PROCESOS PROLIFERATIVOS PATOLOGICOS: NEOPLASIAS 2/03

27/03/2013Dr. Opazo

Procesos Proliferativos PatolgicosNeoplasiasLa neoplasia (nueva forma) corresponde a una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y no est coordinado con el de los tejidos normales y persiste con el mismo exceso una vez que cesan los estmulos que la provocaron. (Willis)Lo relevante de esta definicin (elementos bsicos) corresponden a masa anormal (relativo, ya que hay neoplasias que no constituyen masas como la leucemia), crecimiento excesivo y autnomo, persistencia al desaparecer la causa.A diferencia de la hiperplasia, la cual remite cuando desaparece el estimulo que la provoca y presenta una arquitectura conservada.

CncerProviene del griego karkinos (cangrejo), una gran lesin que se vea en las mamas con forma de cangrejo. Actualmente la evolucin del cncer de mamas es ms limitado incorporado al tejido adiposo de la mama.Puede presentarse en la mayora de los rganos, su mortalidad ha ido aumentando tanto en hombres como mujeres (20% entre 1990 y 2007)Su frecuencia en Chile ha ido aumentando (asemejndose a cifras de pases desarrollados). Ha ido disminuyendo de manera muy leve la frecuencia de Ca. gstrico (hombres); aumentando el Ca. de vescula (mujeres), el Ca. broncognico (ambos sexos) y el Ca. Colorectal, este ltimo ha tenido un aumento progresivo hasta llegar a niveles similares de pases desarrollados.Ciclo celular

M: mitosis (divisin celular), 1 hora

G1: FASE POSTMITOTICA, ACTIVA sntesis proteica y de RNA, duracin variable

S: replicacin del DNA, 7 hrs

G2: cromosomas en nmero diploide.

Las etapas S, G2 y M son estables y la que vara es la etapa G1 determinando la velocidad en que las clulas hacen mitosis. Existe otro grupo de clulas que se salen de ciclo y se encuentran en G0 (proliferante facultativo en algunos casos, porque mantienen la potencialidad de volver al ciclo).En una primera instancia se pensaba que las neoplasias tenan un ciclo ms rpido, pero se ha visto que dependiendo del tejido es la velocidad de su ciclo y que existen neoplasias que tienen un ciclo relativamente lento.

Los tumores tienen distintos compartimentos con clulas que estn en ciclo, otras que pueden volver y otras que se salieron del ciclo. En el caso de las neoplasias el compartimiento que se encuentra aumentado es el de clulas dentro del ciclo. **Frmacos actan en clulas que estn proliferando, pero hay clulas que se salen del ciclo y esto explicara la reaparicin del cncer ya que estas clulas pueden volver despus al ciclo y estn alteradas.Velocidad crecimiento neoplasia:

Tiempo del ciclo

Fraccin de crecimiento (entre mayor sea esta, mejor acta una quimioterapia) Fraccin de muerte celular

Hipotticamente (ya que el grfico no considera muerte celular) tras 20 duplicaciones el tumor adquiere un tamao de 1mm y puede nutrirse por difusin. Sobre los 2-3mm (106 clulas) debe haber un factor de crecimiento vascular que el mismo tumor induce a producir. Sin embargo ninguna de estas neoplasias son visibles. A los 5mm se tienen 30 divisiones y alrededor de 108 clulas y en 1cm ya se comienzan a hacer clnicamente visibles los tumores (dependiendo del lugar).Ante esto podemos determinar que la nutricin que reciba el tumor permitir que este contine aumentando de tamao, cuando este se ha hecho visible lleva un gran tiempo de evolucin y (lo ms importante) que el tratamiento con quimioterapia puede reducir el tumor de tamao, pero no necesariamente desparecern todas las clulas neoplsicas, lo que explicara que el tumor reapareciera.

Caractersticas de clulas neoplsicas: (Similares a las clulas displasicas) Inmortalidad de la lnea celular (estirpe) con multiplicaciones interminables (clulas normales tiene un numero determinado de divisiones determinadas genticamente (no + de 50 veces). Crecimiento sin necesidad de anclaje. Perdida de la inhibicin por contacto. Perdida de comunicacin celular. Esto por problemas en receptores no reciben bien estmulos inhibidores (la clula neoplsica es incapaz de responder a las seales que controlan el crecimiento celular normal)Clasificacin y nomenclaturas de las neoplasias:

De clulas Totipotenciales:

Ocurren en clulas germinales de gnadas (testculo, ovarios), mediastino, retroperitoneo.

De diferenciacin bsica (Las clulas no tienen diferenciacin ( todas las clulas iguales sin funcin) como el Seminoma en testculo y mediastino.De diferenciacin hacia estructuras no somticas sino que de tejidos que acompaan al tejido como el Coriocarcinoma (expresan cierta diferenciacin) ((clulas parecidas a la de la placenta).Otros tumores tiene una diferenciacin somtica y forman estructuras que sean similares a las distintas capas embriolgicas (de una sola capa o de las tres, maduros o inmaduros) como los Teratomas (constituidos por tejidos que asemejan tejidos normales).De clulas embrionarias (pluripotenciales)

Estas clulas embrionarias presentes en el embrin permanecen tras el nacimiento y luego van desapareciendo, por lo que las neoplasias derivadas de estas clulas (como el Blastoma y sus distintos tipos ( nefro, neuro, retino, etc.) aparecen en las primeras etapas de la vida y no en adultos.

De clulas diferenciadas (la mayora)Epitelio escamoso transicional (pelvis vejiga):a. Papiloma (benignos de epitelio escamosos y transicionales)b. Carcinoma (maligno de epitelio escamoso, transicional o Glandular)

i. Escamoso: Carcinoma Escamoso o Carcinoma Epidermoideii. Transicional: Carcinoma Transicional o Carcinoma Urotelialiii. Glandular: Carcinoma Glandula o AdenocarcinomaEpitelio glandular:

a. Adenoma: benigno

b. Adenocarcinoma: malignoMesenquima: (Benigna: oma, Maligno: sarcoma)Ej:

Papiloma

Carcinoma EspinocelularEpitelio

Adenoma

Adenocarcinoma

Epitelio Glandular

Lipoma

Liposarcoma

Tejido GrasoAngioma

Angiosarcoma

Vasos SanguneosLinfangioma

Linfangiosarcoma

Conductos linfticosLeiomioma

Leiomiomasarcoma

Musculo LisoRabdomioma

Rabdomiosarcoma

Musculo estriadoFibroma

Fibrosarcoma

Tejido Conjuntivo FibrosoCondroma

Condrosarcoma

Tejido CartilaginosoOsteoma

Oeteosarcoma

Tejido seoExcepciones- Linfomas: Neoplasia linfoide maligna

-Melanomas: Maligno- Plasmocitoma: Neoplasia maligna de clulas plasmticas

-Osteoblastoma: Benigno

- Nevo (benigno) y Melanoma (maligno) en melanocitos-Leucemia Mielocitica: tumor maligno de ganulocitos

-Leucemia Enterocitica: tumor maligno de eritrocitos

-Mieloma mltiple: Tumor maligno de clulas plasmticasEpnimos Tumor de Grawitz (Tumor Renal) Tumor de Wilms (Tumor Renal) Tumor de Brenner (Tumor Ovrico) Sarcoma de Eming (Tumor de distintos lugares, ej. Hueso) Linfoma de Hodking (Tumor de ganglios linfticos)Descriptivos Tumor de clulas gigantes

Carcinoma de clulas pequeas (bronquios)Tumores Mixtos

Mezcla de neoplasias con ms de un tipo celular. Puede ser: Dos componentes epiteliales malignos (Carcinoma adenoescamoso), se ve en el ovario. Una parte se ve como adenocarcinoma y otras como carcinoma escamoso. Dos componentes mesenquimticos (Histiocitoma fibroso maligno)

Un componente epitelial y uno mesenquimatico (carcinosarcoma, raro y muy agresivo)27/03/2013

Dr. OpazoCarcinognesisPrincipios:

La base es el dao gentico (heredado o adquirido) no letal (para que la clula se dae no se debe matar). Comnmente se da en tejidos lbiles. La transformacin neoplsica resulta de la activacin o inhibicin de secuencias especficas de genes reguladores de la proliferacin celular:

Los blancos principales de dao son 3 tipos de genes + 1) los proto-oncogenes (promotores de crecimiento), genes supresores tumorales (Inhibidores de crecimiento o anti-oncognicos), y genes reguladores de apoptosis. Tambin se pueden ver afectados genes reguladores de la reparacin del ADN Es un proceso de pasos mltiples que se van sobre agregando (Mltiples pasos a nivel gentico y fenotpico que llevan a la lesin maligna).Protoncogenes y Genes supresores: Genes normales que controlan la proliferacin, la diferenciacin y el crecimiento celular, e impiden el crecimiento neoplsico.

Oncogenes: Mutacin de los genes anteriores.

Etapas:

Iniciacin: Alteracin gentica inicial producida por un carcingeno, heredada por las clulas hijas. La clula iniciada no tiene nada evidenciable en su fenotipo, es igual a la normal.

Promocin: La clula iniciada es inducida a proliferar, formando un pequeo grupo de clulas transformadas. Puede durar mucho tiempo (meses o aos) y el tumor no crece.

Progresin: Secrecin de factores angiognicos, neoformacin vascular y aumento exponencial del nmero de clulas. La angiognesis (inhhibiendola) est en estudio para ser blanco de tratamiento anticancergeno.Fenotipo Maligno

1. Autosuficiencia en seales de crecimiento

2. Insensibilidad a inhibidores del crecimiento

3. Capacidad de evasin de la apoptosis.

4. Potencial replicativo ilimitado

5. Angiognesis mantenida

6. Capacidad de invasin y metstasis.

Mutacin de genes que controlan la apoptosis

Los genes que inhiben la apoptosis facilitan la proliferacin de clulas daadas.

Gen P53 (mutado en el 70% de los canceres, que explica la proliferacin celular). Suspende el ciclo celular frente al dao de ADN

Induce la reparacin del ADN

Provoca apoptosis cuando el dao no puede repararse.Accin de la telomerasa

Cuando se produce una divisin celular los telmeros se daan inhibiendo una proliferacin excesiva. Al acortarse se detiene la replicacin celular.

Los tumores evitan la senescencia celular a travs de la activacin de la telomerasa

Carcingenos (90% ambientales) Hidrocarburos policclicos: humo de tabaco, productos ahumados

Aminas aromticas: colorantes de alimentos

Nitrosaminas: persevantes

Arsnicos, nique, cromo, insecticidas, fungicidas. Radiaciones Virus

Persevantes, colorantes

Virus asociados a neoplasia: (no lo dijo este ao) Papiloma humano (HPV) Ca. Crvico uterino (tipo 16 y 18) Herpesvirus Humano 8 (HHV8) Sarcoma de Kaspoi (en SIDA)

Epstein Barr (EBV) Linfoma de Burkitt, Ca. Nasofarineo, linfoma de clulas B Hepadnavirus B (HBV) Cirrosis y Ca. Hepatocelular. HTLV-1 (nico retrovirus oncogenico en humanos) Leucemia de clulas T humana 1 Citomegalovirus (CMV): Sarcoma de KaposiAO PASADO, por si quieres informarte... jajaja ok NOT.Fenotipo MalignoUna clula normal sometida a diverso tipos de dao, sufre dao en el ADN, puede haber una falla en la reparacin, mutaciones en el genoma de clulas somticas que desencadenan alteraciones en los genes mencionados por expresin de productos genticos alterados y una prdida de los productos de genes reguladores. Ocurre expansin clonal de clulas alteradas y eventualmente una neoplasia maligna. Esto ocurre cuando todos los mecanismos de reparacin fallan.Al producirse el dao no letal y fallan todos los mecanismos de reparacin se produce una clula con fenotipo maligno.

1. Autosuficencia en seales de crecimiento Mediada por oncogenes (genes que promueven el crecimiento en ausencia de mediadores normales) Los oncogenes producen oncoproteinas sin reguladores, independiente de la presencia de factores de crecimiento (GFs) u otras seales externas que regulan el crecimiento celular. Se caracterizan por utilizan la secuencia de proliferacin celular normal (Factor de crecimiento se une a su receptor, activa protenas transcriptoras de seal y luego factores de transcripcin celular que llevan a la proliferacin del ciclo celular)Factores de crecimiento GFs

Normalmente su accin es paracrina

Cuando la clula se maligniza el GF adquiere capacidad autocrina y comienza a producir su propio GF (deja de responder de la clula vecina) El GF mismo puede no estar mutado, pero si sobreestimulado por otra mutacin de la clula. GF de transformacin y GF derivado de plaquetas pueden verse mutadosReceptores de GFs: Al estar alterados pueden generar una seal mitogenica continua por produccin de protenas mutantes en ausencia de GF (dejan de depender de la unin del GF) O pueden generar sobre expresin de receptores que vuelven a la clula hiperreacitva

Por ejemplo la familia del factor de crecimiento epidrmico (EGF) ERB B1 en pulmn y ERB B2 en el cncer de mamas. Existen alternativas de quimioterapia que bloquean estos receptores para disminuir la proliferacin de estas clulas malignas (uno puede buscar la sobre expresin de estos receptores para determinar la mejor alternativa de terapia) Protenas transductoras de seal

Mutacin en genes codificadores de variados componentes de vas de sealizacin. Genes RAS y ABL

Cuando la protena RAS es activa (paso de GDP a GTP que se hidroliza rpidamente a GDP) estimulada proliferacin va MAP kianasa. Cuando el gen Ras esta mutado la protena RAS no se inactiva nunca (se mantiene la seal de activacin del ciclo celular)

Protooncogen ABL cuyo producto tiene actividad tirosina-kinasa y reguladora de apoptosis. En algunas neoplasias del sistema linfoide el protoncogn ABL se trasloca asocindose a otro gen que lo vuelve hiperactivo (cromosoma Filadelfia Ph) habiendo una hper produccin del protoncogn y se altera la regulacin de la apoptosis.Factores de transcripcin nuclear Son protenas q activan genes encargados de orquestar el proceso de divisin celular : MYC, JUN, FOS, MYB, REL

MYC mutado: expresin otorga expresin persistente y genera proliferacin mantenida por produccin de ciclina (protenas que regulan el ciclo de proliferacin celular)2. Insensibilidad a los inhibidores de crecimiento

Genes supresores de crecimiento celular:

Los genes supresores de crecimiento celular o genes supresores de tumores frenan la proliferacin. Al verse alterados, la clula se vuelve refractaria al inhibicin del crecimiento y se produce un efecto oncognico. (proliferacin celular descontrolada. Por ejemplo Gen RB (retinoblastoma), TGF- (Factor de crecimiento de transformacin )

gen APC/catenina

gen TP53TP53

Gen guardin del genoma. Suspende el ciclo celular en G1 frente a dao del ADN

Induce la reparacin del ADN. (GADD45) Induce a apoptosis si el dao no es reparado. (BAX) Se encuentra mutado en el 70% de los cnceres. (favorece la proliferacin y produccin de tumores) Puede ser inactivado por virus ADN

En su mayora son mutaciones adquiridas (se necesitan dos golpes para producir la alteracin)

Sndrome de Li-Fraumeni: mutacin heredada de un alelo de TP53 (se necesita un solo golpe para producir la alteracin). En este caso es 25 veces ms probable de desarrollar cncer. Aparecen mltiples carcinomas en pacientes jvenes.3. Potencial replicativo ilimitado

Limitaciones de la replicacin

Con la divisin celular se acortan los telmeros y la prdida de telmeros lleva a anomalas cromosmicas masivas y muerte celular. La senescencia celular se puede evitar a por inactivacin de genes. A la larga, pese a la inhibicin de estos genes la clula muere igual (el dao termina siendo suficiente como para matar a la clula) Las enzimas telomerasas permiten que el telmero no se acorte, y por lo tanto le confieren inmortalidad a la clula. Habitualmente esta activa solo en clulas troncales, pero se ve activa en casi todos los cnceres.

5. Capacidad de mantener angiognesis

Necesidad de angiognesis Un tumor no crece a mas de 1-2mm sin vascularizacin La hipoxia induce a apoptosis por PT53

Sin vascularizacin, el tumor no puede metastatizar

Factores angiognicos tumorales:

Son productos de clulas tumorales o inflamatorias (macrfagos, ubicadas en torno a un tumor)

Los mas importante son el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) y factores de crecimiento fibroblastico bsico (BFGF)

Tambin el tumor es capaz de producir molculas inhibidoras de angiognesis (trombospondina 1, angiostatina, vasculostatina)

TP53 podra inducir la trombospondina-1 (inhibidor de la angiogneis); por lo tento su su inactivacin favorece la angiogenesis al no producirse trombospondina-1.6. Capacidad de invasin y metstasisInvasin:

Consta de 4 pasos: (pasa salir del origen, entrar al vaso e ingresar al tejido blanco) Separacin de clulas tumorales entre s y de la membrana basal.

Adhesin de clulas tumorales a la matriz celular que la rodea. Degradacin de la matiz que la rodea. Migracin de las clulas tumorales a travs de la matriz que la rodea.Metstasis:

Para que esta ocurre debe existir capacidad de evadir el sistema inmune y depe poder seleccionar el tejido blanco ( determinado por quimioquinas, molculas de adhesin tisular)Todos los cnceres deben adquirir todas estas caractersticas, sin importar el orden cronolgico en que estos se adquieran ni el mecanismo en que estos se adquieran.En algunos tumores una sola mutacin puede conferir capacidades simultneas o por el contrario pueden requerirse mltiples combinaciones combinadas para adquirir una sola caracterstica (sin embargo con el tiempo termina adquiriendo todas).

Una vez adquirido el fenotipo maligno, nuevas mutaciones pueden llevar a la progresin tumoral (generacin de subclones ms agresivos que los que les dio origen).EtiologaFactores Intrnsecos

Herencia: Estado o condicin que predispone o por alteracin de un cromosoma especifico.

Factor racial y geogrfico: Factores raciales de costumbres (mujeres judas con menos cncer uterino por que los hombres se circuncidan) y geogrficos de ambiente (melanomas en blancos y hepatomas en africanos por posible contaminacin de alimento).

Edad: En gente mayor disminuye respuesta inmune y tiene mayor exposicin a cancergenos. En adultos es ms frecuente en epitelio y en nios en hueso y mdula sea.

Sexo: Influyen costumbre como el cncer broncognico por fumar (antes ms comn en hombres). Cncer de vescula biliar ms frecuente en mujeres.

80-90% neoplasias depende de factores de origen ambientales, provenientes del modo de vida, contaminacin ambiental, etc.Factores Extrnsecos Qumicos

Estructuras diversas, productos naturales y sintticos. En su mayora requieren activacin metablica antes de reaccionar con componentes celulares (se presentan como procarcinigenos). Un 90% de los carcingenos qumicos son mutagnicos.

Y en general, el dao que ejercen se debe a que son altamente electrfilos y van a romper tomos (roban electrones) rompiendo ARN, protenas y ADN1. Accin Directa (sin activacin metablica)

a. Agentes alquilantes (quimioterpicos), puede producir dao en clulas que estn seanas.2. Indirecto (si requieren activacin metablica)

a. Hidrocarburos Policclicos: en productos ahumados y humo de tabaco (Ca. de piel, Broncognico y pulmonar)

b. Aminas aromticas: en tinturas y colorantes de alimentos (Ca. De mama)c. Nitrosamina: Amina y nitratos en conservantes de alimentos que se transforman en el estmago (Ca. Gstrico)

Fsicos

La radiacin provoca trantornos genticos que llevan a mutacin y produccin de cncer, adems de otras patologas. Produce una ruptura cromosmica, traslocacin (cambio de un gen por otro) y mutaciones puntuales. Adems producen inactivacin enzimtica, saturacin de mecanismos de reparacin del ADN (tras un punto el dao es tan grande que no puede repararse) e inactivacin de TP53.Radiaciones UV (Ca. Piel) en zonas expuestas al sol, reas asoleadas y trabajos al aire libre. Otras radiaciones son las Rayos X (asociado a Ca. de piel y leucemia). Biolgicos (Virus)La oncognesis viral se refiere a la integracin de un segmento viral del genoma viral (ADN o ARN) en el de la clula husped con bloqueo de antioncogenes.Se ha comprobado la asociacin virus-tumor a travs de la epidemiologia (relacin entre la infeccin viral con un aumento de incidencia de tumor) deteccin de anticuerpos circulantes con determinados tumores y presencia de antigeno virales o secuencias de genoma viral en clulas tumorales.Virus asociados a neoplasia:

Papiloma humano (HPV)

HERPESVIRUS (HHV8) y EBV

Hepadnavirus

HTLV-1 (unico retrovirus oncogenico en humanos)

CMV: Sarcoma de Kaposi.