Ciclo de KrebsDestino del piruvato. Descarboxilacin oxidativa. Aspectos estructurales y mecanismos de la piruvato deshidrogenasa. Relevancia del ciclo de Krebs dentro del metabolismo en general. Descripcin y caractersticas de las reacciones que lo componen. Sitios de conservacin de energa. Regulacin metablica, integracin con la gluclisis. Efecto Pasteur. Ciclo del glioxilato. Reacciones que lo componen. Reacciones anaplerticas.

Los mamferos no pueden convertir los cidos grasos en glucosa Del acetil-CoA no se puede ir a gluconeognesis.

Respiracin es la oxidacin completa del Pyr a CO2 y H2O.Respiracin celular: procesos moleculares mediante los cuales las clulas consumen O2 y producen CO2.

Etapas de la respiracin celular.

Etapa 1: oxidacin de combustible orgnico (cidos grasos, glucosa y algunos AA) a acetil-CoA.

Etapa 2: Oxidacin de grupos acetilos en el ciclo del cido ctrico/de los TCA/de Krebs, a CO2 y 4 electrones son extrados (NADH y FADH2).

Etapa 3: NADH y FADH2 son llevados a la cadena respiratoria mitocondrial (o en bacterias a la membrana plasmtica) para finalmente reducir el O2 a H2O. Este flujo electrnico lleva a la produccin de ATP.

Etapa 1: oxidacin de cidos grasos, glucosa y algunos AA que dan acetil-CoA.

Etapa 2: Oxidacin de grupos acetilos en el ciclo del cido ctrico, que incluye 4 etapas en la cual los electrones son extrados.

Etapa 3: Los electrones aportados por el NADH y FADH2 son llevados a la cadena respiratoria mitocondrial (o en bacterias a la membrana plasmtica) para finalmente reducir el O2 a H2O. Este flujo electrnico lleva a la produccin de ATP.

Reaccin global catalizada por el complejo de la Piruvato deshidrogenasa.

Cinco coenzimas y 3 enzimas participan de este complejo que catalizan una decarboxilacin oxidativa.

Localizacin mitocondrial y prototipo de DH

Reaccin irreversible

4 vit. esenciales: tiamina, riboflavina, nicotinamida y pantotenato

No se encuentra en la molcula de ADP

Tioster de alto poder de transferencia de grupos acilos

Coenzima A (CoA o CoASH)

Lipoato transportador de electrones (hidrgeno) y de acilos (acetilo)

Complejo de la PDHpor microfotografa crioelectrnica de rin de bovino

Ms de 5 veces el tamao de un ribosoma

E1: PDH (TPP)

E2: dihidrolipoil transacetilasa

E3: dihidrolipoil DH (FAD)

Imagen tridimensional del complejo de la PDH:

60 molculas de E2ordenadas en 20 trmeros para formar un dodecahedro pentagonal

Dominio lipoilo que toca el sitio activo de E1ordenada alrededor de E2

Varias subunidades E3tambin estn unidas al centro, donde el brazo oscilante de E2 puede alcanzar el sitio activo.

Sitio de unin del grupo lipoilo al dominio lipoilo de E2

E2 tiene 3 tipos de dominios unidos por polipptidos de unin cortos: un dominio cataltico acetiltransferasa, un dominion de unin de E2 a E1 y E3 y uno o ms dominios lipoilcos dependiendo de las especies.

complejo de la PDHE2

El destino del Piruvato est marcado en rojo

1: decarboxilacin (ms lento, limita la veloc. reaccin y ejerce especificidad de sustrato; 2: transferencia de electrones y grupo acetilo; 3: transesterificacin; 4: transferencia de 2H; 5: transferencia de H+ de FADH2 a NADH

Descarboxilacin oxidativa del piruvato a acetil-CoA por complejo PDH. Un ejemplo de canalizacin de sustratos

El destino del acetato del Acetil-CoA est marcado en rosa.

Reacciones del ciclo del cido ctrico

Reacciones 1, 3 y 4 son irreversibles en la clula

4 de las 8 reacciones son oxidaciones (conservacin de la E)Precursores de otros productos

Formacin de citrato

(condensacin de Claisen)

Forma abierta Forma cerrada con OAA unido, que provoca aparicin de sitio de unin de acetil-Coa

Estructura de la Citrato sintasa

En mamferos, el OAA se une primero, el orden de reaccin es estrictamente ordenado.

Centro Fe-S de la aconitasa, participa tanto en la unin al sustrato como en la catlisis

Isocitrato deshidrogenasa

Semejante al complejo de la PDH, E1 es diferente

Fosforilacin a nivel de sustrato

Inhibidor competitivo de SDH

transcis

FUMARASA: ltamente estereoespecfica

Citrato: molcula simtrica que reacciona asimtricamente

Unin del citrato al sitio activo de aconitasa

Naturaleza proquiral del citrato

Productos deuna vuelta del ciclo

TCA incompleto en bacterias anaerbicas (no poseen 2-OGDH)

Reacciones de relleno que permiten reponer los intermediarios del ciclo resultando en un equilibrio dinmico. As, las concentraciones de los intermediarios del ciclo permanecen prcticamente constantes.

Fosforilacin de E1Inactiva PDH

Inh. alostrico de FFK1

Efecto PasteurLouis Pasteur fue el primero en describir el gran incremento, ms de 10 veces, en el consumo de glucosa por un cultivo de levadura cuando pasaba de condiciones aerbicas a anaerbicas. Este efecto Pasteur se produce sin un cambio significativo de la conc. de ATP o de la mayora de los centenares de intermediarios metablicos y productos derivados de la glucosa.

Plantas, ciertos invertebrados y algunos microorganismos (incluidas E.coli y levaduras) convierten acetato en glcidos por el ciclo del glioxilato

2 acetil-CoA + NAD+ + 2 H2O

succinato + 2 CoA + NADH + H+

Semillas de pepino en germinacin

Asp

Evita las 2 decarboxilaciones y por eso da sntesis neta de succinato, OAA y otros intermediarios

Regulacin coordinada de ambos ciclos por IDH