61%*56%*

23%

MOTIVATE 2: resultados semana 24

16 20 244 8 12semanas

2 6 10 14 22

18

47%*

42%*

16%

00

20

40

60

80

100

semanas0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0

20

40

60

80

100

MOTIVATE 1 & 2: VIH-1 RNA < 50 copias/mL (ITT, NC = F)

Placebo + TBO (n = 209) MVC/día + TBO (n = 414) MVC/ 2veces día +TBO (n = 426)

*P < .0001 vs placebo. †P = .0006 vs placebo. ‡P = .0005 vs placebo.

Nelson M, et al. CROI 2007. Abstract 104aLB. Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a


25%

49%*

42%†


16 20 244 8 12semanas

2 6 10 14 22

21%

41%‡

46%*

MOTIVATE 1: desenlaces virológicos e inmunológicos a la semana 48

47%*

42%*

16%

semanas0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

0

20

40

60

80

100

Placebo + TBO (n = 118) MVC/día + TBO (n = 232) MVC/2 veces día +TBO (n = 235)

*P < .0001 vs placebo. †P = .0006 vs placebo.

25%

49%*

42%†

Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a.

Dif

ere

nci

a d

e m

ed

ia d

esd

e L

B

(cel

s/m

m3)

+54

+113*+122*

0

50

100

150

Pac

ien

tes

(%)

VIH-1 RNA < 50 copias/mL Cambio en recuento CD4+

Placebo+ TBO

MVC/día+ TBO

MVC 2 día+ TBO


Número de drogas

activas en TOB

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

35 51 56 44 130 134 59 88 104 64 132 121

3

18

29

9

43 43

19

52 53 5561 58

0 1 2 ≥ 3

Pac

ien

tes

(%)

n =

Análisis combinado: MOTIVATE 1 y 2

Placebo + TOB MVC/día + TOB MVC/2 día + TOB

MOTIVATE 1 y 2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 24 por drogas activas en TOB

MOTIVATE 1 y 2: supresión virológica por uso de LPV/RTV, semana 24

van der Ryst E, et al. IAS 2007. Abstract WEPEB115LB.

0

60

100

Pac

ien

tes

(%)

20

40

80

VIH-1 RNA < 400 copias/mL VIH-1 RNA < 50 copias/mL

0

60

100

Pac

ien

ets

(%)

20

40

80

60.0

87.096.3

LPV/RTV primera vez

26.0

59.860.6

LPV/RTV Exp/Resistentes

n = 10 2327 50 12794

50.0

69.674.1

LPV/RTV primera vez

22.0

41.747.9

LPV/RTV Exp/Resistentes

10 2327 50 12794

Placebo + TBO MVC/día + TOB MVC 2 día + TBO


MOTIVATE 1 y2: CV < 400 copias/mL (ITT, NC = F)

61.3%55.5%

23.1%

P < .0001*

P < .0001*

60.4%54.7%

31.4%

P < .0001*

P < .0001*

16 20 24

Pac

ien

tes

(%)

0 4 8 12

20

10

0

30

40

50

60

70

80

90

100

Tiempo (semanas)

MOTIVATE 1

2 16 20 24

Pac

ien

tes

(%)

0 4 8 12

20

10

0

30

40

50

60

70

80

90

100

Tiempo (semanas)

MOTIVATE 2

2

* Valor P vs placebo en semana 24.

6 10 14 2218 6 10 14 18 22

Placebo + TOB (n = 209) MVC/día + TOB (n = 414) MVC 2 día + TOB (n = 426)

Pac

ien

tes

(%)

MOTIVATE 1

Pct

ien

tes

(%)

MOTIVATE 2

MOTIVATE 1 y2: CV < 50 copias/mL (ITT, NC = F)

48.5%42.2%

24.6% 20.9%

40.8%45.6%

P = .0005*

P < .0001*P < .0001*

P = .0006*


* Valor P vs placebo en semana 24.

16 20 240 4 8 122 16 20 240 4 8 12Tiempo (Semanas)

2

20

10

0

30

40

50

60

70

80

90

100

20

10

0

30

40

50

60

70

80

90

100

6 10 14 18 22 6 10 14 18 22

Placebo + TOB (n = 209) MVC QD + TOB (n = 414) MVC 2 día + TOB (n = 426)

Tiempo (Semanas)

MOTIVATE 1 y 2: CV < 50 c/mL en Semana 24 por Numero de ARV activos en OBR

Número de ARV activos en OBR

010

2030

405060

7080

90100

35 51 56

3

18

29

0

44 130 134

9

43 43

1

59 88 104

19

52 53

2

64 132 121

5561 58

≥ 3

Pac

ien

tes

(%)

n =

Análisis combinado MOTIVATE 1 y 2

MVC día + TOB MVC 2 día + TOBPlacebo + TOB


MOTIVATE 1 y 2: Cambio en conteo de CD4+ por Tropismo en el tiempo de fracaso

MOTIVATE 1 y 2: Cambio en la media del conteo de CD4 de pacientesde base con fracaso de tratamiento

Resultado Tropismo Basal Fracaso tratamiento

Placebo + TBO(n = 209)

MVC/día + TBO(n= 414)

MVC 2 /día + TBO(n = 426)

Todos los fracasos terapéuticos +14 (n = 97)

+49 (n = 68)

+71 (n = 77)

R5 R5 +15 (n = 80)

+61 (n = 18)

+138 (n = 17)

R5 D/M or X4 +67 (n = 4)

+37 (n = 31)

+56 (n = 32)

~ 8% de pacientes presentaron cambio de tropismo entre los periodos de tamizaje y linea basal.

Pacientes con fracaso: Desviación en el tropismo más común entre Maraviroc Vs Placebo

En grupo Maraviroc 2/3 tenían tropismo dual o CXR4 al momento del fracaso


MOTIVATE 1 y 2: Eventos Adversos y Resistencia


Incidencia similar de eventos adversos en ambos brazos

Incidencia baja Similar de hepatoxicidad en ambos brazos

Linfoma diagnosticado: 3 Maraviroc Vs 2 Placebo

Resistencia

Mutaciones en asa V3 en pacientes con fracaso en grupo maraviroc con virus R5

Tropismo de línea de base y progresión de la enfermedad Tropismo medido en 313 pacientes no tratados en la cohorte CPCRA t

– 90% tenían virus R5 trópico; 10% tenían virus dual

Tiempo significativamente menor hasta el desenlace combinado de recuento de CD4+ < 350 cels/mm3, inicio de terapia o muerte, entre pacientes con virus dual

Goetz MB, et al. ICAAC 2007. Abstract 1027.

0

20

40

60

80

100

Pro

po

rció

n c

on

el

even

to

Logrank = 7.4P = .007

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 53 56 60 64 68 72 76 80 84 88

R5

D/M

Months

MOTIVATE 1: eventos adversos similares a PlaceboEvento adverso MCV/día + TOB

(n = 232)MVC/ 2 veces día

+ TOB(n = 235)

TOB solo(n = 118)

Exposición total, paciente-año 168 169 64

Terapia descontinuada por RAMs, % 6 5 6

RAM,* % 90 92 86

Grado 3 17 23 25

Grado 4 9 10 7

Evento adverso serio 14 17 16

Eventos categoría C CDC,* n (%) 11 (5) 12 (5) 6 (5)

Muertes,† % 1 2 1

Lalezari J, et al. ICAAC 2007. Abstract H-718a.

*No ajustado por duración de exposición; incluye todos los pacientes que recibieron ≥ 1 dosis de la droga de estudio.†No hubo muertes atribuidas al uso de la droga de estudio.

Van der Ryst, et al. ICAAC 2007 Abstract H-715.

MOTIVATE 1/2: Desenlaces a la semana 24 basados en tropismo

De 1042 ptes con virus R5 virus en el tamizaje, 83 (8%) tenían virus dual detectado al ingreso al estudio— Correlacionado con bajo recuento de CD4+ y CV levemente alta en el tamizaje

Pacientes con virus dual de base tenían desenlaces virológicos inferiores a la semana 24— Definición de fracaso por protocolo: VIH-1 RNA > 500 copias/mL.

MVC/día + TOB MVC 2 día + TOBTOB solo

Pac

ien

tes

(%)

qu

e l

leg

aro

n a

V

IH-1

RN

A <

50 c

op

ias/

mL

Resultado de tropismo de base

Dife

rencia d

e m

ed

ias en recu

ento

d

e CD

4+ d

esde lín

ea de b

ase, en la

defin

ición

de fracaso

po

r pro

toco

lo, c

ells/mm

3

182627

50

18

50

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

15

54

25

5 8 1917 18733 36233 377N =

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0

dual R5

Dos tercios de los pacientes en fracaso con MVC tenían virus X4 en el fracaso

Tiempo más corto a fracaso con MVC (por ~ 30 días) en pacientes con virus dual o X4 vs los que fallaron con virus R5

Después de suspender MVC, remergieron los virus R5

– En 44 pacientes recibiendo MVC con virus dual o X4 durante el fracaso y con datos de seguimiento obtenidos sin droga, 30 (68%) tenían re emergencia de virus R5

– En aquellos con virus dual o X4 en la última visita, la duración del seguimiento sin droga fue más corta que en esos con reversión a R5 (mediana: 16 vs 203 días)

– 30 (97%) de los 31 recibiendo MVC en quienes se obtuvieron datos más de un mes después del fracaso, revirtieron a virus R5

MOTIVATE: tiempo a fracaso y reversión del tropismo

Van der Ryst E, et al. ICAAC 2007. Abstract H-715.

clinicaloptions.com/hiv

Incidencia similar de RAMs en MCV y placebo

– Incidencia baja similar de hepatotoxicidad en MCV y placebo

– Se detectó malignidad en 6 pacientes del grupo MCV y en 5 del grupo placebo

17% de pacientes recibiendo maraviroc, tuvieron falla virológica

– 64% de fracasos con maraviroc tenían virus dual al momento del fracaso


MOTIVATE 1 y 2: eventos adversos y resistencia


El origen de los virus X4 y dual al momento del fracaso parece ser por reservorios pretratamiento Análisis clonal de 20 ptes (16 MVC, 4 placebo) para determinar el origen

de la emergencia de virus X4 y dual durante la terapia

– Se uso ensayo de tropismo al correceptor fenotípico para determinar tropismo en clones tomados al azar (192 BL, 48 en tratamiento)

La mayoría de sujetos analizados (14/20) tenían virus X4 y dual al momento del fracaso que correspondían con virus X4 y dual antes del tratamiento

– El origen de los virus X4 y dual durante el tratamiento, no fue diferente entre los pacientes en MVC y placebo

– Se observaron cambios en el tropismo incluso en la ausencia de fracaso terapéutico

Lewis M, et al. HIV Resistance Workshop 2007. Abstract 56.


Para los 6 pacientes estudiados restantes, el análisis filogenético mostró secuencias virales de clones X4 y D/M en tratamiento que eran diferentes de los clones R5 pre-tratamiento.

– No podían ser virus R5 que cambiaron coreceptores bajo la presión del MVC

– Estos clones en tratamiento se diferenciaban de los pre-tratamiento en las locaciones 7-17 en la locación 35 del asa V3 de la envoltura viral

– Estos datos sugieren que D/M o X4 emergieron de virus prexistentes y no de cambio de coreceptores

El origen de los virus X4 y dual al momento del fracaso parece ser por reservorios pretratamiento



Emergencia de virus dual en la terapia antagonista de CCR5

Análisis clonal y filogenético de 20 ptes (16 MVC, 4 placebo) sugiere virus dual predominantemente por población preexistente

Las implicaciones clínicas estan por definirse

R5R5dualdualX4X4Clón no funcionalClón no funcional

0 100 200 300

Inicio terapia

R5 R5 dual dual dual dual dual dual R5 R5

Falla

Para terapia

Tiempo desde la primera administración (días)


MaravirocEstudio 1026

Maraviroc (UK-427,857) en Pacientes Naïve, Aleatorizado

Criterios de Inclusión

Pacientes naïve ≥16 años

Virus CCR5

No evidencia de virus CXCR4

No evidencia de resistencia a EFV, AZT o 3TC

HIV ARN >2000 c/ml

Maraviroc (300 mg QD) + CBV*

Maraviroc (300 mg BID) + CBV*

EFV + CBV*

N=1071

MaravirocEstudio 1026

Resultados: Análisis Interino

– El brazo de Maraviroc 300 mg/día falló en demostrar no inferioridad con respecto a EFV

–Este brazo fue descontinuado

–La recomendación fue ofrecer MVC 300 mg 2 veces día, a etiqueta abierta a los pacientes con respuesta virológica en el brazo de MVC 300 mg/día.

Tressler R, Maraviroc Clinical Overview. XVI International AIDS Conference, Toronto, ON, Canada, 13–18 August, 2006. Oral Presentation

Saag M, et al. IAS 2007. Abstract WESS104.

MERIT: MVC vs EFV en pacientes no tratados

Pacientes no tratados con virus R5 y CV 2000

copias/mL(N = 740)

MVC 300 mg 2 veces/día + ZDV/3TC(n = 360)

EFV 600 mg / día + ZDV/3TC(n = 361)

Desenlace priario a la semana 48

Estratificado por VIH-1 RNA < or 100,000 copias/mL y por

hemisferio norte o su

El brazo de MVC 300-mg/día fue suspendido por no demostrar no inferioridad ante efavirenz en el final o fase IIb (semana 16)

Semana 96

Margen riguroso de no inferioridad: -10% para el límite más bajo de IC 97.5% a una cola


MERIT: pacientes con VIH-1 RNA < 400 y < 50 c/mL a la semana 48 (ITT)

VIH-1 RNA < 400 copias/mL VIH-1 RNA < 50 copias/mL

Pac

ien

tes

(%)

semanas

0

20

40

60

80

100

24 8 16 24 32 40 48

70.6%

73.1%69.3%

65.3%

EFV (n = 361) MVC (n = 360)

0

MVC no fue inferior a EFV solo por desenlace de < 400 copias/mL Limite inferior del IC 97.5% para VIH-1 RNA < 50 copias/mL = -10.9%

(se necesitaba -10% para no inferioridad)

Mayor aumento de CD4+ en ptes con MVC vs EFV (+170 vs +144 cels/mm3)

Pac

ien

tes

(%)

0

20

40

60

80

100

semanas

24 8 16 24 32 40 480

n =

MERIT: Pacientes con VIH-1 RNA < 50 c/mL en análisis pre-especificado


71.6 69.6 66.659.6

Pac

ien

tes

(%)

VIH-1 RNA de base < 100,000 copias/mL

VIH-1 RNA de base ≥ 100,000 copias/mL

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

211 204

150 156

MVCEFV

n =

67.8 68.071.0

62.1

Pac

ien

tes

(%)

Hemisferio norte Hemisferio sur

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

199 194

162 166

MVCEFV

EFV descontinuados (25.2%)

– Eventos adversos: 13.6%

– Eficacia: 4.2%

– Retiro consentido o perdida en el seguimiento: 5.0%

MVC descontinuados (26.9%)

– Eventos adversos: 4.2%

– Eficacia: 11.9%

– Retiro consentido o perdida en el seguimiento : 6.9%

MERIT: Descontinuados



MERIT: análisis de seguridad, semana 48

Tasas totales de RAMs y RAMs severos, similares en ambos brazos

RAMs: todas las causas y severidades, n (%)

EFV(n = 361)

MVC (n = 360)

Pacientes con RAMs 340 (94.2) 331 (91.9)

Pacientes con RAM grado 3 66 (18.3) 51 (14.2)

Pacientes con RAM grado 4 24 (6.6) 22 (6.1)

Pacientes con RAM severo 46 (12.7) 41 (11.3)

Pacientes con Ram categoria C 12 (3.3) 6 (1.7)

Malignidades 16 (4.4) 10 (2.8)

Muertes 1 (< 1.0) 1 (< 1.0)

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CARLOS ARTURO ALVAREZ. MD, DTMH NUEVOS AGENTES DE NUEVAS CLASES: