CICLO CELULAR

SEÑALIZACION

Para dividirse, la célula recibe señales, las transmite y las interpreta como EXPRESIÓN de GENES ESPECÍFICOS para poder pasar por cada una de las fases del CICLO CELULAR

EXPRESIÓN de GENES

DIFERENCIACION

DIVISION

SUPERVIVENCIA / MUERTE

CICLO CELULAR

Resultado de la señal:

MAPK: Cinasa activada Por Mitógeno Activación del ciclo celular

Ligando Fosforilación de RTK Activación de GTPasa Ras Fosforilación de sustratos

Superfamilia Ras (GTPasa): Activación del ciclo celular

MPF: Factor promotor de la fase M (mitosis): CICLINA

Cdk: CINASA DEPENDIENTE de CICLINA

La presencia de ciclina B determina el progreso de mitosis en ovocitos

Las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk) transmiten la señal

Las ciclinas son las responsables del avance de cada fase del ciclo celular

COMPLEJOS  HETERODIMÉRICOS  CICLINA/CDK  EJERCEN  LA  FUNCIÓN  

La Cdk en complejo con la ciclina (CdkC) se ACTIVA por fosforilación

…Y  también  se  puede  INACTIVAR  por  fosforilación  pero  de  otro  aminoácido  

Regulación  del  complejo  CdkC  por  INHIBIDORES  

Regulación  del  complejo  CdkC  por  DEGRADACIÓN  

E3: ubiquitin ligasa

Complejos Ciclina-Cdk a lo largo del ciclo celular

Tipos de ciclinas

La  expresión  de  ciclinas  es  REGULADA  a  nivel  DE  TRANSCRIPCIÓN  y  TRADUCCIÓN  

CycE CycA CycB

CycD

El ciclo celular progresa sólo si las condiciones son las óptimas

El ciclo celular progresa, solo si existen condiciones adecuadas

ATTTAATATTTT TAAATTATAAAA

PROTEINAS ORC (1-6)

DNA

G2-M

M-G1

CDC6 CDT1

ORIGEN DE REPLICACION

PROTEINAS MCM (2-7)

G1-S

Preparación para la replicación

Complejo pre-replicativo

CDK2/CIC E,

CDC7/DBF 4,

CDC 45

SLD1, MCM1, MCM10

SLD2, SLD3

p

p p

p p

p p p p p p p p

ACTIVACION DEL ORIGEN

(asociación a MCM4, MCM7,

MCM2, MCM6) y P

FOSFORILACIÓN

Complejo pre-replicativo

G1-S

S

H H

E2F DP1 RNA POL II

ON

DNA POLIMERASAS

CDKs

PROTEINA CDC6

CICLINA A

CICLINA E PROTEINAS MCM

PCNA

DNA LIGASA

ACTIVACIÓN DE LA TRANSCRIPCION

MUCHAS OTRAS

HAT G1/S y S

G2-M

El complejo APC promueve la separación de las cromátidas

Las células pueden tener mitosis sin citocinesis

Ejemplo: Desarrollo embrionario en Drosophila

REGULACION DEL CICLO CELULAR

Punto de restricción

FACTORES DE CRECIMIENTO

CELULAS ANIMALES

Señales extracelulares

Diferenciación

Apoptosis

G0

Regulación del ciclo celular

Regulación en el punto restrictivo G1/S

E2F: estimula la expresión de proteínas requeridas para la síntesis de DNA Rb (proteína de retinoblastoma): inhibe a E2F

G1

G2

S

M E2F

cdk1 ciclina B

Rb

Rb Rb

Rb Rb

E2F

E2F E2F Rb

P P P P P P

P P P P P P

P P

cdk1 ciclina A

cdk2 ciclina A

cdk2 ciclina A

cdk6 ciclina E

cdk4 ciclina D

G0

F. Crecimiento (ras, myc, c-fos, jun)

p21

p21

p21

p16

p16

La actividad de la proteína Rb es inhibida por fosforilación

La proteína p53 inhibe la fosforilación de Rb y por ende el paso de G1/S

Las células perciben señales extracelulares que determinan su proliferación o apoptosis

Muerte celular programada (Apoptosis)

Caspasa inactiva (zimogeno)

Caspasa activa

proteolisis

Activación de endonucleasa

Degradación de actina

Otros blancos

Proteolisis

Célula normal

Célula apoptotica

Deglución por macrófagos

Transducción de la señal de muerte celular programada (Apoptosis)

Puntos de control del ciclo celular

1

2 3

La célula se prepara

El DNA se replica Se corrigen errores

Profase Pro-metafase Metafase Anafase Telofase

E2F: Estimula Rb: Inhibe p53: Inhibe

Mitogenos Hormonas Factores de crecimiento

Falta de nutrientes Radiación UV Infección viral Estrés térmico

DESBALANCE = TRANSFORMACION CELULAR

Los tejidos de un organismo multicelular mantienen su tamaño gracias a una estricta regulación de ciclo celular y apoptosis

acorde a las señales extracelulares e intracelulares que perciben las células

¿Qué es el cáncer?

•  Las células cancerosas crecen y proliferan desafiando los controles del ciclo celular y son capaces de invadir tejidos cercanos o colonizar órganos lejanos.

1  sola  célula        

Más  de  1  mutación  

Cell 144: 646 (2011)

Cáncer = desbalance entre división celular y muerte

Agentes causantes de cáncer

Diferencias fenotípicas entre células normales y cancerosas (epitelio)

Genes que aumentan en actividad en el cáncer proto-oncogenes

proteína mutada (super-activa): oncogen

Genes que disminuyen en actividad en el cáncer genes supresores de tumores

Oncogenes vs. Supresores de tumores

1 mutación súper-activa del oncogen es suficiente para promover cáncer

Se requieren 2 mutaciones sobre el gen supresor para eliminar su actividad y promover cáncer

Diferentes formas de generar un oncogen

La proteína Rb es un supresor de tumor

Diferentes formas de silenciar un supresor de tumores

Mutaciones en p53 (supresor de tumor) permiten a la célula proliferar aún con daño en el DNA

Algunas sustancias anti-proliferativas

Sustancia Modo de acción Hidroxiurea Inhibidor de la ribonucleótido

reductasa Análogos de acido fólico (metotrexato)

Inhibidor de la dihidrofolato reductasa (síntesis de DNA)

Análogos de pirimidina (5-fluorouracilo)

Inhibe timidilato sintetasa, se incorpora en RNA

Análogos de purina (6-mercaptopurina)

Inhibición de enzimas para la síntesis de DNA

Colchicina Inhibe el paso de metafase a anafase, actúa sobre las proteínas del huso mitótico

Vinblastina Interacciona con tubulina, interfiere con el huso mitótico

Tratamientos específicos

(Tratamiento para leucemia)

(actúan sobre una vía u oncogén particular)

La droga bloquea la vía del oncogen

¿Cómo se regula la actividad de los complejos CdkC?

¿En cuál(es) fase(s) del ciclo celular el contenido de DNA es 4n?

¿Cuáles son los puntos de control del ciclo celular y en qué fases ocurren?

Relaciona las cuatro ciclinas con las fases de ciclo celular que regulan

¿Cómo describirías el cáncer desde el punto de vista genético?

¿Durante cuál fase del ciclo celular ocurre la primera fosforilación de Rb? Explica su efecto a nivel molecular sobre la progresión del ciclo celular