CLASE Nº17 19:15 – 20.00 horas Manejo farmacológico de la ... · *Puede incluir el ajuste de dosis. La duración del tiempo entre la primera A1c> 8,0% y el modificador / Además

CLASE Nº1719:15 – 20.00 horas Manejo farmacológico de la diabetesDr. Verner Codoceo – Clínica Las Condes

“LOS MEDICOS SON SUJETOS QUE PRESCRIBEN SUSTANCIAS SOBRE LAS QUE SABEN POCO...PARA TRATAR ENFERMEDADES QUE CONOCEN MENOS ...A INDIVIDUOS QUE NO SABEN NADA”

François Marie Arouet 1694-1778

DEFINICIÓN : DIABETES MELLITUS

Grupo de enfermedades metabólicascaracterizadas por hiperglicemia, debido a un defecto en la secreción de insulina, en su acción, o ambas. La hiperglicemia crónica está asociada a largo plazo con daño, disfunción y falla de diversos órganos, especialmente los ojos, riñones, nervios, corazón y vasos sanguíneos.

Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes ADA 1997

Objetivos Terapéuticos

• Mantener al paciente asintomático.

• Lograr un control metabólico adecuado (normoglicemia en ayunas y post-prandial).

• Obtener un estado nutricional normal (peso ideal).

• Prevenir las complicaciones agudas.

• Prevenir o retardar las complicaciones crónicas.

• Naturaleza e historia natural de la diabetes y su progresión.

• Estilo de vida, incluyendo nutrición, actividad física y tabaquismo

• Objetivos en glicemias, HbA1C, presión arterial, colesterol LDL y Triglicéridos

• Automonitorización de glicemia (AGS)

• Recursos disponibles en la comunidad

American Diabetes Association. Diabetes Care. 2004;27(suppl 1):S15-S35;Riddle MC. Endocrinol Metab Clin North Am. 1997;26:659-677

Factores a considerar para el logro de un óptimo control :

Etapas de la DM2 en relación alfuncionamiento de las células beta

Modificado UKPDS 16 Diabetes : 44 - 1249, 1995.

Fase A Fase B

Fu

nci

ón

de

cé

lula

s ß

(H

OM

A %

ß)

Tiempo ajustado desde el diagnóstico (años)

Bagust A & Beale S. QJM 2003; 96:28–288.

Declinación Lenta

(~2% / año) Declinación rápida(18% / año)

Diagnóstico

7

6

9

8

10

*HO = antidiabético oral

Secuencia de pasos que postergan llegada a objetivos de tto. y aumentan la aparición de complicaciones .

Duración de la diabetes

Dieta y ejercicio

HO* monoterapia

HOcombinación

HO + insulina basal

HO monoterapia

aumento dosis

HO + insulin multiples

injecciones diarias

2 Complicaciones

1HbA1c(%)

Promedio

1Modificado de Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005;59:1345–1355. 2Stratton IM, et al. BMJ 2000;321:405–412.

Ambery P et al. Poster presented at Diabetes UK annual professional conference, 2005. P120.

60% de los pacientes en monoterapia no llega a los objetivos glicémicos

HbA1c < 7%HbA1c 7−10% HbA1c > 10%

40%

7%

53%

La permanencia de tiempo en monoterapia con HbA1c > 8.0% antes agregar otra droga* es > 1 año ...

*Puede incluir el ajuste de dosis. La duración del tiempo entre la primera A1c> 8,0% y el modificador / Además de la terapia pueden incluir períodos en los que los pacientes tenían valores de la prueba A1c posteriores por debajo del 8%. Basado en el análisis de bases de datos retrospectivos no aleatorizados. Los datos de Kaiser Permanente Northwest 1994-2002. Los pacientes tenían que estar inscritos continuamente durante 12 meses, con valores de laboratorio A1c.

Brown et al. Diabetes. 2003;52(suppl 1):A61-A62. Abstract 264-OR.

25

0

5

10

15

20

Solo Metformina Solo Sulfonilureas

Meses

(n=354) (n=2517)

14 meses

20 meses

UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–865; Kahn et al, (ADOPT), NEJM 2006;355(23):2427-43.

*Dieta inicialmente entonces sulfonillureas, insulina y/o metformina si FPG > 15 mmol/l; †ADA clinical practice recommendations. n=5102

6

7

8

9

Med

iana

HbA

1c (

%)

Años de Randomización

Convencional*GlibenclamidaMetforminaInsulina

2 4 6 8 100

8.0

Tiempo (años)

06.0

0 2 3 45

7.5

7.0

6.5

1

Rosiglitazona Metformina Glibenclamida

Rosiglitazona vs Metformina

UKPDS ADOPT

A lo largo del tiempo. . . el control glicémico se deteriora

4

Adapted from DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787–835.

Type 2 diabetes is a progressive disease: early intervention is critical

Prevention Treatment

–10 10+ Years Diagnosis

Macrovascular complications

Microvascular complications

0

IFG/IGT Type 2 diabetes

Blood glucose

β-cell function

Insulin resistance

IFG: impaired fasting glucose IGT: impaired glucose tolerance

J Clin Invest. 2011;121(6):2076–2079 doi:10.1172/JCI58719

“ triumvirato “

DeFronzo RA. The triumvirate: ß-cell, muscle, liver: a collusion responsible for NIDDM Diabetes. 1988;37:667-668

• Disminución en la producción de Insulina

• Aumento de la gluconeogénesis

• Disminución en la captación de glucosa

Fisiopatología de la diabetes 2 : Concepto clásico

De la triada clásica al octeto ominoso

Conceptos reciente en fisiopatología de la diabetes

• “ Octeto Ominoso”

DeFronzo RA. From the triumvirate to the ominous octet : a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus [Banting Lecture]. Diabetes 2009;58:773-795.

Hiperglicemia

Dieta +Ejercicio

MonoterapiaOral

CombinaciónOral Insulina

Intensificación del Tratamiento

Oral + Insulina

Tratamiento de la Diabetes Mellitus tipo 2

Glucosa

inhibidores α-glucosidase 1

GLP-1

GLP-1 agonistas 3

1Adapted from Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:358–411. 2Ahren B. Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593–607. 3Todd JF, et al. Diabet Med 2007;24:223–232. 4Nattrass M, et al. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999 ;13:309–

329. 5Jabbour S and Goldstein B. Int J Clin Pract 2008;62:1279–1284.

Sitios de acción de hipoglicemiantes

DPP-4

Tejido adiposo

Músculos

Inhibidores transportador-2 Sodio glucosa 5

Kidney

Intestino

Metformina1

Hígado

Tiazolidinediones 4

DPP-4 inhibidores2

X

Sulfonilureas and meglitinidas 1

Páncreas

Insulina

GLP-1 agonistas 3

DPP-4 inhibidores2

Glucosa

inhibidores α-glucosidasa 1

1Adapted from Krentz A and Bailey C. Drugs 2005;65:358–411. 2Ahren B. Expert Opin Emerg Drugs 2008;3:593–607. 3Todd JF, et al. Diabet Med 2007;24:223–232. 4Nattrass M, et al. Baillieres Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 1999 ;13:309–

329. 5Jabbour S and Goldstein B. Int J Clin Pract 2008;62:1279–1284.

Tejido adiposo

Músculos

Inhibidores transportador-2 Sodio glucosa 5

Riñónes

Intestino

Metformina1

Hígado

Tiazolidinedionas 4

Sulfonilureas y meglitinidas 1

Páncreas

Insulina

GLP-1

DPP-4

Sitios de acción de hipoglicemiantes

“ INCRETINAS “HIPERGLICEMIA

Pathophysiological Basis of Conventional Diabetes Therapies

JAMA, January 16, 2002—Vol 287, No. 3

Receptores, enzimes, sustratos, y segundos mensajeros involucrados en la secresión de insulina

Adaptedo de Gromada et al. [116–118,272]

Célula ß

The relative importance of electrical activity and exocytotic machinery in modulation of insulin secretion.

glucagon, Glg; glucagon-like peptide-1, GLP1; acetylcholine,ACh; pituitary adenylyl cyclase-activating peptide, PACAP

Modulators enhancers Modulators inhibitors

galanin, Gal; somatostatin, Sst; adrenaline, Adr;

Effects Antidiabetogenicos del GLP-1.

SALEHI, M. & D'Alessio, D. A. New therapies for type 2 diabetes based on glucagon-like peptide 1. Cleveland Clinic Journal of Medicine 73, 382–389 (2006).

LINA SITA VILDA SAXA

DOSIS5 mg 1 vez al

día100 mg 1 vez

al día50 mg 1-2

veces al día5 mg-2,5 mg 1

vez al día

MONOTERAPIA Sí Sí No No

DOBLE TERAPIA Sí Sí Sí Sí

TRIPLE TERAPIASí

- Met + SFU

Sí

- Met + SFU

- Met + TZDNo No

INSULINA NoSí (con o sin metformina)

NoSí (con o sin metformina)

Acerca de las Gliptinas ...

CAPACIDAD DE INHIBICIÓN

INHIBIDORES DE LA DPP -4

Diabetes 54:3427–3434,2005

• Inhibidores de la absorción renal de glucosa: • Dapagliflozina, Sergliflozina, Remogliflozina. • Mecanismo de acción: inhibe la reabsorción renal glomerular de

glucosa en el túbulo proximal realizado por SGLT2 ( “Sodium-Dependent Glucose Transporters”) mecanismo de transporte activo.

• SGLT2 actúa preferentemente en riñón y mínima cantidad en ileon • Mutaciones familiares del gen que expresa SLGT2 produce

glucosuria sin diabetes sin mayor compromiso orgánico glucosuria per se no es nociva para el organismo.

• SGLT1 se encuentra repartido en todo el organismo, principalmente en intestino realiza absorción de glucosa y galactosa de los alimentos.

INHIBIDORES DE SGLT2

Inhibidor competitivos de SGLT2.Provoca la excreción renal de glucosaInformación de estudios clínicos es aún MUY limitada

Evidencia disponible sugiere que reduce significativamente :

• glicemia de ayuna• glicemia post-prandial • Hb A1c • peso del paciente.

Dapagliflozina ha demostrado buena tolerabilidad (estudios de fase 2 y fase 3).

Efectos adversos más comunes : estreñimiento, diarrea, dolor de cabeza, nauseas, e infecciones. Hipoglicemia no ha sido problema significativo.

Dapagliflozina

“ (-) SGLT2 “HIPERGLICEMIA

Medicación RutaAñode

aparición

Eficacia como monoterapia: ↓ en HgbA1c

Insulina s.c. 1921 ≥2.5

Sulfonilureas Oral 1946 1.5

Glinides Oral 1997 1.0-1.5

Metformina Oral 1995 1.5

Inhibitores α-glucosidasa Oral 1995 0.5-0.8

TZDs Oral 1999 0.8-1.0

GLP analogos s.c. 2005 0.6

Inhibidores DPP-IV Oral 2006 0.5-0.8

Analogue Amilina s.c. 2005 0.6

Colesevelam Oral 2008 0.5

Bromocriptina mesilate Oral 2009 0.2-0.4

Medicamentos usados en DM2, experiencia y potencia

• Niveles de HbA1c basales más altos predicen una mayor caída en HbA1c

• Menor duración de la diabetes predice una mayor caída de HbA1c con cualquier agente oral

• Todos los agentes orales requieren la presencia de alguna función de las células β endógena.

Sherifali et.al. Diabetes Care. 2010; 33: 1859-1864

Acerca de la potencia en medicamentos utilizados en DM2...

Ventajas

• No hipoglicemia

• Pérdida de peso

• Beneficio cardiovascular

• Reduce el LDL-C (aprox. 10 mg / dl),

• Reduce TG

Desventajas

• Efectos Gastrointestinales , Diarrea

• Contraindicada en insuficiencia renal, insuficiencia hepática, insuficiencia cardiaca avanzada

• Riesgo de acidosis Láctica no se demuestra aumentada en meta-analisis ni revisiones.

Uso Concomitante con otros fármacos

• Puede usarse como Monoterapia y junto a todas las demás clases , inclusive Insulina.

Metformina. - Características

Ventajas •Potente efecto reductor de glicemia

Desventajas

•Hipoglicemia, más con glibenclamida.

•Glibenclamida: contraindicada en Insuf renal

•Glibenclamida altera preacondicionamiento isquémico del corazón (UKPDS no reveló incremento de Riesgo CV )



Sulfonilureas. - Características

Glinides. - Características

Ventajas•Menos hipoglicemias que Sulfonilureas

•Repaglinide : metab hepático

Desventajas •Menos potentes que Sulfonilureas

•Nateglinide : menos potente que Repaglinide



TZD - Características

Ventajas•No hipoglicemias

•Puede ser util en EHNA

Desventajas

•Aumento del riesgo de fractura

•Aumento de peso

•Edema y exacerbación de Insuf. Cardiaca

• Rosiglitazona aumenta el LDL-C (10mg/dL), TG (15-50mg/dL) y el posible aumento de la MI

•?? vejiga Ca


• Puede utilizarse con otras clases,

• Uso con insulina. Cuidado con retención de líquidos y aumento de peso con la insulina


•Peso neutral.

Desventajas •Efectos adversos gastrointestinales

•Objetivos: Solo glicemias post-prandiales



(-) de alfa glucosidasa - Características


•Peso neutral.

Desventajas

•Corto tiempo en el mercado

•Infecciones respiratorias superiores, Nasofaringitis

•Pancreatitis ??


• Puede usarse como Monoterapia y junto a Metformina, SU y TZD. ( algunos estudios se hecho con Insulina.)

(-) DPP4 - Características

Problemas asociados al tratamiento de la DM 2Problemas asociados al tratamiento de la DM 2

Problema Evitar

Ganancia de peso

Efectos adversos GI

Hipoglicemia

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

Insuficiencia cardiaca

Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina

Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas

Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Biguanidas, sulfonilureas

Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas

Glitazonas, biguanidas

Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2007

Limitaciones de los actuales tratamientos

Management of Hyperglycemia in Type 2Diabetes: A Patient-Centered Approach

Position Statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)

Ann Intern Med. 2011;154:554-559.

Figure'1 Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print](Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)

!Obje&vos!de!control!(HbA1c)!Obje&vos!de!control!(HbA1c)!Obje&vos!de!control!(HbA1c)Control'intensivo'(�6%) Factores' Menos'intenso��

Altamente'mo2vados,'adherentes,'conocimientos'y'capacidad'autocuidado.

Consideraciones'Psicosociales

Menos'mo2vados,'poco'adherentes,'poca'

capacidad'autocuidado

adecuados Recursos'del'sistema inadecuados

Bajo' Riesgo'de'hipoglicemia Alto'

Corta' Evolución''de'la'diabetes Larga'

Larga' Expecta2vas'de'vida Corta'

Ninguna'Presencia'de'enfermedad'microvascular

Avanzada'

NoPresencia'enfermedad'cardiovascular

Establecida''

No Presencia'comorbilidades Múl2ples'o'severas

Adaptado'de'Ismail.Beigi'F.'N'Engl'J'Med'2012;'366:1319.1327

T2DM'An5hyperglycemic'Therapy:'General'Recommenda5onsDiabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Recomendación'adaptada:'Obje2vo'evitar'ganancia'pesoDiabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]Recomendación'adaptada:'Obje2vo'evitar'hipoglicemias

Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]Recomendación'adaptada:'Obje2vo'reducir'costes

• Importante rol en la terapia de la DMT2 en pacientes bien seleccionados.

• Posiblemente, no todas son iguales.• Potentes y eficaces, al menos durante

un tiempo• Costo razonable• Reducción de enfermedad

microvascular y macrovascular ( UKPDS)

• Problemas:• Hipoglucemia • Ganancia de peso• No preservan célula beta

• No guardan sorpresas

• Importante rol en la terapia de la DMT2 en pacientes bien seleccionados

• Posiblemente, no todas son iguales.• Eficaces en monoterapia y similar a

SU cuando se usan en combinación• No tienen riesgo de hipoglicemia • No tienen ganancia de peso• Probable efecto en preservación de

célula beta ?• Problemas:

• Costo • Falta información sobre efectos

micro o macrovascular. (estudios en marcha)

Sulfonilureas (-)DPP4

ENDOCRINE PRACTICE Vol 19 No. 2 March/April 2013



http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/page/minsalcl/g_gesauge/guias.html

MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica DIABETES MELLITUS TIPO 2.SANTIAGO: Minsal, 2009.

Fecha de publicación: enero 2010

Conducta Terapéutica en personas con diabetes Tipo 2

MINISTERIO DE SALUD 2009

Utilización de distintos grupos de antidiabéticos orales e insulinoterapia en diferentes estadios de enfermedad renal crónica.

a riesgo muy alto de hipoglucemias; b riesgo alto de hipoglucemias; c riesgo de insuficiencia cardíaca. DPP4: dipeptidil-peptidasa 4; ERC: enfermedad renal crónica.

Nefrologia 2012;32(4):419-26

Uso de los (-) DPP4 aprobado en insuficiencia renal y hepática (2012)

Nefrologia 2012;32(4):419-26

Review

Annals of Internal Medicine

Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes MellitusShari Bolen, MD, MPH; Leonard Feldman, MD; Jason Vassy, MD, MPH; Lisa Wilson, BS, ScM; Hsin-Chieh Yeh, PhD;Spyridon Marinopoulos, MD, MBA; Crystal Wiley, MD, MPH; Elizabeth Selvin, PhD; Renee Wilson, MS; Eric B. Bass, MD, MPH; and Frederick L. Brancati, MD, MHS

Background: As newer oral diabetes agents continue to emerge on the market, comparative evidence is urgently required to guide appropriate therapy.Purpose: To summarize the English-language literature on the benefits and harms of oral agents (second-generation sulfonylureas, biguanides, thiazolidinediones, meglitinides, and -glucosidase inhibitors) in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus.

Conclusions: Compared with newer, more expensive agents (thiazolidinediones, αglucosidase inhibitors, and meglitinides), older agents (second-generation sulfonylureas and metformin) have similar or superior effects on glycemic control, lipids, and other intermediate end points. Large, long-term comparative studies are needed to determine the comparative effects of oral diabetes agents on hard clinical end points.Ann Intern Med. 2007;147:386-399. www.annals.org

Review

Annals of Internal Medicine

Systematic Review: Comparative Effectiveness and Safety of Oral Medications for Type 2 Diabetes MellitusShari Bolen, MD, MPH; Leonard Feldman, MD; Jason Vassy, MD, MPH; Lisa Wilson, BS, ScM; Hsin-Chieh Yeh, PhD;Spyridon Marinopoulos, MD, MBA; Crystal Wiley, MD, MPH; Elizabeth Selvin, PhD; Renee Wilson, MS; Eric B. Bass, MD, MPH; and Frederick L. Brancati, MD, MHS

Background: As newer oral diabetes agents continue to emerge on the market, comparative evidence is urgently required to guide appropriate therapy.Purpose: To summarize the English-language literature on the benefits and harms of oral agents (second-generation sulfonylureas, biguanides, thiazolidinediones, meglitinides, and -glucosidase inhibitors) in the treatment of adults with type 2 diabetes mellitus.

Conclusions: Compared with newer, more expensive agents (thiazolidinediones, αglucosidase inhibitors, and meglitinides), older agents (second-generation sulfonylureas and metformin) have similar or superior effects on glycemic control, lipids, and other intermediate end points. Large, long-term comparative studies are needed to determine the comparative effects of oral diabetes agents on hard clinical end points.Ann Intern Med. 2007;147:386-399. www.annals.org

New drug targets for type 2 diabetes and the metabolic syndromeDavid E. Moller, Nature 414, 821-82

Nuevos objetivos para fármacos dirigidos a DM 2 y Sd. Metabólico

[email protected]

Muchas Gracias

Documents

CLASE Nº17 19:15 – 20.00 horas Manejo farmacológico de la ... · *Puede incluir el ajuste de dosis. La duración del tiempo entre la primera A1c> 8,0% y el modificador / Además