LECTURA

Ciclo Celular

Fuente: www.biologyreference.com/Bl-Ce/Cell-Cycle.html Traducción: Juan A. Claver

El ciclo celular es la serie ordenada de eventos requeridos para la

duplicación fideligna de una célula eucariota en dos células hijas, generalmente

idénticas.

En un ciclo celular, la replicación precisa del DNA duplica cada

cromosoma. A continuación, los cromosomas duplicados se separan entre sí

durante la mitosis, culminando con la división del citoplasma, denominada

citocinesis.

Estas monumentales transformaciones en los cromosomas son

acompañadas por un crecimiento general de la célula, que provee el suficiente

material celular de todo tipo (membranas, organelas, citosol, nucleoplasma)

requerido para la duplicación de la célula. Este ciclo continúa de manera

indefinida en células especializadas denominadas células madre (stem cells),

que se pueden encontrar en sitios como la piel o en la médula ósea, ocasionando

el reemplazo constante de las células que se pierden por procesos fisiológicos

naturales.

La repetición del ciclo celular puede producir un clon de células idénticas,

tal como ocurre con las levaduras en una cápsula de Petri, o bien puede ir

acompañada de cambios intrincados que conducen a la diferenciación en tipos

celulares distintos o, por último, al desarrollo de un organismo complejo.

En todos los casos la secuencia del DNA del genoma de cada célula

permanece constante, pero las formas celulares y sus funciones pueden ser muy

variadas.

Estadíos del ciclo celular

Desde el punto de vista cromosómico, el ciclo celular comprende 4

estadíos ordenados: Síntesis de DNA (Fase S) y mitosis (Fase M) alternan entre

sí separados por dos intervalos o brechas (Fases G1 y G2) de preparación y

crecimiento.

Aunque no puede decirse que el ciclo tenga un comienzo, el término

Start, ha sido utilizado para designar el comienzo de la duplicación o síntesis del

DNA.

Durante la fase S, cada cromosoma se duplica para formar dos

cromosomas hijos idénticos (llamados cromátides hermanas) que

permanecen unidos por sus cinetocoros.

La etapa G2 , un período de aparente inactividad cromosómica, sigue a la

etapa S. En G2 las células se preparan para los dinámicos movimientos

cromosómicos propios de la mitosis.

En la mitosis, los cromosomas duplicados se separan en dos grupos

iguales a través de una serie de eventos altamente coordinados. Primero, las

cromátidas hermanas condensadas se adhieren al huso mitótico en el centro de

la célula. El huso mitótico, formado por un arreglo de microtúbulos, media la

sincrónica separación de todos los pares de cromátidas (ahora llamados

cromosomas) hacia polos opuestos de la célula. Le sigue la citocinesis, donde el

citoplasma se divide para formar dos nuevas células hijas, cada una con el

correcto complemento de cromosomas.

A la mitosis le sigue el período G1, una fase de crecimiento celular y

preparación para la síntesis de DNA. Y así, cada célula hija vuelve a pasar por

los mismos estadios del ciclo.

Aquellas células que cesan de dividirse por mitosis se dice que están en

G0. Células de este tipo son las neuronas y las células musculares maduras.

Puntos de chequeo del ciclo (check points)

Tanto estímulos internos como externos desencadenan eventos

moleculares que regulan el progreso normal de la célula a través de los estadíos

del ciclo. Los precisos movimientos coreográficos de los cromosomas durante la

mitosis son un ejemplo de esa cuidadosa regulación.

La aparente simplicidad del alineamiento particular, división y

locomoción de los cromosomas en cada división celular depende en realidad de

muchos niveles de regulación que garantizan tal precisión. Por ejemplo, sin una

completa y apropiada replicación del DNA, no se inician los eventos de la

mitosis. Este control del orden del ciclo celular es mantenido gracias a un punto

de chequeo intracelular que monitorea la integridad y compleción de la síntesis

del DNA antes de autorizar el inicio de la mitosis. Este punto de chequeo de fase

S responde a varias formas de daño del DNA, como rotura el las cadenas simples

y dobles o la incorporación de nucleótidos inusuales, y detiene la progresión del

ciclo hasta que se hayan reparado satisfactoriamente los defectos.

Ted Weinert and Lee Hartwell fueron los primeros en reportar evidencia

experimental de tales check points del ciclo celular en 1988. Desde entonces, se

han descubierto check points que regulan muchos aspectos de la progresión del

ciclo en todos los organismos estudiados. Así, el inicio de la síntesis de DNA, el

ensamble y la integridad del huso mitótico, y la correcta unión de los

cromosomas al huso son todos eventos regulados por check points.

Si se producen mutaciones en los genes de check points puede producirse

cáncer a causa de la desregulación del ciclo. El punto de chequeo de fase S

también responde a orquillas de replicación retrasadas, haciendo una pausa en

el ciclo celular hasta que se completa la replicación.

Regulación por proteinas CDK

La transición coordinada entre los diferentes estadios del ciclo celular

depende en gran medida de una familia de proteínas evolutivamente

conservadas llamadas Quinasas Dependientes de Ciclina (CDK) . Estas

proteínas actúan como fuerzas oscilantes que direccionan la progresión del ciclo

celular. Cada CDK consta de dos partes: una enzima, denominada quinasa, y

una proteína que la modifica llamada ciclina.

Las quinasas son enzimas reguladoras que catalizan la adición de grupos

fosfato a sustratos proteicos. La adición de uno o más grupos fosfato a un

sustrato proteico puede modificar la habilidad de ese sustrato para realizar su

trabajo celular. Un sustrato particular puede ser inhibido por la fosforilación,

mientras que otro puede ser activado. Las ciclinas (así denominadas porque su

actividad oscila a lo largo del ciclo) restringen la acción de la quinasa a la cual se

unen hacia un sustrato particular. Los complejos ciclina-CDK tienen como

blanco proteínas específicas que al fosforilarse producen cambios en la

progresión del ciclo celular.

Cada complejo CDK está compuesto por una quinasa particular unida a

una ciclina particular, y dirigen transiciones críticas en el ciclo celular. Por

ejemplo, una CDK controla la iniciación de la síntesis de DNA, mientras que

otra diferente controla el comienzo de la mitosis. La inactivación de la CDK

mitótica es necesaria para que la célula abandone la mitosis y proceda a la etapa

G1.

Las CDKs son, a su vez, los blancos finales de la actividad de la mayor

parte de los check points del ciclo. De este modo, todos los eventos del ciclo

celular ocurren en el momento apropiado. La actividad de cada CDK está

estrechamente controlada por la regulación de la actividad de cada ciclina. Cada

ciclina está activa sólo periódicamente durante el ciclo, con un pico de actividad

limitado al período en que es necesaria, y esto se logra regulando por un lado la

transcripción de los genes de ciclinas y por el otro regulando la degradación de

las ciclinas.

Controles extrinsecos

Además de los controles intrínsecos a cargo de CDKs y checkpoints,

existen muchos controtes externos que afectan la división celular, induciendo

tanto ciclos normales como anormales.

Por ejemplo, los estrógenos, son hormonas que afectan el desarrollo de

una amplia variedad de tipos celulares en las hembras. Los estrógenos ejercen

sus efectos sobre sus células blanco uniéndose a una proteína receptora

específica que se encuentra a nivel de la membrana nuclear. Al unirse a su

receptor los estrógenos inician una cascada de reacciones bioquímicas que

afectan la programación del ciclo celular. Normalmente, los estrógenos

movilizan a células que están en G0 para que ingresen al ciclo celular activo.

Esto es lo mismo que decir que son inductores de proliferación, o mitogénicos.

En un contexto diferente, sin embargo, aun niveles normales de

estrógenos pueden fomentar el crecimiento de ciertas formas de cáncer

mamario. En esos casos, los estrógenos aumentan la velocidad con que las

células cancerosas completan su ciclo celular, lo que lleva a un crecimiento más

rápido del tumor.

Las terapias corrientes más efectivas contra estos tipos de cáncer

consisten en bloquear la capacidad de unión del receptor de estrógenos,

haciendo a la célula insensible a las señales de proliferación de los estrógenos.

El estrógeno por sí mismo no causa el cáncer de mama, sólo estimula el

crecimiento de ciertos canceres, iniciados por otros mecanismos como , por

ejemplo, una desregulación de una CDK o un defecto en algún ceckpoint.