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**54 ensayos clnicos con vacunacin de DC. 936 pacientes. 36
ensayos dirigidos a pacientes en estadio IV, 13 pacientes III-IV, 3
pacientes II-IV, 1 dirigidos slo pacientes II, y 1 ensayo etapa de
la enfermedad no clara49 CDs derivadas de monocitos. Cultivadas con
interleucina IL-4 y GM-CSF para iCDs. Maduradas con citocinas
TNF-a, IL-1b, IL-6, IL-2, IL-12, PGE2, poli I:C, CD40Ls para mCDs.
5 derivadas de clulas progenitoras CD34+
La respuesta objetiva fue definida como CR y PR, y respuesta
clnica incluy SD, adems de la respuesta objetiva. En el clculo de
las tasas de respuesta, la NED (sin evidencia de enfermedad en los
pacientes vacunados desde el momento de entrar en el estudio al
momento de la evaluacin clnica) y los pacientes NEV (no evaluables:
los pacientes que fueron retirados a partir de los protocolos a
causa de la muerte por la progresin rpida del tumor antes de la
finalizacin del ciclo de vacunacin o en pacientes con falta de
informacin sobre la evaluacin clnica) tambin se incluyeron en el
denominador.**Aunque la evidencia no es clara los ensayos apuntan
que las mCD son el fenotipo de CDs que pueden generar una fuerte
respuesta inmunitaria frente al tumor, como se aprecia en este
anlisis donde se destaca que los pacientes cuya quimioterapia fue
hecha con mCDs presentaron enfermedad estable mientras que en los
pacientes que presentaron progresin de la enfermedad la
quimioterapia fue hecha con iCDs
Estos resultados sugieren que no hay diferencia marcada en
efecto antitumoral sobre el melanoma entre iCDs y mDCs conrespecto
a respuestas objetivas y clnicos, pero que mDCs puede ser superior
para el mantenimiento de la enfermedad estable,de estado libre de
enfermedad, y la prevencin de la progresin de la enfermedad.
*Para determinar la ruta de administracin con la mayor actividad
de migracin se evaluaron los efectos clnicos de las diferentes
formas:
Administracin IN parece provocar mayor sensibilizacin de clulas
T, medida por el reconocimiento de novo de clulas diana y DTH
cebado, lo que indica que la adm IN puede ser el ROA preferido para
vacunas con CDs maduras.
Se ha demostrado que la administracin ID de CDs resulta en tres
veces mayor migracin hacia la linfa en comparacin con la
administracin SC (Ridolfi et al., 2004). IL inyeccin puede
transmitir una gran cantidad de CDs en una manera reproducible a
alrededor de 10 nodos (Quillien et al., 2005), y la inyeccin IN de
DCs se ha informado induce una mayor tasa de desarrollo de novo de
clulasT CD8 +en comparacin con ID y IV rutas (Bedrosian et al.,
2003). Nuestro anlisis no mostr claramente la va de inyeccin mas
efectiva pero la ruta ID puede ser eficaz basado en las respuestas
objetivo y clnica. Sin embargo, es importante tener en cuenta los
errores con IN inyeccin bajo la orientacin ecografa y alteracin del
flujo linftico puede ocurrir con esta aproximacin (de Vries et al.,
2005a).*Para evaluar el efecto de la etapa de la enfermedad, se
analizaron datos de 947 pacientes tratados con DCs
independientemente de la DC etapa de maduracin. Las respuestas
objetivas para las etapas III y IV fue similar (7,7 frente a 7,3%),
pero la respuesta clnica fue mayor en la etapa III (34,6 frente a
23,5%). El porcentaje de los casos PD aumentaron con la progresin
desde los estadios II a IV (18,8 frente a 23,1 frente a 52,6%) y el
porcentaje de Casos NED disminuyeron con la progresin de la etapa
(68,8 frente 32,7 frente a 4,3%). La respuesta objetiva no lo hizo
diferir significativamente entre las etapas III y IV, pero el
respuesta clnica fue significativamente diferente entre los dos
grupos (p = 0,03), y los casos PD difirieron significativamente
entre las etapas II y IV y entre las etapas III y IV (P =
0,0001)
Se requiere vigilancia inmune cuidadosa para obtener una
detallada comprensin de los resultados del tratamientoSe evalu si
una respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado positiva (DTH)
se correlacionaba con el efecto clnico de la vacunacin DC. Grupo de
respuesta DTH+ mostr alta respuestas objetiva y clnica en
comparacin grupo con la respuesta DTH negativo * Tambin se analiz
si un mayor nmero de linfocitos T secretores de IFN-g contribuy al
efecto clnico. Aquellos con un mayor nmero dede clulas T secretoras
IFN-g mostr mayor respuestas objetivo y clnicas en comparacin con
los pacientes con clulas T sin cambios en secrecin de IFN-g (13,0
frente a 6,7% y 39,1 frente a 16,0%, respectivamente). *Figure 1.
IL-12p70-producing dendritic cell (DC)-based vaccines elicit Tc1
immunity leading to clinicalresponses in melanoma patients. (A and
B) Autologous monocyte-derived dendritic cells (DCs) wereactivated
with CD40 ligand (CD40L) and interferon (IFN), resulting in the
generation of functionallymature IL-12p70-producing DCs for
administration to cancer patients. The amounts of IL-12p70secreted
by these cells varied dramatically among patients, and we chose to
discriminate betweenhigh (> 1 ng/106cells/24h) (A) and low (<
1 ng/106cells/24hrs) (B) producers. The DCs producing lowlevels of
IL-12p70 exhibited impaired IL12p35 transcription, resulting in the
preferential secretion ofIL-12p40 instead of IL-12p70. The levels
of IL-12p70 secreted by DCs did not correlate with the magnitudeof
vaccine-induced gp100-specific CD8+ T-cell responses. However,
patients immunized withDCs secreting high IL-12p70 levels developed
a Tc1-biased immune response characterized by robustproduction of
IFN over IL-5 and IL-13. In contrast, the administration of DCs
producing low amountsof IL-12p70 drove the development of
Tc2-skewed responses. A correlation was observed betweenthe amounts
of IL-12p70 produced by DCs, the development of Tc1 immunity and
clinical responses.*Venezolana. St Louis Misuri
Una vacuna de clulas dendrticas aumenta la amplitud y diversidad
de linfocitos T-neoantgeno especfico de melanoma
a partir de protenas del propio tumor del paciente, que al ser
redirigidas e inoculadas, mejoran el sistema inmunolgico para
atacar el cncer.
En nuestra vacuna hemos usado protenas alteradas del paciente
con tumor y comprobado que provocan una mayor reaccin en las clulas
T, al multiplicar en nmero y frecuencia su capacidad de reconocer
sustancias aisladas de los tumores**Genomas de melanomas albergan
mutaciones somticas que son causados por la exposicin a mutgenos
tales como la luz UV
* Mutaciones de sentido errneo Tumor (MM), traducidas a
sustituciones de aminocidos (AAS), pueden proporcionar una forma de
antgenos que el sistema inmune percibe como extrao, y provoca
inmunidad de linfocitos T especficos de tumor.
* Para examinar la inmunogenicidad de AAS tumorales codificadas,
tres pacientes (MEL21, MEL38 y MEL218) con estadio III resecado
melanoma cutneo consintieron el anlisis genmico de sus tumores
extirpados quirrgicamente y posteriormente inscritos en un ensayo
clnico de fase 1 con vacuna de clulas dendrticas (DC) autlogas,
funcionalmente maduras, productoras de la interleucina (IL)
-12p70.
* Una vacuna orientacin personalizada especfica del paciente,
neoantgenos tumorales evoc una respuesta inmune en tres adultos con
melanoma cutneo avanzado en una prueba de principio estudio que
allana el camino para un ensayo de fase I.
* El principal objetivo del trabajo era ver si era seguro, y si
nos podra provocar una respuesta inmunolgica
* La vacunacin no slo aumenta la inmunidad de Linf.T dirigida
contra neoantgenos dominantes tumorales, sino tambin amplia la
respuesta inmune al revelar neoantgenos subdominante adicionales.**
Frecuencia de linf T CD8 + especficas a neoantgeno en poblaciones
aisladas directamente de muestras de PBMC y despus de la expansin
ex vivo utilizando autlogo DC y clulas presentadoras de antgenos
artificiales.*
