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1
QUÍMICA ORGÁNICA 3 (1628)carrera:
QUÍMICA DE ALIMENTOS 10 créditos (6 teoría + 4 laboratorio)
Dr. MIQUEL GIMENO
e-mail: [email protected]
Importancia de los heterocíclicos en alimentos y principios básicos
2
• Las moléculas heterocíclicas en alimentos sonresponsables de aromas, sabores y colores en losalimentos.
• También son responsables de toxicidad.
3
Isocíclos: Un solo tipo de átomo principal en todo el anillo.
Heterocíclos: Uno o más átomos diferentes a los otros.
Menos los metales y los halógenos todos los otros átomos
Pueden formar heterociclos pero los más importantes son:
N, O y S
Saturados
4
Parcialmente insaturados
Se nombran a partir delCompuesto insaturadosino tienen nombre común
Heteroaromáticos
Aquellos que tienen el número más alto posible de dobles enlaces no acumulados
5
Nomenclatura
Nombre común: invención conforme se fueron descubriendo y anterior a lanomenclatura sistémica.
El nombre furano viene del Latín furfur que significa salvado
N
N
nicotina
N
COOH
ácido nicotínico o3-carboxipiridina
6
Existen ciertas reglas: PrefijoO oxa/oxoS tioN aza
# en el Anillo
5 ol/ola6 inaMonocíclos con un heteroátomo
El heteroátomo se nombra como uno
Con 2 heteroátomos (AZOLES)El número más bajo posible. En diazoles el N enlazado a H tiene posición uno.Heteroátomos distintos preferencia O > S > N
7
Cuando son parcialmente hidrogenados
Sustituidos. Los carbonilos/hidroxilos tienen preferencia sobre los halógenos
Derivados reducidos (hidrogenados)de heterociclos aromáticos
8
SO H
N
tetrahidrotiofeno tetrahidrofurano Pirrolidina
tiolano
NH
S
NH
O
NH
N
tiazolina oxazolina imidazolina
NH
O
oxazolidinaimidazolidina
NH
HN
NH
N
H
iónimidazolinio
NH
S
tiazolidina
O
N
H
ión oxazolinio
S
N
H
ión tiozolinio
N
H
Ión piridinio
N
H
piperidina
NH
HN
piperazina
N
H
Ión piperidinio
H
9
Principios básicos de Química Heterocíclica
EL HETEROÁTOMO TIPO-PIRROL
N
H
Par no enlazante contribuye a la aromaticidadEl pirrol es un compuesto aromático. Molécula plana
COMPUESTO -EXCESIVO
El pirrol no es básico pKa = 0.4 de base conjugadaN
Los e- no enlazantes del N los da al anillo
Experimenta reacciones deSEAr
HN
E
El N no es nucleófilo. No se comporta como una amina Análogo a bencenos activadosorientación a orto
10
TAMBIÉN SONTIPO PIRROL
11
12
Recordatorio de conceptos básicos de
interés en esta materia
EL grupo carbonilo
Tipo 1
13
H CH3
O
H3CH2C CH3
O
ALDEHÍDO CETONA
Tipo 2
14
δδδδ + es responsable de la reactividad del grupo carbonilo
La magnitud de δδδδ + depende de los átomos o grupos adyacentes al C
Sin embargo, el O puede también protonarse
15
El grupo carbonilo
LA REACCIÓN FUNDAMENTAL DEL GRUPO CARBONILO
La reacción con nucleófilos sobre el C electrófilo
16
17
En caso de ataque de amoniaco como nucleófilo
En caso de ataque de hidroxilos, alcoholes o agua. Formación de hemiacetales y cetales
18
Tautomería ceto-enólicaCATÁLISIS ÁCIDA
19
O
OEt
O
H
ceto átomo de hidrógenoácido
BH
OH
OEt
O
H
-H
OEt
OH O
enolB
La cetona estabiliza mejor la cargaque el carbonilo del éster. Repulsión electrónica menor
CATÁLISIS BÁSICA
Reacción y condensación aldólica
20
Condensación de Knoevenagel
21
Parecida a la condensación aldólica con presencia de1,3- dicarbonilo
Adición nucleófila de amina a carbonilo. Formación de iminas. Equilibrio imina-enamina
22
Dehidratación en medio ácido
23
El ataque nucleófilo de amina a αααα-halógeno carbonilo y α,βα,βα,βα,β -carbonilo insaturado (igualmente con Azufre!)
Concepto de adición conjugada
24
Nucleófilo ataca a posición 4 de carbonilo α,βα,βα,βα,β-insaturadoen lugar de al C del carbonilo.
• Esto ocurre cuando el Nu- es una amina o azufre (por ejemplo H2S; R-SH; RC=S) • Seguido de transposición de H• Mejor si R1 es H menor impedimento
Producto de adición
conjugada 1,4
Esquema general de una adición conjugada
Protonación de carbonilo sobre el O
25
26
Cuando intervienen iones enolato como Nu- en 1,4 conjugadas se conoce como
Reacción de Michael
27
Otras formaciones de enlaces C-C deinterés en esta asignatura
Al igual que la condensación aldólica (vide supra) pero para enaminas:
28
Formación de enlaces C-HeteroátomoR
R O R
X
H
R
X
R
O
H
R
R
X
R
OH
H
R
R R+H
R
X = O, S, o NH
R
R O R
HX
H
RHX
R
O
H
R
R
X
R
OH
H
R
R R+H
R
X = O, S, o NH
X: Nucleófilo
A veces el Nu- no está tan expuesto (vide supra) pero todavía tiene poder nucleofílico:
Adición nucleófila de azufre a carbonilo
29
30
Reacciones de deshidratación
R O
OH
R
R
H
R
-H2O
R O
R
RR
R NH
OH
R
R
H
R
-H2O
R NH
RR
R
H2N
R
R
R
HO
R
HN
R
H
R
R
-H2O
R
N
R
H
R
R
HO
R
X
H
R
R
-H2O
R
X
H
R
R
R
X R
R
H
R
RR
H
- H
Carbonilo α,βα,βα,βα,β insaturado muy estable
Forma más estableEl N es electroatrayente de e-
Formas con carga no establesH en ββββ es ácido
Hidratación de dobles enlaces
31
32
Hidratación de iminas
Hemiaminal
La Sustición Electrófila Aromática SEAr
E
E
H
H
E
E
H
B
Lento RápidoE
H
Centro con "exceso" de electronesNucleófilo
33
Diagrama de energía SEAr
34
Coordenada de reacción
E
Ea
∆H < 0 normalmenteH
E
Ion bencenonio
35
-N+(CH3)3
-NO2
-CO2H
-CN
CO2CH3
COCH3
CHO
Desactivadores / orientadores Meta
Desactivadores /orientadores Orto y para
-F
-Cl
-Br
-I
Activadores /orientadores Orto y para
-CH3
-OH
-NH2
-NHCOCH3
Activadores y desactivadores del sexteto ππππ en la SEAr
36
La reacción de Diels-Alder
Buenos dienos(como más ricos en e- mejor)
Sustituyentes e- donadores (-OR, X…)
Estructura cis (equilibrio favorecido a trans)
Buenos dienófilos(como más pobres en e- mejor)
Sustituyentes e- atractores (NO2, COR…)
Doble o triple enlace
Hetero Diels-Alder
• En alimentos puede ocurrir la azo-Diels-Alder
37
38
UNIDAD 2QUÍMICA del
Pirrol, furano y tiofeno
Compuestos representativos
39
Heterociclos aromáticos de 5 miembros
40
Aromaticidad
O es el átomo más electronegativo. Efecto atrayente de electrones menor
cesión del par a la deslocalización aromática.
LA EXPLICACIÓN ESTÁ EN LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS
O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)
Furano Pirrol Tiofeno benceno
Resonancia en los heterociclos de 5 miembros
41
Concepto de aromaticidad
42
Heteroátomos “tipo-pirrol” en furano, tiofeno y pirrol.
Momentos dipolares. Polarización molecular
43
La retrosíntesis
44
La retrosíntesis es una herramienta que nos permite elucidar teóricamente la ruta sintética hacia la consecución de las moléculas de interés. Es especialmente útil en síntesis de heterocíclos. Igualmente tanto a nivel laboratorio como en las rutas que ocurren en matrices alimentarias.
45
Pueden existir más de una ruta retrosintética.
46
Construcción de anillo por ciclación iónicaANILLOS DE 5 MIEMBROS
IDEALMENTE DESDE 1,4-DICARBONÍLICOS
47
Síntesis química convencional de heterocíclos de 5 miembros y un heteroátomo
• Las herramientas para entender la formación de
heterocíclos en alimentos
48
FURANOS
49
• Furano viene del Latín furfur que significa salvado (trigo)
• Es un líquido claro e incoloro.
• Altamente inflamable y
• Muy volátil Peb cercano a cn.
• Es tóxico y puede ser carcinógeno.
• Ampliamente distribuido en forma de derivados en la naturaleza.
Síntesis de Furanos
El Furano se puede obtener de su derivado 2-aldehído (FURFURAL).El FURFURAL se obtiene con facilidad por hidrólisis de polisacáridos de cáscarasde avena u otras sustancias naturales que contienen fragmentos de pentosas,como mazorcas de maíz y paja
50
La aromaticidad del furano es en general más baja que para tiofeno y pirrol
51
CHO
C OHH
C HHO
C OHH
CH2OH
Cl H
12% HCl
CHO
C OHH
C HO
C OHH
CH2OH
H
H
CHO
C OHH
C H
C OHH
CH2OH
H2O
CHO
C OH
CH
C OHH
CH2OH
CHO
C O
CH2
C OHH
CH2OH
H Cl
CHO
C O
C
CH
CH2OH
HH
H2O
O
H
H2C
C C
O
CHO
H HH Cl
O
H
H2C
C C
O
CHO
H H
H
OOH
CHO
H
H
H
Cl
O
CHO
H
H
O
CHO
H2O
Mecanismo de formación de furaldehído desde una pentosa
D-xilosaEtapas de deshidratación de alcohol a doble enlaces
Equilibrio
ceto-enol
alfa-dicarbonilo
Síntesis de Paal-Knorr de FuranosCalentamiento de un 1,4-dicarbonílico “enolizable” en medio ácido.
52
Ejemplo
Mecanismo de Paal-Knorr a Furanos
53
Esta reacción es más favorable en presenciade ácido sulfúrico o fosfórico que HCl
Síntesis de Furanos por la reacción de FEIST-BENARY
Reacción entre una αααα-haloacetona o aldehído con un ββββ−−−−cetoéster o ββββ-dicetona en condiciones básicas
54
55
Mecanismo de Feist-Benary
Ejemplo
Primero condensaciónaldólica seguido de ataque nucleófilo intramolecularde tipo C-alquilación
Mecanismo competitivo en Feist-Benary
56
• En algunos casos como tenemos competencia con la reacción de C-alquilación seguida de una reacción tipo Paal-Knorr para dar producto minoritario (1).
• En algunos casos podemos controlar eso en condiciones más básicas (2).
• (REPASAR QO-II Condensación aldólica vs C-alquilación en αααα−−−−halocarbonilo) ) ) )
Cl
OMe
COOEt
O Me
Me
O
Me
O
COOEt
Cl
Me
OH COOEt
O
Me
O
O
Me
Me
COOEt
Me
COOEt
Me
-H2O
-HCl-H2O
-HCl
EtONa/EtOH
NaOH, H2O
Condiciones más suaves
ataque a C a carbonilo
Condiciones más f uertes
Condensación aldólica
Típicamente Feist-Benary
(Para evitar mezclas de minoritario mejor base f uerte)
H
HB
B
Tipo Paal-Knorr
(catalizado por base luego desf avorable)
Mayoritario
(1)
(2)
Pirroles
57
• Pirrol del griego (pyrr) 'de color fuego' + ole- latín 'aceite'
• Acuñada en 1834 en por F.F. Runge. Etimol. es ‘aceite rojo‘
• Forma parte de sustancias de gran interés biológico,
como los pigmentos biliares, las hemoglobinas, las clorofilas, etc.
Síntesis comercial de Pirroles
Mediante destilación fraccionada de alquitrán de hulla y aceite dehueso, o haciendo pasar furano, amoniaco y vapor sobrecatalizador de alúmina a 400 °C.En un segundo proceso se puede añadir amina primaria y seobtiene Pirrol N-sustituido
58
Síntesis de Paal-Knorr de Pirroles
Calentamiento de 1,4-dicarbonílico en presencia de amoniaco o amina primaria
59
60
Mecanismo de la Síntesis de Paal-Knorr a Pirroles
61
Ciclocondensación entre αααα-aminocarbonílico a un 1,3-dicarbonílico en presencia de base. Seguido de deshidratación
Síntesis de Knorr de Pirroles
R1O
NH2
R2
COOEt
R3O
NH
COOEt
R3
R1
R2
COOEt
R3O
B
NR3
O
COOEtR1
R2
H
H
OH
NR3
OH
COOEtR1
R2
H
OH
MecanismoNo es claro si primero es aldólica
o ataque nucleófilo de la amina a carbonilo
depende de las moléculas involucradas
62
Otra posible ruta de mecanismo sugiere la presencia de un intermedio ββββ-enaminona. Seguida de adición nucleófila intramolecular catalizada (asistida) por base y eliminación.
Síntesis de Knorr de Pirroles
Síntesis de Hantzsch
63
• 1,3-dicarbonilo (cetoéster) + amoniaco + αααα-halocarbonilo• Primero ataque nucleófilo del amoniaco a 1,3-dicarbonilo (cetoéster)• Seguido de N-alquilación a αααα-halógeno carbonilo• Por último ataque nucleófilo intermolecular al carbonilo catalizado por base
Mecanismo secundario en Hantzsch
64
Esta ruta es menos factible porque la amina es más propensa
a N-alquilación que ataque a C carbonilo
R1 R2
O NH2
X
OR3
XR1R2
O
N
enamina
N
R3
R2
H
O
R1
H2O
-H/+H
R3
OH
XHO
NH
R3
R2
O
R1
TIOFENOs
65
TiofenoLa síntesis comercial de tiofenos se realiza con H2S o fuentes de
azufre mayormente pentasulfido de fosforo o el trisulfuro de fósforo.
66
El tiofeno es líquido, p.eb. 84°C, que se encuentra en el alquitrán de hulla. Su presencia como contaminante en el benceno
derivado de alquitrán se detectó en 1882 y se denominó tiofeno para resaltar su aparente similitud con el benceno
Síntesis de Paal-Knorr
67
1,4-dicarbonilo reacciona con fuente de azufre seguido de ataque nucleófilo interno
Síntesis de Hinsberg de Tiofenos
Compuestos 1,2-dicarbonílicos condensan (Medio básico) con tiodiacetales o tiobismetilencetonas para dar tiofenos disustituidos: (2,5-diácidos o dicetonas)
68
69
UNIDAD 2 Continuación:
La reactividad química de los anillos de 5 miembros con un heteroátomo
Reacción de Diels-Alder. Dieno rico en electrones reacción favorecida
Diels Alder en tiofenos. Dieno activado
71
S
R
C
C
R
O
O
O
160 °C
CH2 Cl2
S
O
O
O
Exo y Endo
S
R
R
OJO! El Pirrol Reacciona con bases. Naturaleza ácida del protón en N.
pKa = 17.51
72
La sustitución electrófilaaromática (SEAr)
La adición en C-2 es la más probable!73
X
E
X XX
X
X XX
E
H
E
H
E
H
E
H
E
H
E
- H
- H
E
X
E
Complejo
Arriba es más ef iciente que abajoMás estructuras resonantes
Mayoritario
Complejos
74
DIAGRAMA DE ENERGIA DE UNA SEAr en HETEROCÍCLOS DE 5 MIEMBROS
75
Reactividad frente a SEAr
Azufre es menos electronegativo su par e- más cedido a la aromaticidad mayor ER menor SEAr
LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS
O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)
OHN S
HNO S
Energía de resonante (ER)/Estabilidad aromática
¿Por qué pirrol es más reactivo que furano frente a SEAr?
76
ER de pirrol > furan: Tendría que ser al revés pero pasa lo contrario debido a estabilidad adicional del intermedio
N estabiliza mejor la carga positiva que O. Analogía con ión amonio +NH4
EJEMPLOS(Pueden ser los mismos vistos en SEAr de bencenos)
Acilación
Nitración
77
Reacción de adición 1,4. Los furanos actuan como 1,3-dienos conjugados
78
O
Me O
H
Br Br
HBr
OMeO
Br
Acilación a tiofeno
SEAr en Pirroles
79
Reacción con sales de diazonio para dar azo compuestos
Dimerización
80
81
SEAr en heterociclos de 5 miembros sustituidos
Cuando posición C2 y C5 están sustituidas la reacción transcurre por C3 o C4
X
R
SEAr
RX
R
SEAr
R
82
OHN
CH3O
COOC2H5
OHN
CH3O
COOC2H5
O2N
H
HNO3
HNO3
OHN
CH3O
COOC2H5
O2N
H
OHN
CH3O
COOC2H5
O2N
H
OHN
CH3O
COOC2H5
NO2
H
OHN
CH3O
COOC2H5
NO2
En sustitución C2 y C5 asimétrica siemprehay una posición más favorecida para SEAr
mayoritario
minoritario
X
Gr Electrodonador
SEArX
Gr Electrodonador
SEAr
83
O
CH3
i) HCN, HClii) H2O
O
CH3
CHO
S
Br
HNO3
(CH3CO)2O
S
Br
S
Br
S
Br
S
Br
NO2
NO2
H
NO2
H
etc...NO2
H
H
Cuando en posición C3 hay un electrodonador C2
Cuando en C3 hay un electroatractor
Mayor número de estructuras resonantes y más estables
84
N
CH3
(CH3CO)2O
N
H3C
N
CH3
N
CH3
N
CH3
N
CH3
N
CH3
N
NN
N N
N N
COCH3
H
COCH3
Hetc...
etc...
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
COCH3
H
COCH3
H
H3COC
H
N
CH3
O2N
H3COC
H H3COC
N
CH3
COCH3
O2N
N
CH3
O2N
COCH3
O
O
C5
Con electroatractor en C3
85
Con electrodonador en C2
86
C5
87
OJO con electrodonador en C2 pueden haber mezclas en tiofenos
En el tiofeno este efecto se observa por ser menos reactivo frente a la SEAr. El S es menos electronegativo (menos efecto inductivo) luego tiene más peso el grupo electrodonador.
Con electroatractor en C2
El azufre y nitrógeno son menos electronegativos
Menor efecto orientador
88
C5 o C4
89
Con electroatractor en C2
O
O
OC
SC
NH
C
OC
SC
SC
NH
C NH
C
O2N
O2N
O2N
O2N
O2N
HNO3
HNO3
HNO3
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
(CH3CO)2O
O
O
O O
OO
El O es el más electronegativo luegotiene mayor efecto orientador.
No hay mezclas
Esquemageneral
90
91
Polimerización (y apertura de anillo)
91
Igualmente en pirrol
En furano o tiofeno
UNIDAD 2 Formación de
monoheterocíclos de 5 miembros
EN ALIMENTOS92
Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas
N-glicosilaminas o N-fructosilaminas
2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o 1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heyns)
Reductonas o dehidrorreductonas(1,2-dicarbonilos)
aminoácidos Degradación
de Strecker
Aldehídosαααα-aminoketonasCH3SH, NH3, H2S
NH3
H2S
Furanos
Tiofenos
Pirroles
Condensación retroaldólica
αααα-Hidroxicarbonilos
(+ Acetaldehido)
1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)
(+Gliceroaldehído)
Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas
Ruta sin nitrógeno
(caramelización)
Ruta de Maillard
Degradación
de lípidos
93
Reacciones o transformacionesbásicas que ocurren
en alimentos que dan lugar a precursores (segmentos)
de los compuestos heterocíclicos
94
95
Transformaciones de los azúcares a 1,2-dicarbonilo (reductonas) en medio básico.
aldohexosa
El mecanismo de deshidratación
a α,βα,βα,βα,β –insaturado está más
favorecido en medio ácido
96
C
C
C
C
C
CH2OH
OH
OHH
OHH
HHO
OHH
B C
C
C
C
C
CH2OH
OH
OHH
OHH
HHO
OH
equilibrio ceto-enólico
C
C
CH
C
C
CH2OH
OH
OHH
OHH
OHH2O
Enodiol
deshidratación
H
BH
C
C
CH2
C
C
CH2OH
OH
OHH
OHH
O
C
C
CH
C
C
CH2OH
OH
OHH
H
O?
En alimentos B- suele ser OH-
BH puede ser H2O o R-NH2
97
Alternativamentealfa-dicarboniloen posición 2,3
C
C
C
C
C
CH2OH
OH
OHH
OHH
HHO
OHH
B C
C
C
C
C
CH2OH
OH
OHH
OHH
HHO
OH
equilibrio ceto-enólico
HC
C
C
C
C
CH2OH
OHH
OHH
OHH
O
Enodiol
H
BH
HC
C
C
C
C
CH2OH
OHH
OHH
OHH
O
HC
C
C
C
C
CH2OH
OHH
OHH
H
O
OHH
B
HB
OH
equilibrio ceto-enólico
Enodiol
H
H2O
OH
HC
C
C
CH2
C
CH2OH
OHH
OHH
O
O
2,3-dicarbonilo
deshidratación
Mecanismo deformación de
alfa-dicarbonilosen medio ácido
98
En alimentos HB puede ser H3O+
y B- puede ser H2O
Caramelización desde una cetosa (ácido)
99
100
Caramelización desde una cetosa (base)
Tarea para la próxima clase: hacer lo mismo pero para pentosas
La reacción de Maillard• También conocida como glicación o glicosilación no enzimática.
• Conjunto de reacciones químicas que ocurren en los alimentos
investigada por Louis Maillard en 1912 en donde interviene proteína
• Producción de compuestos responsables de los aromas y sabores
(volátiles) muchos de ellos heterocíclos.
• En última instancia las reacciones de Maillard dan lugar
oscurecimiento o pardeamiento no enzimático en los alimentos.
• La formación de compuestos de glicación avanzada (AGE) como las
melanoidinas y otros, algunos de ellos tóxicos .
101
Condiciones o factores que afectan a Maillard
• Tipo y cantidad de aminoácidos y proteínas Presentes junto con los azúcares.
• Temperatura
• Tiempo
• Aw (P. vapor alimento/P. vapor de agua)
102
La reacción de Maillard desde aldosa FORMACIÓN DEL
PRODUCTO DE AMADORI
103
104
*
Explicación alternativa a la formación del catión de Schiff
También recibe el nombre de éter de hemiaminal
Transformación del intermedio de
Amadori en medio básico
105
hemiaminal
Transformación de Amadori enmedio ácido
106
Desde una cetosa. Producto de Heyns
107
Trans. de int. Heyns en medio básico
108
109
Trans. de int. Heyns en medio ácido
Tarea de próxima clase: hacer lo mismo pero con pentosas
Formación de glioxales desde alfa-dicarbonilos
GLIOXALES: Sustancias que se producen en alimentos y que tienen alta reactividad.Son precursores de heterociclos , entre otros.
H
H
H3C
H
O
O
O
O
H3C
CH3
O
O
Glioxal MetilglioxalPiruvaldehído
Dimetilglioxal
111
Ejemplo: Formación de metilglioxal (piruvaldehído)
H
O
O
Base
H
O
O
H
H
H H R
O
H
H2C R
O
O OH
H
R
O
O
CONDENSACIÓN ALDÓLICA Y RETROALDÓLICA
retroaldólica
C
C O
CH2
HC
C OHH
CH2OH
H
O
HC
O
C
H3C
O
C
O
CH
H
HOH2C
OH
REDUCTONA (DESDE MEDIO ÁCIDO)
Metilglioxal (piruvaldehído) Gliceraldehído
Deshidratación
producto de condensación aldólica
H2O
OH
Retroaldólica a partir de dicarbonilo desde medio básico
112
C
C
HC
C OHH
H2C OH
H3C O
O
Reductona desde medio básico
H3C
O
O
CH2
Glicoldioxal
H
O
HOH2C
Glicolaldehído
H
H
O
O
Glioxal
O2
OH
HO
113
Posible mecanismo de
Glicoladehído a glioxal?
114
Formación del glioxal desde glicolaldehído
H
O
H2C
Glicolaldehído
OH
O2
O
O
H
O
O
H
H
O
H2C
O
O
OH
H
O
O
H
Glioxal
Fotólisis, T
H2O2
El oxígeno es un agente oxidante en alimentos.
La degradación de Strecker
Aminoácido
1,2 dicarbonilo
115
La degradación de Strecker involucra un aminoácido porque necesitamos la presencia deun grupo carboxílico vecinal al amino!
• Aminoácido reacciona con reductona o glioxales• Dependiendo del aminoácido puedo tener diferentes productos de degradación
Mecanismo de degradación de Strecker
116
Formación de ácido sulfhídrico a partir de intermedio de la degradación de Strecker cuando el aminoácido es cisteína
A partir del intermedio
descarboxilado
Formación de H2S y mercaptanos por degradación directa con temperatura de aminoácidos
Cisteina
Metionina
metilmercaptano 118
Unidad 2 continuación: Posibles rutas a pirroles,
furanos y tiofenos EN ALIMENTOS
119
Formación de furano
120
Oxidación lipídicatóxico
Mecanismo Formación de Isomaltol(y maltol) desde reductona en forma cetónica
121
Poder Edulcorante
Obtención de furfural
122
Al tener 5 C se forma desde pentosas
Este paso es correcto?
HC
C O
CH
CH
CH
CH2OH
O
OH
O
OH
H
HO
O
H
H2O
BH
B
O
OH
H
O HMF
Mecanismo de formación de hidroximetulfurfural (HMF)
123
Reductona por reordenamiento
de producto de Amadori medio ácido o Heyns
Olor a pan
Ver en Food Chemistry, 2006, 95, 357
Polimerización de HMF
O
OH
H
O HMFH
H
BH3
O
OH
H
O
HO
OH
H
OH
H
H
O
H
H
OOH OH
HO
OH
H2O
O
H
OOH
HO
OH
124
Color dorado, da color tostado a pan
Formación de Furanmetanol desde Amadori por otra ruta
125
Color ambarino-café, contribuye al color,
aparece en la texturización (puffing) de ginseng
Formación de 2-acetilfurano desde Amadori por otra ruta
126
Olores: dulce, cacao, caramelo, café
Formación de furanos y furaneol desde dioxales
H
CH3
O
O
Glioxalmetilado
[H]
CH3
OH
O
CH3
OH
OH
H
CH3
O
O
O
HO
OH
O
O
OH
OH
HO
O
OHHO
O
OH
OH
HO H2O
O
OHO
Furaneol
127
Olor a caramelo, fruta fermentada, tierra mohosa. Encontrado en fresas
Rutas a furanos sulfurados (furantioles, sulfidas y disulfidas) gran contribución a aromas de carne o café
128
Rutas a furanos sulfurados (furantioles, sulfidas y disulfidas) gran contribución a aromas de carne o café
129
O
H2S
StreckerO
OH2O
1-deoxisona
CH3SH
O
SS
O
O
OH
OH
H
O
O
OH
H
H2O
H
O
O
SH
SS
Furfuriltiol
Furfural
Furanos vía peroxidación de lípidos.
130
O2
O
OH
O
O
H
H
R
O2
O
H
O
O
H
OO2, RH
R
2-butenal
H
O
O OH
H
O
O
RH
R
H
O
HO
OOH
Compuesto 1,4
O
H2O
HC
C O
CH2
HC
CH
CH2OH
O
OH
H
OH
OHOO
H
RN
H
H
H
OH
OHOHO
H
NH
R
H2O
OH
OHO
H
NH
R
N
OH
O
H
R
H2O
N
R
OHH
O
OH
OH
OH
H2O
OH
OH
Formación de pirroles
alfa-dicarbonilo
131
Contribución al color (amarillo)Olores dulces, similares al HMF
132
Otra ruta a acetilpirrol pero vía degradación de Strecker sobre el alfa-dicarbonilo
133
Transposición
de H
αααα-amino carbonilo
(ver página 108)
(Medio básico)
Formación de tiofenos
134
Strecker
135
H2SH3C
O
H
O S
CH3
S O
H3C
O
H
H
O
Aldehído de Strecker
O
H
1,4-dicarbonilo
CH3CHO
H
O
H
O
H
O
H
O
Aldehído de Strecker
O
H
1,4-dicarbonilo
Aldólica
Aldólica
H2S S CH3CHOS
O
2-acetiltiofeno
2-metiltiofeno
Formación de tiofenos desde glioxales
Ver Food Chemistry, 2012, 132, 1316–1323
136
Ruta propuesta a 2-tioltiofeno desde cisteína vía Strecker
Oxidac
ión
Ver J. Agric. Food Chem. 2000, 48, 4890-4895 en Scheme 1
Formación de melanoidinas: El último paso de Maillard
137
Es una sucesión de condensaciones vía adiciones electrófilas aromáticasa los anillos de pirrol. También pueden ser furanos o tiofenos en menor medida. Las estructuras moleculares pueden ser muy complejas. Tipo lineales y ramificadas
N
R OH
N
R OH
SEAr
N
R
N
HON O
H
Polímero
X
Z X X
X
138
Melanoidinas: Mecanismos de ramificación
N
R O
N
R OH
SEArN
R
N
O
N
O
H
H
OH
N
R
N
O
N
O
H
N
R O
N
R
N
O
N
O
H
HO
N
N
R
O
N
R
O
RR
R
R
R
R
R
139
140
141
Las melanoidinas son polímerosde furanos, tiofenos, pirroles o cuerpos
carbonados como dicarbonílicos.
En los alimentos son los encargados de dar colores pardos característicos del
tostado, el freído o el horneado.
También se conocen como pigmentos.
Formación de compuestos cromóforos
142
HOHO
CHO
HOOH
Glicina o Lisina
O
O
OHO
O
N
OHO H3C
O
N
OHO H3C
O
COMPUESTO COLORIDO
143COMPUESTO COLORIDO
glucosa
RNH2
-H2ONR
OH
OH
OH
OH
OH-H2O
NR
OH
OH
OH OH
N
R
OH
O
HO
O
OHO
OH
ON
R
OH
OHHOOOH
ON
R
OHOOHOH
OH
HO
HO
Cromóforos encargados de dar color a los alimentos
144
O
OH
HO
HO
O
H
O
OH
O
OH
HO
HO
OH O
OH
O
HO
HO
OH O
OHH2O
O
H
O
O
HO
HO
OH O
OH
HO
O
O
HO
HO
O
OH
O
HO
O
HO
HO
O
OH
O
O
O
O
O
O
OH
O
O
O
O
H2O
O
O
OH
O
Condensación aldólica
H2Oequilibrio ceto-enol
Adición E+
ciclación
deshidratación
equilibrio ceto-enolico
O
O
O
O
O
O
H
H2O
O
O
O
O
O
Aldólica
Glucósido
HOHO
HOHO
HO
145
ANILLOS HETEROCÍCLICOS DE CINCO MIEMBROS CON DOS HETEROÁTOMOS
TIAZOLES, IMIDAZOLES Y OXAZOLES
TODOS SON AROMÁTICOS
146
Imidazol una base mucho más fuerte que tiazol y oxazol
Se conocen como 1,3-azoles
• El imidazol es el más reactivo frente a reacciones de SEAr por estabilidad del intermedio complejo-ππππ. • En cuanto a tiazol y oxazol no hay un orden específico y depende del electrófilo usado. • En el oxazol y tiazol los heteroátomos O y S son tipo pirrol (electrones ππππ contribuyen a la resonancia)
mientras que N es tipo piridina (el par no enlazado no contribuye a la resonancia).• En imidazol uno de ellos es tipo pirrol y otro tipo piridina (pero hay equilibrio tautomérico).
Aromaticidad
147
+ aromático- aromático
SEArEstabilidad adicional
del complejo-π π π π con nitrógeno(N+ > O+>S+)
LA ELECTRONEGATIVIDAD DE LOS HETEROÁTOMOS
O (3.5) > N (3.1) > S (2.4)
148
OXAZOLES: el 1,3-oxazol
• SEAr en posiciones 4 y 5• Molécula plana• Compuesto ππππ-excesivo• Átomo de N “tipo-piridina”
SEAr
Síntesis de oxazol
149
Rutas retrosintéticas
Síntesis de Robinson-Gabriel de oxazoles
150
Síntesis de oxazoles desde la condensación de αααα-halocetonas y αααα-alcoxicetonas (ésteres) y posterior adición de amoniaco
151
O
O
R3
OR1
R2R3
O
O
O R1
N
O
R1
R2 R3
O
R3
O
R2
NH3
O
N
R2
R1 R3
-2H2O
+ NH3
-H2O
X R2
NH
R1
OH
El carbonilo cetónico es más reactivo que el éster
Síntesis de Blümlein-Lewy
152
Base o ácido
153
TIAZOLES: 1,3-TIAZOL
• Compuesto ππππ-excesivo• La SEAr comparando tiazol y oxazol es controversial
NO hay una regla fija y depende del Electrófilo
SEAr
Métodos de síntesis de tiazol
154
Síntesis de Hantzsch
αααα-halocarbonilo + tiamida
Síntesis de Hantszch de tiazoles
155
La reacción con N-sustitución da lugar a sales
La reacción con tiourea
Síntesis de Gabriel de tiazoles
156
O
R1
NH O
R2
P4S10 o H2S N
SR1 R2
O
R1
NH2O
R2
EtO
S
R1NH
R2
O
Intermedio
Imidazol
157
Heteroátomo tipo piridina. Los e- no contribuyen a la aromaticidad.
Heteroátomo tipo pirrol. Los 2 e- contribuyen a la aromaticidad.
Tiene equilibrio(Tautomerismo anular)
Forma puentes de hidrógeno.Dualidad donador y aceptor de enlaces de hidrógeno
SEAr
Síntesis de imidazoles. Ruta retrosintética
158
159
Síntesis de imidazoles a partir de segmentos
Esta ruta se demostró por primera vez usando:GLIOXALAMONIACOFORMALDEHÍDOAl producto se le llamó glioxalina
α-dicarbonilo
160
Esta ruta no es muy común porque los rendimientos son muy bajos
Síntesis de glioxalina
161
Síntesis de imidazoles a partir de segmentos
• El problema de esta ruta es que la síntesis de amidinas en el laboratorio no es sencilla.
• Las rutas son vía de acetales Amida o alquil nitrilos con aminas primarias. • La arginina o residuo de arginina de una proteína podría ser un precursor tipo
aminidinas en matrices alimentarias.
162
Síntesis de Bredereck de imidazoles
163
Posibles rutas hacia Tiazoles, imidazoles y oxazoles
EN ALIMENTOS
Azúcares reductores y aminoácidos o proteínas
N-glicosilaminas o N-fructosilaminas
2-amino-2-deoxi-1-aldosa (Intermedio de Amadori) o 1-amino-1-deoxi-2-ketosa (Intermedio de Heyns)
Reductonas o dehidrorreductonas(1,2-dicarbonilos)
aminoácidos Degradación
de Strecker
Aldehídosαααα-aminoketonasCH3SH, NH3, H2S
NH3
H2S
Furanos
Tiofenos
Pirroles
Condensación retroaldólica
αααα-Hidroxicarbonilos
(+ Acetaldehido)
1,2-dicarbonilos (GLIOXOLES)
(+Gliceroaldehído)
Pirroles, Oxoazoles, Tiazoles, Imidazoles, Piridinas, Pirazinas
Ruta sin nitrógeno
(caramelización)
Ruta de Maillard
Degradación
de lípidos
164
Visto anteriormente REPASAR
165
Histidina fuente natural de imidazoles: Dipéptidos
Tejido
Muscular de
res
Carne de
pollo
ββββ-alanina enlazada con L-histidina
R:
Rutas a oxazoles propuestas
166
Rutas a oxazoles propuestas
167
168
Formación de imidazoles y oxazoles
169
N
R1
O
R2
CHR3
O
HN
R3
R2
R1
oxazolina
O
N
R3
R2
R1[O]
Formación de imidazoles y oxazoles
Ver J. Agric. Food Chem. 1995, 43, 2917-2921
170
Strecker
Ruta por ataque nucleófilo de glicina
Otra vez?
171
Desde 2,3-butanodiona/NH3/aldehído
172
Rutas a tiazolespropuestas
O
H
NH3
NH
H
Aldehído de Strecker desde
alanina
R1
R2
O
O
H2S
R1
R2O
HO
SHH2N
SR1
HO
R2O
N
SR1
R2
H2O
HO
H2O
N
SR1
R2
Cisteína
Amoniaco de Strecker
Glioxal o reductonadesde Maillard o caramelización
Desde ácido sulfhídrico y 1,2-dicarbonilos
Rutas a alquiltiazoles desde segmentos αααα-hidroxilcarbonilos con aldehídos, amoniaco y ácido sulfhídrico de Strecker
173
Ruta propuesta en presencia de aldehído y H2Sde Strecker con 1,2-dicarbonilos
174
175
Otra posibleRuta a un Tiazol
(completa) Glucosa
Caramelización a reductona en medio ácido + retroaldólisis
(ya visto anteriormente)
176
Reacción con amoniacoReacción con H2S
Degradación de Strecker
Degradación
de Strecker
Piruvaldehído
Gliceraldehído
Hay muchas combinaciones posibles!, realmente no hay evidencias concretas de que ocurre en alimentos al calentar porque son matrices muy complejas
177
Algunos de 5 miembros con 2 heteroátomos detectados en alimentos
178
Anillos de 6 miembros
Piridina• Piridina: del griego (pyros) que significa fuego.
• Alta inflamabilidad.
• Fue descubierta por Thomas Anderson (1849).
• Aceite incoloro de olor desagradable al calentar huesos de animales.
• Extendida en la naturaleza en forma derivado (NAD; vitaminas B3 y B6 etc…).
La forma pura nociva carcinógeno y reduce la fertilidad (Belladona, nicotina, te negro, y en procesado de
alimentos Ej.: Pollo frito)
180
PIRIDINA
• Es una molécula plana. Estructura cercana al benceno.• Es soluble en agua y en ácidos.• Es ππππ-deficiente. SEAr poco favorecida. • Par no enlazante no contribuye a la resonancia.• Adición E+ sobre el átomo de nitrógeno si es favorecida.• Es más favorable a la SNAr que el benceno.• pKa es 5.20. Protonación es posible. Ión piridinio.
N
123
45
6
H
181
Algunas rutas de retro-síntesis de piridinas
H2NO
N
NH
H2NO
OO
OO
OO
N
O
+2H
+ H2O
+ H2O
-NH3
+2H+2H
+ H2O+ H2O
-NH3
Síntesis de Chichibabin
Primera síntesis industrial de piridina
y derivados
(rendimientos bajos en general)
Mecanismo
competitivo
183
Síntesis de piridinas a partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos
Agentes oxidantes más comunes:
FeCl3
NaNO2 /ác. acéticoHNO3
Ciclocondensación de 1,3-dicetonas (ββββ-dicarbonilos) en presencia de amoniaco
184
Usado en la síntesis de acetil piridinas (en meta)
Otra posible ruta
185
La base podría ser el mismo NH3
Síntesis de Hantzsch
186
Un aldehído reacciona con dos equivalentes de 1,3-dicarbonílicoen presencia de amoniaco
Mecanismo de Hantzsch para la síntesis de piridinas
187
Reacción inicial de carbonilos
188
QUINOLINAS E ISOQUINOLINAS
• Son aromáticos/resonancia• La protonación/acilación tiene lugar sobre el N al igual que en el caso de piridinas• SEAr en anillo bencénico mayormente por ser más activado (más rico en electrones; el
N tiene efecto electroatrayente desactivador del anillo piridinoide)• SNAr más rápida que con piridina debido a la estabilización por conjugación en los anillos
fusionados de los productos de adición (Quinolina (C2 y C4); Isoquinolina (C1 y C3)
189
Retrosíntesis de quinolinas similar a la piridina con la inclusión del anillo bencénico en la posición adecuada
Síntesis de Combes
Síntesis de Skraup
190
Síntesis de CombesReacción de arilaminas y 1,3-dicarbonílicos
Ataque nucleófilo SEAr
Síntesis de Skraup y Doebner-Miller
191
R3
NH2
O
R2
R1
R3
NH
O
R1
H
NH
R3
OH
R1
H H2O
NH
R3
R1
-2H
N
R3
R1
R2 R2
R2R2
Anilínico carbonilo α,βα,βα,βα,β-insaturado
Adición de Michael SEAr
192
NH2
O
H
H2SO4
N
O
N
H2SO4
anilina
Ruta muy práctica para la síntesisde quinolinas sustituidas
Síntesis de Skraup
193
PIRAZINAS
N
N123
45
6
Heteroátomos tipo-piridinaSus electrones no participan en la resonancia
• Molécula plana.• No muy buenas para la SEAr mejor si hay un electrodonador.• Adición E+ a los nitrógenos.• Pares no enlazantes no contribuyen a la resonancia.
Muy usado como aditivo alimentario.Especialmente la metil, dimetil y trimetil
pirazinas.
194
N
N
O
O
H2N
H2N
H2N
H2NN
N
N
N
NH2
O
O
H2N
O
O
Retrosíntesis a pirazinas
195
Condensación de 1,2 dicarbonilos y 1,2-diaminas seguido de oxidación(efecto estérico en la formación del producto mayoritario)
Agentes oxidantes más comunes en está reacción:CuOMnO2 en KOH/EtOHFeCl3
HNO3/acético
Si se trabaja con compuestos asimétricos se obtienen mezclas pero prevalecen losefectos estéricos en cuanto a productos mayoritarios
Condensación de αααα-aminocarbonilos
196
197
La formación de anillos de 6 miembros EN ALIMENTOS
198
Rutas a piridinas en alimentos
Desde intermedios de Maillard. Condensación aldólica + adición de fuente de nitrógeno
C
C O
CH2
C OHH
C OHH
CH2OH
NH2
HC
C
HOCH2
CH
HC
CH2OH
N CH3
HO
OH
OH
NH3
O
H
-3 H2O
Desde dicarbonilos yfuente de nitrógeno
Agentes oxidantes en alimentos: O2, H2O2, Fe…
Condensación aldehídos de Strecker en presencia de amoniaco
Desde productos de degradación de Strecker
200
Formación de piridinas desde furanos con sustituyentes carbonílicos en C2 en presencia de amoniaco de Strecker
201
Rutas a pirazinas
202
Las rutas más probables se basan en autocondensación de 2 moléculas (intermedios de Maillard)
tipo αααα-aminocarbonilo
O
R2 NH2
R1O
R2 O
R1
Degradación de
Strecker
NH3
O
R2
OH
R1
203
Condensación de αααα-aminocetonas provenientesde la degradación de Strecker
204
Condensación de αααα-aminocetonas provenientes de la degradación de Strecker con enaminol de la ruta de Maillard
C
C OH
C H
CH
C OHH
CH2OH
H
NH2
1,2-eneaminol
CH
C O
C H
CH
C OHH
CH2OH
H
NH2
R
NH2
O
R'
Strecker
N
N
N
N
[O]
H
H
OH
HOH2C
H
R
R'
R'
RH
H
OH
HOH2C
H
i)
ii)
C
C O
C H
CH
C OHH
CH2OH
H
O
Producto de transformaciónde Maillard
NH3
Pirazinas desde degradación de aminoácidos
205
Aldehído de
Strecker
Agentes oxidantes en alimentos: O2, H2O2, Fe…
Pirazinas desde degradación
de aminoácidos
(Strecker)
206
H2NH2C (CH2)3
HC NH2
C
OHO
R C C R'
O O
R C C R'
O O
N CH
(CH2)3HC NH2
C
OHO
C
RC
O
R'
H
N
HC (CH2)3
HC NH2
C
OHO
C
RC
OH
R'
NH2
HC (CH2)3
CHNH2
C
OH
O
C
RC
OH
R'
H2O
+
O
H2NH2C (CH2)3
HC N
C
OO
C
R
C
O
R'
H
CO2
H2NH2C (CH2)3 C
HN
C
R
C
HO
R'
H2O
NH2
C
RC
OH
R'
+ H2NH2C (CH2)3 CH
O
N
NR
R' R
R'
lisina1,2-dicarbonilo: glioxálicos, reductonas
207
Pirazina desde glioxal con reacción con amoniaco y αααα-aminocarbonilo de Strecker
208
NH3H2C
C
OH
O
H
HO
CH2
C
NH
H
H
C
HC
OH
NH2
N
HN
H2O
O OH
H2N
OH
Ox, Metilación
N
N
OCH3
2-isobutil-3-metoxipirazina
Chiles contienen 2-isobutil-3-metoxipirazina
Rutas a pirazinas desde dipéptidos
209
R1
R2
O
O
H2N
HN
Z1
O Z2
OH
O
N
HN
Z1
O Z2
OH
O
R1 O
R2
H
N
HN
Z1
O Z2
OH
O
R1 OH
R2
NH2
HN
Z1
O Z2
OH
OR1 O
R2
H2O
O
N
N R1
R2
R2
R1
dipéptido1,2-dicarbonilodesde Maillard
H2O
Estudios indican que los dipéptidos son más reactivos con
los dicarbonilos hacia la formación de α-aminocetonas
precursoras de pirazinas
Rutas a aminoimidoazoazarenos (AIA)
210Aminoimidazoazarenos (AIA) Toxicidad
“Aminas térmicas”
Mutágenos que se forman al cocinar alimentos
ricos en proteínas (carne o pescado)
211
OH
H
N
N
NH2
N
CH3
N
N
NH2
CH3
N
[O]
N
N
NH2
CH3
N
Rutas a AIAs
Se forman al calentar por
debajo de 300 °C. Son
cancerígenas.
(> 300 °C se forman carbolinas)
Estructura de carbolina
212
Alquilpiridinas en café tostado
Olor mazorca, pan, tabaco, galleta
Volátiles identificadosen el tostado
Sabor jarabe mohoso
Referencia: Ivon Flament. Coffe flavor chemistry, Ed. Wiley
Pirazinas en cacahuate tostado
213
214
Pirazinas en tubérculos (papa)
215
En chileN
N
N
N
OMe
OMe
2-sec-butil-3-metoxipirazina
2-isopropil-3-metoxipirazina
