CASO CLÍNICO

Residencia BioquímicaHZGA San Roque

Año 2010

Paciente masculino, 26 años. Proveniente de Bolivar. Actualmente reside en La Plata Estudiante universitario. Soltero con pareja estable. Consulta en el hospital el 3/02/09 por fiebre de 2

semanas de evolución. Dato epidemiológico de importancia: - contacto con agua de laguna- ingesta de chacinados Hábitos tóxicos: tabaco 10 cigarrillos/día. El día 1 se decide internarlo para poder estudiar su

síndrome febril

Características clínicas al ingreso Fiebre de 38-39ºC, diaria, de 14 días de evolución (afebril al

momento del examen físico de ingreso (37.1ºC) pero con repetidos episodios de hipertermia durante el día)

Mialgias generalizadas Odinofagia Artralgias en articulaciones de manos y muñecas Astenia Fauces eritematosas Adenopatías axilares, no dolorosas Hiporexia y pérdida ponderal Exantema asalmonado no pruriginoso en tronco y

extremidades superiores Hepatomegalia Esplenomegalia

Tto con amoxicilina 3 días previos al ingreso

Laboratorio GB: 11800/mm3 82% neutrófilos

8% linfocitos10% monocitos0% eosinófilos y basófilos

Se observa apilamiento globular, anisocitosis; granulaciones tóxicas y algunos neutrófilos hipersegmentados

Hto 35% Hb 11,7 g/dl VCM 84,0 fl HCM 28,5 pg RDW 10,6% Reticulocitos 1% Plaquetas 175000 ERS 80 mm/h

Laboratorio Glucosa 0,78 g/dl Urea 0,35 g/dl Creatinina 9,1 mg/dl TGP 27 U/l TGO 32 U/l FAL 137 U/l Colesterol 102 mg/dl TG 185 mg/dl Proteínas totales 5,7 g/dl Albúmina 3,4 g/dl CK 36 U/l LDH 556 U/l (VR 230 – 460) PCR 19 mg/dl

Na+ 138,9 mEg/l K+ 3,62 mEq/l Sedimento urinario: s/p Orina 24hs: s/p

Diagnóstico presuntivo

FOD

Causas infecciosas Causas no infecciosas

- Virus- Bacterias- Parásitos

- Oncohematológicas- Reumatológicas

LaboratorioHemocultivo (-)Urocultivo (-)Coprocultivo (-)

VDRL (-) HIV (-) Toxoplasmosis (-) EBV (-) HBV (-) HCV (-) CMV (-)

Brucelosis (-) Mycoplasma (-) Chlamydia (-) Hantavirus (-) Triquinosis (-) Leptospirosis (-) Antigenemia p24 (-) Micosis profundas (-) Reacción de Widal

Ac S. Typhi: NR (VR h 1/80)

Laboratorio

FAN (-) FR (-)Ac antipéptido cíclico citrulinado (-)C3 75 mg/dl (VR 84 – 100) levemente ↓C4 12 mg/dl (VR 20 – 40) levemente ↓

PPD 0mm

Coombs directa (-)

Paciente persiste febril con exacerbación del exantema y de las artralgias durante la internación.

Ecocardiograma s/p Ecografía abdominal: esplenomegalia RX torax y abdomen: hepatomegalia

El día 9 el paciente se retira del hospital sin el alta médica

El día 19 el paciente vuelve al hospital debido a la continuidad de su síntomas. Se decide atenderlo ambulatoriamente.

Pérdida de peso de 7kg

Rash asalmonado

Día 19

Día 19 Se realiza PAMO que informa normocelular sin células

atípicas Mielocultivo negativo

Proteinograma en acetato de celulosaproteinas totales: 6,9 g/dl (VR 6,1 – 7,9)

albumina: 3,4 g/dl (VR 3,5 – 4,8)alfa 1 leve aumentoalfa 2 moderado aumentobeta 1 normalbeta 2 normalgamma normal

Ferritina: (VR 30 – 300)76669 ng/ml

Día 23 Ferritina: 71355 ng/ml

Día 27 Ferritina 57242 ng/ml Se comienza tto combinado AINES y corticoterapia

Al paciente se lo medica con AINES, con mejoría clínica parcial

Día 33 Hepatograma completo:- TGO 23 U/L - TGP 33 U/L - FAL 205 U/L - Suero anictérico- Proteínas: 7,5 g/dl - Colesterol total: 145 mg/dl Albumina: 3,5 Uremia: 0,29 g/l Creatininemia: 8,2 Ionograma plasmático:- Na 138,9 mEq/l- K 4,03 mEq/l Glucemia 0,82 g/l Ácido úrico 3,0 mg/dl

Ferritina 17010 ng/ml

Día 48 Hepatograma completo:- TGO 17 U/L - TGP 14 U/L - FAL 215 U/L (VR h 290) - Suero anictérico- Proteínas: 8,0 g/dl - Colesterol total: 146

mg/dl Albumina: 3,8 Ionograma - GB 7900 (73% neutrófilos)- Na 143,6 - Hto 30- K 4,28 - Hb 9.4 Uremia: 0,30 - Plq 313000 Creatininemia: 7,1

Ferritina: 7998 ng/ml

Niveles de Ferritina AINES Corticoides + AINES

Día

Diagnóstico

Enfermedad de Still

Tratamiento

Tratamiento: naproxeno corticoterapia

A la semana del tratamiento instaurado, remite el cuadro febril con desaparición de artralgias y mejoría del estado general con recuperación del peso perdido. El exantema persiste por dos semanas más.

Inicia pauta descendente de corticoides

Enfermedad de Still

Desorden inflamatorio sistémico

Etiología desconocida

RASH

ODINOFAGIAARTRALGIAS

FIEBRE

Enfermedad de Still

Historia

1897 George Still médico pediatra, descubrió un tipo de artritis reumatoidea infantil en la que el al cuadro articular se asociaban fiebre y manifestaciones generales.

Bywaters en 1967 la describe en adultos. Como causa de FOD. Llamándola desde entonces Enfermedad de Still del adulto.

Epidemiología

No hay registros en nuestro país

Serie francesa 0,16 por 100.000 habitantes

Predominio en género femenino

Distribución bimodal entre los 15 y 25 años y otro entre los 36 y 46 años. Solo un estudio japonés en mayores de 40.

Etiología No completamente clara

Factores genéticosAmbientales Neuropsicógenos

Afectan sus manifestaciones y su

pronóstico.

Agentes infecciosos?

Parvovirus B19, Mycoplasma pneumoniae, Rubeola, Virus ECHO, Herpes 6, Parainfluenza, VEB, CMV, Otros.

Inmunogenética: HLA (DR2,DR4,DR5, DR7, B28,B35)

Hallazgos no conclusivos

Balance de interleuquinas en ESA

IL-18: Producida por los macrófagos

Es importante en la diferenciación de linfocitos CD4 en TH1

ESA elevación abrupta durante los picos febriles, episodios de erupción y/o artritis que retornan a lo normal después

del tratamiento con corticoides

Sus niveles disminuyen con el tratamiento y se correlacionan con la disminución de la actividad clínica

Clínica 4 patrones:

Sistémica monocíclica

Articular crónica Y sistémica monocíclica

Sistémica policíclica

Articular crónica y sistémica policíclica

Precedido por dolor de garganta en el 80% de los casos que pueden asociarse con síntomas constitucionales.

Mialgias, artralgias, astenia, anorexia, pérdida de peso

Orienta frecuentemente a una faringoamigdalitis y uso de antibióticos sin respuesta.

Inicio de la enfermedad:

Fiebre: 39º, se suele acompañar de brote máculo-papular de color rosado o salmón.

Artralgias/artritis Líquido sinovial presenta : leucocitosis 3.000-

40.000/mm3 con predominio de neutrófilos y ↓ del complemento.

50% linfoadenopatías especialmente cervicales, que agregadas al compromiso general y fiebre pueden inducir al diagnóstico de un cuadro linfoproliferativo.

Hepatomegalia y esplenomegalia en el 40% de los casos.

Enzimas hepáticas Puede presentarse como una serositis30% pericarditis, con líquido pericárdico de

tipo exudativo.40% derrame pleural generalmente bilateral

No hay exámenes específicos de la afección, pero si parámetros que en su conjunto orientan al diagnóstico.

Laboratorio

Compromiso hematológico

Leucocitosis neutrofílica (90%)

10.000-40.000/mm3

En ocasiones reacción leucemoide

Leucopenia rara y de mal pronóstico

Anemia normocítica-normocrómica (enf crónicas), con anemia hemolítica Coombs (-)

Trombocitosis

Laboratorio

Laboratorio Hipoalbuminemia en 76%

Hipergammaglobulinemia en 50%

FR y ANA (-)

Laboratorio VSG y PCR

FERRITINA por encima de 1.000 ng/ml

Se la ha postulado como orientador diagnóstico y como parámetro de evolución.

Diagnóstico

1º) D. Presuntivo FOD

2º) D. Definitivo Enfermedad de Still

Fiebre de Origen Desconocido

La FOD se define como:

Magnitud: una T° > 38,3°C medida en varias ocasiones

Duración: más de 3 semanas

Tiempo de evaluación: en la que no se llega a un diagnóstico después de una semana de exploraciones hospitalarias.

Fiebre de Origen Desconocido

Cuatro grandes apartados etiológicos:

Enf. infecciosas (30-40%Enf. malignas (20- 30%)Vasculitis-colagenosis (10-15%)Misceláneas (10-15%)

La distribución varía según grupo etáreo.

El 10-15% de las F.O.D permanecen sin diagnóstico.

Fiebre de Origen Desconocido Metodología diagnóstica

La gran diversidad de las causas etiológicas hacen muy difícil realizar un protocolo de estudios.

Anamnesis Examen físico Exámenes complementarios

Se puede considerar realizar distintas etapas de estudio, aunque no necesariamente se hacen la totalidad de las pruebas sugeridas

FOD Etapas de estudio. Primera etapa Estudios complementarios básicos: hemograma, ERS,

bioquímica plasmática y urinaria elementales, proteína C reactiva, proteinograma y sedimento urinario

Anamnesis: antecedentes personales patológicos, laborales, filiatorios, familiares, hábitos, viajes, etc.

Examen físico: lesiones cutáneas, adenomegalias, soplos cardíacos, masas abdominales, etc.

Hemocultivos Serologías para HIV, CMV, Salmonella, Brucella, Epstein-

Barr, Sífilis Radiografía de tórax Ecografía abdominal Reacción de Mantoux ANA Frotis de sangre periférica Cultivo de esputo, heces según cuadro clínico Serología para hepatitis

FOD Etapas de estudio. Segunda etapa

Considerar SIEMPRE la reevaluación y eventualmente repetir estudios ya realizados en la primera etapa.

Repetir serologías a las 3 semanas Consumo de Fármacos???? SUSPENSION. Perfil reumatológico Cultivos para micobacterias en sangre y orina TAC tórax y abdomen Soplo??? Ecocardiograma

FOD Etapas de estudio. Tercera etapa Biopsias: medula ósea y hepática. Mielocultivo Gammagrafía, colonoscopía, tránsito intestinal, pruebas de

función respiratoria, exploración otorrinolaringológicas y ginecológicas

Serologías (causas raras de FOD): Toxoplasma, Yersinia, Leptospira, Chlamydia, Mycoplasma, Legionella.

Broncoscopía con BAL, electromiografía

Cuarta etapa Punción lumbar Arteriografía renal y mesentérica Biopsia de piel, nervio y músculo Laparoscopía/Laparotomía

Diagnóstico Enfermedad de Still

No existen características patognomónicas clínicas ni bioquímicas requiere una alta sospecha clínica.

Se hace diagnóstico diferencial para descartar muchas patologías diagnóstico de exclusión debiendo cumplirse diversos criterios mayores y menores.

Propuestos más de 6 sets de criterios para diagnóstico

Diagnóstico ESA

Francia: Estudio prospectivo con 65 casos de ESA concluyó que el set diagnóstico de Yamaguchi (japonés) tendría sensibilidad 92% y especificidad 80% para detectar la patología

Diagnóstico Enfermedad de StillCriterios de Yamaguchi:

1º)Criterios mayores -Fiebre >39ºC, intermitente, más de 1 semana -Rash o brote típico -Artralgias -Rto leucocitario > 10.000/mm³

2º)Criterios menores -Linfadenopatías y/o esplenomegalia -Alteración de función hepática -ANAS y FR negativos -Odinofagia

3º)Exclusión -Infección -Malignidad -Enf. Reumática

Deben cumplirse como mínimo 5 criterios de los cuales al menos 2 deben ser criterios mayores.

FERRITINA???

Diagnóstico Enfermedad de Still

Fautrel y col (2001) publicaron una nueva serie de criterios donde se tienen en cuenta los niveles de ferritina y ferritina glicosilada, aumentando la especificidad del diagnóstico de ESA, pero con menor sensibilidad (↑ E y ↓ S).

Diagnóstico Enfermedad de Still

Criterios de Fautrel:

1º) Criterios mayores -Fiebre >39ºC -Artralgias -Eritema transitorio -Faringitis -PMN >80% -Ferritina glicosilada <20%

2º) Criterios menores -Brote maculopapular -Rto GB >10.000/mm³

4 criterios mayores o3 mayores + 2 menores

Diagnóstico ESA: Ferritina Multisubunidad proteica de ↑ PM, con Fe. Su nivel plasmático refleja el almacenamiento de Fe en el

cuerpo. Se encuentra en todos los tejidos, abundante en hígado y

corazón. VN ♂ 30 – 350 ng/ml ♀ 20 – 250 ng/ml Condiciones normales 50-80% ferritina glicosilada.

Reactante de fase aguda moderado: Se eleva 2 a 5 veces (<4.000 ng/ml) en estados inflamatorios. Se libera por macrófagos e histiocitos bajo el estímulo de diversas citoquinas especialmente IL-1,6,18 y TNF.

Existen condiciones donde es >4.000 ng/ml: hemocromatosis, neoplasias (leucemias, linfomas), necrosis hepatocelular, múltiples transfusiones generalmente tienen hallazgos típicos de laboratorio y clínicos que ayudan al diagnóstico.

¿¿¿Por qué Ferritina en ESA??? Ferritina sérica >4.000 ng/ml (reportados casos 250.000

ng/ml) Ferritina glicosilada <20%

Causa inexplicable aún Hipótesis: A) Incremento en la síntesis de ferritina por los hepatocitos

y otras células en rta a citoquinas inflamatorias. B) Hiperactividad de sist. macrófago-histiocítico que puede

llevar a hemofagocitosis con producción de ferritina por cél de Kupffer o MØ esplénicos.

C) Síndrome hemafagocítico: IL-3,6 e IFN-γ inducen este síndrome.

D) Destrucción y fuga por daño de las membranas de los hepatocitos.

Tratamiento Conductas:

1º) AINES: Como monoterapia tienen baja eficacia. Pacientes con moderado incremento de ferritina (1.300-3.300 ng/ml) buena rta. Ibuprofeno, naproxeno, diclofenac.

2º) AINES + CORTICOIDES: Dosis 0,5-1mg/kg/día prednisona, mejora síntomas sistémicos y articulares. Pacientes con ferritinemia severa (18.000-25.000 ng/ml) buena rta. Betametasona, prednisona, hidrocortisona, dexametasona, triamcinolona.

No logra modificar la progresión del daño radiológico en las formas crónicas de la enfermedad.

3º) AINES + CORTICOIDES + DMAR (drogas modificadoras de la artritis reumatoidea) en pacientes que no responden a corticoides se administra metotrexato. Otras ciclosporina, hidroxicloroquina, penicilamina.

En conclusión, se observó experimentalmente que la ferritina sérica podría ser utilizada como:

-Apoyo diagnóstico -Marcador de la actividad de la enfermedad -Selección de tto adecuado y su monitorización

Conclusión Paciente FOD Tétrada característica :

FiebreOdinofagia

RushArtralgias

Exclusión de enfermedades infecciosas, oncohematológicas y reumatológicas

Valor ↑↑↑ ferritina

Tener en cuenta:

ENFERMEDAD DE STILL