Clase 2. Muerte celular

ObjetivosDespus de la clase el alumno ser capaz de: Explicar la diferencia entre necrosis y apoptosis.Describir los patrones de necrosis tisular.

Muerte celularOcurre de tres maneras:Necrosis--(irreversible) cambios producidos por digestin enzimtica de la clula.Apoptosis -- Proceso vital que ayuda a eliminar clulas no requeridas.Es una serie de eventos genticamente programados. Necroptosis--

MecanismosLos mecanismos varian dependiendo del agente, pero hay eventos en comn: Deplecin de ATP. Prdida de la homesotasis del Ca++ (aumento del Ca++ citoslico libre).Radicales libres: aniones superoxido, radicales hidroxilo, perxido de hidrgeno.Defectos en la permeabilidad de la membrana.Dao Mitocondrial.Dao citoesqueltico.

Patrones de necrosis en tejidos y rganosComo resultado de la muerte celular los tejidos y rganos despliegan ciertos cambios macroscpicos: Necrosis coagulativa: Tpica de hipoxia/isquemia.Los lmites de la clula se mantienen y el tejido es firme.Ejemplo: infarto de miocardio.

Necrosis licuefactiva: las clulas se desintegran y este tejidio es liquificado.Ejemplo: infarto cerebral. Usualmente asociado con destruccin celular y formacin de pus.

Necrosis coagulativaEl tejido no es reconocible.Ncleos con picnosis, cariorrexis, cariolisis.Los bordes citoplsmicos no son reconocibles.

Necrosis licuefactiva

Necrosis caseosa: Forma especfica de necrosis coagulativa causada por micobacterias. Semeja el caseum (queso). Ejemplo: tuberculosis.

Necrosis caseosaSe caracteriza por reas rosas acelulares de necrosis rodeada de un proceso inflamatorio granulomatoso.

Necrosis caseosa de un ganglio parahiliar.

Necrosis grasaNecrosis grasa: digestin enzimtica de grasa. Necrosis del pncreas. El dao a las clulas acinares libera poderozas enzimas las cuales daan la grasa y forman jabones, los cuales se observan como reas blancas, como tiza.

NecrosisGangrenosaNecrosis isquemica sobrepuesta a infeccin. Ejemplo: necrosis de dedos en diabetes.En este caso es congelamiento (gangrena seca).

Necrosis gomatosa (gomas) es restringido a la necrosis por espiroquetas.

Necrosis fibrinoide: dao vascular mediado por el sistema inmune, se deposita fibrina en las paredes arteriales.

Necrosis hemorrgica es debido al bloqueo del drenaje venoso de un rgano o tejido.

Formas morfolgicas de murte celular

NecrosisApoptosisNecroptosisPiroptosis

La apoptosis consiste en una serie de acontecimientos que conducen a la muerte de la clula ordenadamente, resultado de la activacin de enzimas llamadas caspasas.Cada clula tiene un momento para vivir y un momento para morir

La necesidad de que ocurra se debe a dos circunstancias a las que se enfrenta habitualmente el organismo:Cuando es necesario eliminar clulas porque son una amenaza para el organismoinfectadas por virus, que su DNA ha sufrido daos importantes, etc ...

A lo largo del desarrollo cualquier organismo necesita la deshacerse de ciertas estructuras y crear otras Durante un proceso de metamorfosis.

Durante la vida del individuo es tambin necesario reconstruir estructuras en los tejidos u rganos endometrio

Cuando las clulas sufren daos tales como quemaduras, accidentes, radiaciones, traumas, infecciones, etc. se produce necrosis. La muerte no ocurre de forma ordenada, de manera general el ncleo no presenta cambios aparentes, las mitocondrias aparecen daadas, el agua y iones fluyen hacia el citoplasma y la clula se hincha, con lo que termina por romperse liberando el contenido celular quedando en el medio proteasas y seales que atraen clulas del sistema inmunitario, por lo que tiene lugar una reaccin inflamatoria en la zona.

Cuando la muerte ocurre de forma programada, la clula no se hincha, al contrario, se encoge y forma burbujas. La membrana de los organelos parece no sufrir cambios y no se muestran alteraciones destacables del citoplasma. En el ncleo la cromatina forma conglomerados y acaba por fragmentarse.

La apoptosis, a diferencia de la necrosis, consume ATP, cuya energa es utilizada para la activacin de unas enzimas llamadas caspasas, cuya activacin en cascada producen los efectos que podemos ver en la clula.

FASESIniciacin Las caspasas son catalticamente activas.Ejecucin Degradacin de componentes celulares.

Qu hace que se inicie la apoptosis?, existen dos vas bsicas Seales internas (Va intrinseca, mitocondrial)Estn implicadas las membranas mitocondriales, del retculo endoplasmtico y de la envoltura nuclear. Se trata de un balance entre las protenas antiapoptticas (BCL2, BCL-XL, MCL1) y proapoptticas (BAX, BAK).Sensores: protenas solo-BH3 (BAD, BIM, BID, Puma, Noxa). Regulan el balance entre los grupos.Seales externas (Va extrnseca, receptor de muerte celular)Fas (CD95) y el receptor de TNF son receptores expuestos en la superficie de la clula que al ser estimulados producen la activacin de la caspasa 8 (ratn)/10 (humano) y se inicia la apoptosis.

La caracterstica principal de la apoptosis es que es silenciosa debido a que las clulas apoptticas son reconocidas por macrfagos, de esta forma no se produce el derrame del contenido celular y, por tanto, no existe inflamacin ni lesin del tejido.

Como actan las caspasas? Inhibicin de ADNasaFragmentacin del ADN nuclearRuptura de membranas nuclearesFragmentacin del ncleoFragmentacin de protenas del citoesqueletoDestruccin del citoesqueletoDisociacin de membrana celularFRAGMENTACIN CELULAR

VA EXTRNSECA A travs de receptores superficiales: receptores de muerte. Receptores de la familia de TNFR: CD95, TNFR1, TNFR2. Tb DR3, TRAIL...

Requiere trimerizacin para la transduccin de la seal.

Al receptor activado se le asocia un complejo de protenas: dominio de sealizacin inductor de muerte (DISC, death-induced signalling domain)

c-FLIPCD95LCD95FADDDISCDDCaspasa-8Procaspasa-8DEDCaspasa-3Bid

VA EXTRNSECAFasFasLMORT/FAADcaspasa 8Cambios apoptticos extranuclearesFragmentacin nuclearFormacin de cuerpos apoptticoscaspasa-6caspasa-7caspasa-3Hidrlisis de Mb NuclCambios apoptticos nuclearesFragmentacin DNA Condensacin cromatinaExternalizacin de proteinasDeshidratacin citoplsmicaBidVa mitocondrial

VA INTRNSECA La regulacin de la apoptosis en esta va es debida a la familia de Bcl-2.

Bcl-2 fue descubierto como un proto-oncogn en el linfoma folicular de clulas B y es homlogo a ced-9.

Existen 19 miembros que se dividen en tres grupos.

Cada miembro posee al menos uno de los cuatro motivos conservados denominados dominios de homologa con Bcl-2 (BH): BH1-BH4.

MITOCONDRIA: CENTRO DE LA MUERTE CELULARLa mitocondria no es slo la central productora de energa de la clula, tambin mantiene secuestradas un potente combinado de protenas pro-apoptticas:

Citocromo c: Componente junto con Apaf-1 y caspasa 9 del apoptosoma

Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator of caspases/direct IAP-binding protein with low pI): es una protena que inhibe IAPs secuestrndolas.

Morfologa

Destruccin de clulas.Condensacin de cromatina nuclear en la periferia.Formacin de cuerpos apoptsicos. Fagocitosis de cuerpos apoptsicos por las clulas adyacente so fagocitos. No se acompaa de reaccin inflamatoria.

ApoptosisTimo Involucin de los linfocitos por apoptosisLos fragmentos celulares son consumidos por los macrfagos.

NecroptosisTipo de muerte caracterizada morfolgicamente por semejar necrosis pero determinada por un programa gentico caspasa independiente.La va entera no se conoce pero comienza con la activacin de TNFR1 Activa dos cinasas nicas RIP1 y RIP3.El evento final es produccin RL, dao mitocondrial, de membranas y deplecin de ATP.

ParticipacinCrecimiento de hueso.Pancreatitis.Esteatosis.Parkinson.Dao x reperfusin.

PiroptosisMuerte celular programada inducida por IL-1 Caspasa 1 y caspasa 11.Productos microbianos Inmunosoma.

AutofagiaProceso por el cual la clula fagocita sus propios componentes para ser degradados en lisosomas para reutilizar sus componentes.

AutophagyEs un proceso regulado de remocin de protenas daadas y organelos.

Ocurre en condiciones basales y estimulado por inanicin.

La remocin de componentes celulares daados como la mitocondria, disminuye los niveles de especies reactivas de O2 lo que reduce la posibilidad de dao al DNA.

La autofagia comprende:La formacin de una doble membrana dentro de la clula que envuelve el material a ser degradado en una vescula llamada Autofagosoma.Autofagosoma + lisosoma = Autofagolisosoma.

Calcificacin patolgicaDepsito de sales de calcio en los tejidos.Distrfica Necrosis.Metastsica Hipercalcemia.

Cuerpo de Psamomma

Envejecimiento celularDeterioro progresivo de la funcin y viabilidad de las clulas, causado por alteraciones genticas y por la acumulacin de lesiones celulares y moleculares por exposicin a influencias exgenas.

EL ENVEJECIMIENTOUniversalIntrnseco Progresivo Irreversible Supresor

LA ENFERMEDADSelectivo Intrnseco y extrnsecoDiscontinuo A menudo supresor Tratable

Teoras del EnvejecimientoTeora de los telomeros o la menor replicacin celular:

reproduccin celular 40- 60 veces.Estado de senescencia.sndromes como el de Werner.Telomerasa-restaurar los telmeros.

Los fibroblastos humanos se pueden dividir 50 veces, osteoblastos humanos se dividen por un mximo de 20 veces.

Teora del estrs oxidativo:

ERO producen modificaciones en las protenas, los lpidos y los cidos nucleicos.

AntioxidantesAntioxidantes endgenos la catalasa, La superxido dismutasa (SOD) la glutatin peroxidasa.

Antioxidantes exgenos vitaminas E y C los betacarotenoslos flavonoides y los licopenos.

ENVEJECIMIENTO CELULARTEORIASTELOMEROSESTRS OXIDATIVOSENESCENCIALONG. TELOMERODAO CEL. POR RADICALES LIBRESproteinaslipidosMITOCONDRIAEN EL #SINTESIS DE ATPANTIOXIDANTESENDOGENOSEXOGENOSCatalasaSuperoxido dismutasaGlutation peroxidasaVitaminasBetacarotenosFlavonoides y licopenosAcidos nucleicos

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