Universidad Autónoma de Guerrero

Facultad de Medicina

Inmunología: Autoinmunidad

Horror Autotoxicus o Enfermedad Autoinmunitaria

Titular de la materia:

M.C y Q.B.P: Alma Iris Bahena Zarate

Presentadores:

Noyola Vivanco, Kenny Antonio

Sánchez Ruiz, Nayeli

Acapulco de Juárez, Gro., Mayo del 2011

Inducción de la Autotolerancia

LY Y LB

Presentan especificidades para antígenos

Reconocen lo propio

Inactivación de clones autor

receptivos: timo y medula ósea

Tolerancia a antígenos

propios

Pérdida de Autotolerancia

Mecanismos que destacan:

¬ Relacionados con antígenos ¬ Relacionados con superantígenos

¬ Genéticos ¬ Relacionados con hormonas

Procesos Patológicos Asociados A Los Trastornos Autoinmunitarios

Enfermedades Producidas Por Efecto Directo de las Inmunoglobulinas

Anemia Hemolítica: Ig + Superficie celular: Fagocitosis/lisis.

Aglutininas frías: Antiglicoforina/anti Ii + eritrocitos= inmunocomplejos, activación del complemento y PMN

Goodpasture: Se producen inmunoglobulinas antimembrana basal.

Miastenia Gravis: Ab´s + A coli A R y bloquean los impulsos a través de la unión neuromuscular.

Graves: La producción de Ab’s contra el receptor de la tirotropina da lugar a hipertiroidismo.

Trastornos Debidos a la Formación de Inmunocomplejos

LES: Formación de inmunocomplejos

Niveles altos de áb´s anti-ADN

Inmunocomplejos, atrapados en MB de glomérulos, piel/ endotelio, capsulas sinoviales

Patología: activación posterior del complemento y activación de fagocitos.

Trastornos Debidos a los Linfocitos T o a sus Productos

LT activados: DTH, con producción de citocinas TH1 E infiltrados inflamatorios

Tiroiditis de Hashimoto

Esclerosis múltiple

Espectro de Enfermedades Autoinmunitarias

Especificas de Órganos: ¬ Tiroiditis

de Hashimoto ¬ Goodpasture ¬

Addison

Inespecíficas de Órgano: ¬ LES

Mixtas: Especificas de Órgano con

Síntomas Sistémicos: ¬ Artritis

Reumatoide ¬ Esclerodermia

Enfermedades Autoinmunitarias Especificas

LES: Inflamatoria cronica

Cierta asociacion con el HLA-DR2/DR3

Multiorganica

Activacion policlonal LB, ANA y defectos a LB y/o los LT.

Artritis Reumatoide: Inflamatoria crónica

Asociada con el HLA-DR1/DR4

Afección articular y sistémica.

Los denominados factores reumatoides son los anticuerpos IgM (o IgG/IgA)

específicos para la región Fc de la IgG.

• Diabetes Mellitus Insulinodependiente:• Trastorno endocrino, déficit de insulina. Vinculación con

el HLA-DR3/DR4. • Anemia Perniciosa:• Maduración de eritrocitos insuficiente. Debida vitamina

B12. • Anticuerpos contra los antígenos de las células de la

pared gástrica. • El anticuerpo bloquea la unión de la vitamina B12 al

factor intrínseco.• Da lugar a la anemia megaloblastica.

Autoanticuerpos en Estados Patológicos

Ab´s y Ag´s

siempre presente

s, formando inmunocomplejos

Deposito en

vasos de

pequeño

calibre

Desencadenan

do la activación del complemento

Activación de

neutrófilos

Alteración del tejido (H III)

La eliminación

de los anticuerpos proporcionaría alivio a corto plazo y permitiría la curación del tejido dañado.

Eliminación de Anticuerpos

Plasmaferesis: Se separa el plasma de las células sanguíneas y se sustituye por plasma fresco congelado y albumina.

Eliminación Celular:

Leucocitaferesis: Se eliminan los leucocitos circulantes mediante un separado celular de flujo continuo. Las condiciones que se deben cumplir para su uso son la crioconservacion de las células madre antes del tratamiento .

Inmunoterapias en las Enfermedades Autoinmunitarias

Inmunodepresión Inespecífica

• Antiinflamatorios

La depresión inmune es bastante general y no se limita a LB y LT específicos para el antígeno; suele afectar subgrupos enteros de LT y LB.

• Fármacos Específicos para los LT (pero no para los Antígenos)

No esteroideos (AINE): La prednisona, el metotrexato y la azatioprina (Imuran): Antiinflamatorios generales no específicos. Inhibición de los productos de la vía del acido araquidónico.

Ciclosporinas: Inhiben principalmente TCD4+, de forma que la IL-2, el factor de crecimiento de los LT, no se trascribe, se agrega irregularmente o no se puede unir a su receptor. El objetivo consiste en evitar la ampliación de la respuesta mediante la inhibición de la proliferación y la expansión clonal de los LT, que segregan mas IL-2, IFNy y TNF, porque estas citosinas perpetúan la respuesta.

Universidad Autónoma de Guerrero

Facultad de Medicina

Inmunología: Lupus Eritematoso Sistémico

Titular de la materia:

M.C y Q.B.P: Alma Iris Bahena Zarate

Presentadores:

Noyola Vivanco, Kenny Antonio

Sánchez Ruiz, Nayeli

Acapulco de Juárez, Gro., Abril del 2011

Concepto

Enfermedad autoinmune crónica

Caracterizada por inflamación y daño tejido mediado por el SI

Sitios frecuentes de afección: Aparato reproductor, articulaciones, piel, pulmones, vasos sanguíneos, riñones, hígado, sistema nervioso.

Epidemiología

I

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90% de casos mujeres en edad fértil (9:1)

ETIOLOGIA Factores genéticos

Gemelos monocigotos (idénticos) : 25%

Gemelos dicigotos (no idénticos) : 2%

Polimorfismos en los genes del MHCHLA: DR2 y DR3

Déficit de componentes del Complemento: C2 y C4: acumulación de complejos inmunes

circulantes

Defectos en FAS y FAS L: ausencia

de apoptosis

Bloqueos en el gen que codifica para CTLA-4: falta de control de la respuesta inmune

BKL: Ante el estimulo de BCR se fosforila, mediando efectos activadores de LB

Deficiencias de BANK1: Formación espontanea de centros germinales y

aumento de su respuesta proliferativa a CD40L

Receptores Fcγ: Deficiencias en FcγRIIIb: disminución del umbral de activación de LB , falta de regulación de células

dendríticas y macrófagos activados

Polimorfismos de PTPN22: Activación desregulada de LT

Factores ambientales

Fármacos •Diversos estudios epidemiológicos han documentado incuestionablemente la asociación de al menos seis fármacos con un síndrome clínico similar al LES•El mecanismo por el que estos fármacos pueden inducir la enfermedad no está establecido

Tóxicos •Exposiciones ocupacionales a sílice desde 13 años antes al inicio de la enfermedad han sido asociadas al LES

Infecciones virales•Mimetismo molecular•Activación de CPA que presentan autoantígenos•Alteración de autoantígenos

Exposición a la Luz Solar

la fracción UV-B penetra la epidermis

lairradiación UV-A penetra hasta lo más profundo de

la dermis.

Cromóforos: melanina

Exposición aguda: eritema, calor, edema,

dolor, prurito, bonceado y engrosamiento

epidermico

Exposición cronica: envejecimiento

cutaneo, cancer en areas expuestas

El daño tisular es mediado por citocinas producidas

por linfocitos y por celulas de la piel (queratinocitos y

fibroblastos)

Proceso inlfmattorio por R-UV: IL-1, IL-α, IL-β, IL-6, IL-8 ,TNF

α

los queratinocitosirradiados expresan (TNF-RI) de 55 Kda

Induce a la proliferación celular y expresión de ICAM-I

Factores hormonales

Estrógenos

•Facilitan la vida de LB autorreactivos a través del aumento de la expresión de Bcl-2 (LB) y el aumento de la expresión de CD40L (LT)•Facilitan la maduración de LB naive autorreactivos y patogénicos

Prolactina

•Receptores para prolactina (LB y LT), expansión de LB autorreactivos de fenotipo folicular (LT dependiente)•Aumenta la expresión de Bcl-2 (LB) y CD40L (LT), rescate de LB autorreactivos

Diagnostico

No existe

una prueba

La elevacion de ANA,

criterio de

diagnostico mas

sensible

Puede aver

indices negativos al inicio de la

enfermedad

Erupcion malar (en las mejillas)

Erupción discoide (manchas rojas levantadas con escamas queratósicas adherentes y taponamiento folicular; puede ocurrir cicatrización atrófica en viejas heridas)

Úlceras orales

Artritis

Neurológico: Convulsiones, Psicosis

Serositis: Pleuritis (inflamación de la membrana de los pulmones) o

Pericarditis (inflamación de la membrana del corazón)

Hematológicos: Anemia Hemolítica (bajo recuento de glóbulos rojos) con reticulosis o Leucopenia (bajo recuento de glóbulos

blancos) o Linfocitopenia (bajo recuento de L) o Trombocitopenia (bajo nivel

plaquetario)

Inmunitarios: • Anticuerpos anti-ADN o• Anticuerpos anti-Sm o• falso positivo en estudio serológico

para sifilis (VRDL falso por 6 meses) o anticuerpos antifosfolípidicos positivos.

Estudio fluorescente de anticuerpos antinucleares positivo (ANA positivos)

Tratamiento

No tiene cura

Brotes: con esteroides, farmacos antirreumaticos

Caso Clínico

Dawn, Afroamericana, 15 años.

Rigidez en las caderas (y manos) por las mañana. Disminuye durante el día. Exantema facial

Diagnostico del medico: Lupus Eritematoso Sistémico Clásico

Hemograma completo junto con una prueba de anticuerpos antinucleares (ANA).

Leve linfopenia y neutropenia, disminución de la formula eritrocitaria y una gran disminución del recuento trombocitico.

• La predisposición al lupus es multifactorial.

• El efecto combinado de las hormonas, los genes y el medio determina la prevalencia de la enfermedad, de modo que las mujeres y las personas de origen afroamericano presentan mayor riesgo de padecerla.

Implicaciones/

Análisis de los

Antecedentes

Familiares

• Exantema en alas de mariposa en mejillas, tras exposición solar, presentación clásica de LES.

• Se produce por la filtración de sangre desde los vasos sanguíneos dañados (inflamación mediada por inmunocomplejos) hacia al piel.

Implicaciones/

análisis de los

antecedentes

clínicos

• Hemograma• Linfopenia y neutropenia leves,

frecuentes en pacientes con LES• Probablemente se deben a

anticuerpos contra leucocitos

Implicaciones/

análisis de las

pruebas de

laboratorio

Trombocitopenia, frecuentes en

pacientes con LES da lugar a hemorragia que se manifiesta

como constituciones y/o exantema.

Se solicitan pruebas de Coombs para

determinar si la anemia se debía a la presencia

de autoanticuerpos dirigidos contra las proteínas de los

eritrocitos.

Prueba ELISA

Es la técnica más sensible, detecta

menor cantidad de anticuerpos.

Consiste en fijar el antígeno en placas de poliestireno e

incubarlo primero con el suero del paciente y después con una anti-inmunoglobulina humana

marcada con una enzima.

Luego de añadir el cromógeno y el sustrato enzimático adecuado, se cuantifica la reacción con

un espectrofotómetro

Prueba de ANA• Los ANA son autoanticuerpos específicos contra las proteínas y los ácidos nucleicos del núcleo.• Se realizan diluciones seriadas del suero del paciente que después se dispensan sobre los

componentes nucleares de unas células hepiteliodes humanas.• Si se presentan ANA, se unen a los componentes nucleares de las células Hep-2. • La presencia de ANA se detecta mediante inmunoglobulina (antihumana) marcada

fluorescentemente contra la región Fc de un isotipo de anticuerpo determinado.• Prueba de inmunoflourescencia indirecta (IFA)

Valor positivo de ANA, indicativo de la enfermedad

Negativo descarta el diagnostico, positivo es solo indicativo

ANA presente en otras enfermedades inflamatorias.

Pruebas de Laboratorio Complementarias

Anticuerpos Antifosfolípidos

Grupo heterogéneo de autoanticuerpos que pueden producir

fenómenos tromboticos que den lugar a trombosis venosa profunda o

accidente cerebrovascular

Prueba Anti-ADNSe realiza una detección de anticuerpos anti-dsDNA (ADN de doble cadena mediante una prueba de inmunoanalisis ligado a

enzima (ELISA) y, si es positivo, se determina un titulo mediante la técnica de IFA.

Un resultado negativo no descarta el LES, porque no todos los pacientes con LES

presentan anticuerpos anti-ADN.

Títulos altos, tanto de anticuerpos anti ANA como anti-dsDNA, (Dawn) hacen que el diagnostico de LES sea muy probable.

Tratamiento

Evitar el contacto con la luz solar posteriormente.

Los corticosteroides tópicos y la hidroxicloroquina (Plaquenil), son eficaces en el tratamiento del exantema.

Es importante realizar un control minucioso de Dawn porque los depósitos de inmunocomplejos en el glomérulo son el factor desencadenante de la inflamación y la glomerulonefritis.

La proteinuria o la hematuria señalarían este tipo de inflamación y, por tanto, se tendría que aumentar la terapia inmunodepresiva de Dawn y acompañarla de la administración periódica de ciclofosmamida por vía intravenosa.

LES: Enfermedad multiorganica que conlleva un aumento de tamaño de los ganglios linfáticos y la producción de varios autoanticuerpos, formación de inmunocomplejos y el deposito de los mismos con las manifestaciones clínicas consiguientes.

• En LES se observan signos de activación policlonal de LB con aumento de los niveles séricos de Ig. El aumento del tamaño de los ganglios refleja la hiperplasia de LB.• En el LES existe un exceso de autoanticuerpos de diferentes especificidades, esto es debido a que el (los) antígeno(s) implicados en el inicio de la enfermedad son complejos,

como un nucleosoma completo.

La luz UV agrava la enfermedad porque da lugar a la formación de puentes nucleótidos en el ADN de las células.

La liberación de ADN en forma inmunogena puede dar lugar a autoinmunizacion.

Activación Policlonal de LB

En el LES, la interrupción de la tolerancia puede deberse al fracaso de las poblaciones

normales inmunoreguladoras de LT.

Si la tolerancia de los LT esta intacta, los Lb autoinmunotarios

nunca se activan porque la ayuda adecuada por la diferenciación de

los LB para producir autoanticuerpos no se produce en

virtud de la regulación inducida por los LT.

1.- El medico de Dawn reconoció su exantema facial como una presentación clásica de LES: ¿Cuál es al causa subyacente de ese exantema? Explique la causa subyacente de la artritis. (titulo de ANA en Dawn, alto).

R= Es debido al infiltrado de sangre en esa zona. Formados pos los enlaces que se forman a nivel del DNA

La artritis reumatoide es una enfermedad inflamatoria crónica y se asocia con el HLA-DR1/DR4. Afecta las articulaciones, pero también una afección sistémica.

Los denominados factores reumatoides son los anticuerpos IgM (o IgG/IgA) específicos para la región Fc de la IgG. Se desconoce la causa de la enfermedad, pero se ha descrito la enfermedad tras la infección del virus Epstein-Barr.

2.-El titulo de ANA de Dawn era alto. Defina titulo de anticuerpos. Explique el motivo por el que un resultado negativo en esta prueba descartaría el lupus y un resultado positivo no confirmaría este diagnostico.

R=Es un examen de laboratorio que mide la presencia y cantidad de anticuerpos en sangre. El nivel de anticuerpos en la sangre es un reflejo de una exposición pasada a un antígeno o a algo que el cuerpo no reconoce que le pertenece a sí mismo. El cuerpo utiliza los anticuerpos para atacar y eliminar las sustancias extrañas.

3.- ¿Qué pruebas de control de valor de anticuerpos podría usted solicitar para estudiar mejor el diagnostico provisional de LES? Explique los principios subyacentes a una prueba de anticuerpos por inmunofluorescencia indirecta (IFA).

R= 1.- Células LE en sangre periférica que suelen ser positivas en el 80% de los casos con LES y raras veces en casos auténticamente discoides

2.-Anticuperpos antinucleares con titulación y anti DNA nativo

3.-Determinación de fracción de C3 del complemento 4.-Inmunofluorescencia directa en piel afectada y en piel

sana no expuesta al sol

Las pruebas de inmunofluorescencia (IF) se basan en que, cualquier antígeno, puede ser marcado específicamente con un fluorocromo coloreado, a través de un anticuerpo (Ac) específico. Cuando se irradia este elemento con luz ultravioleta o azul se hace fluorescente.

= Método indirecto El método indirecto es más sensible que el directo porque

tiene mayor número de sitios para que se produzca la combinación, al mismo tiempo que, permite la identificación de anticuerpos específicos. El isotiocianato de fluoresceína es el conjugado más empleado, presenta una banda de adsorción primaria de 495nm y produce la emisión verde a un máximo de 520nm.

4.-¿Como determinaría usted los niveles de proteínas C3 y C4 del complemento? Explique que quiere decir que los niveles de C3 y C4 concuerdan con la actividad de la enfermedad en los pacientes con LES.

Laboratorio especializado A este nivel, el especialista solicitará estudios adicionales

como la determinación de anticuerpos anti-DNA nativo, anti-Sm, anti-Ro, anti-La, factor reumatoideo, anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) y estudios del complemento, C3 y C4, para apoyar o confirmar el diagnóstico clínico, establecer la presencia de subgrupos del LES o como determinantes de la actividad y pronóstico de la enfermedad.

Estas pruebas miden la cantidad o la función (actividad) de las proteínas del complemento en la sangre. Para conocer si el sistema inmune está funcionando correctamente, los componentes del complemento se pueden evaluar individualmente o conjuntamente. Las proteínas del sistema del complemento que más suelen determinarse son el C3 y el C4. La actividad total del complemento (CH50 o CH100) puede medirse cuando existe una sospecha de déficit que no puede determinarse mediante el C3 y el C4. CH50 mide la función completa de la vía clásica del complemento, C1-C9. Si esta determinación está alterada, se pueden determinar cada una de las nueve proteínas del complemento implicadas en esta vía para determinar si existen déficits hereditarios o adquiridos.

5- El análisis de la sangre de Dawn indico que presentaba anemia. Por tanto el medico solicito las pruebas directas e indirectas de Coombs. Explique los principios subyacentes a estas pruebas y el motivo para solicitarlas en el caso de esta paciente.

Las solicito por que si presenta anemia es porque tiene recuento de glóbulos bajos, y si tiene recuento de glóbulos bajos es porque hay una destrucción de ellos.

Hay dos formas de realizar la prueba de Coombs: directa e indirecta.

La prueba de Coombs directa se utiliza para detectar anticuerpos que ya se han fijado a la superficie de los glóbulos rojos. Muchas enfermedades y fármacos (quinidina, metildopa y procainamida) pueden llevar a la producción de estos anticuerpos. Estos anticuerpos algunas veces destruyen los glóbulos rojos y causan anemia. Esta prueba algunas veces se lleva a cabo para diagnosticar la causa de anemia o ictericia.

La prueba de Coombs indirecta busca anticuerpos circulantes libres contra una serie de glóbulos rojos estandarizados. Esta prueba indirecta sólo se usa rara vez para diagnosticar una afección médica y, con más frecuencia, se utiliza para determinar si una persona podría tener o no una reacción a una transfusión de sangre.