Cáncer de cérvix. Nuevos avances en la enfermedad localmente avanzada y metastásica

Amalia Gómez Bernal

Hospital Universitario Salamanca

Las tasas de cáncer de cérvix han disminuido en países desarrollados

debido

Los cribados y los tests de Papiloma virus

Debido a la vacuna se espera un descenso progresivo

Datos estadísticos

INCIDENCIA

Es el 3º tumor más frecuente en las mujeres en el mundo y el 7º del total

El 85% aparecen en lo países en desarrollo. Es el tumor más frecuente en Africa

MORTALIDAD

El 7.5 % de muertes de todos los tumores en mujeres

En las regiones en desarrollo fallecerán 9 de cada 10 casos

Tratamientos estándar

Los estadios localizados (I-IIA) se tratan con Cirugía y Radioterapia con altas tasas de curación.

Los estadios localmente avanzados (IIb-IVa) se tratan con Radioterapia y Quimioterapia concomitante con tasas moderadas de curación.

Los estadios recurrentes o metastásicos necesitan formas sistémicas de tratamiento, con un 25% de respuestas y una SV media de 12 meses

Indice

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Pazopanib

3. Inhibidores Tirosin-Kinasa

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Otros tratamientos moleculares

La combinación es superior a cisplatino en monoterapia respecto a Respuestas, ILP y calidad de vida

No hay mejoría en la supervivencia

Quimioterapia en Ca recurrentes y metastásicos

1º estudio que demuestra aumento de SV con combinación

Activo en tratados y no tratados previamente

No existe diferencia en las respuestas entre los 4 grupos Cisplatino + Gemcitabina es el más tóxico El más recomendado es el Cisplatino + Paclitaxel

Tratamiento quimioterápico recomendado

Combinación de cisplatino + Paclitaxel Gemcitabina Topotecan Vinorelbina

Tratamientos

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Pazopanib

3. Inhibidores Tirosin-Kinasa

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Otros tratamientos moleculares

Cáncer de cérvix

HPV Hipoxia aumentada

VEGF aumentado

Bachtiari B Clin Cancer Res 2003;9(6):2234

Toussaint-Smith E

Oncogene 2004;23(17):2988

Oncoproteína E6 HIF-1α

VEGF en cáncer de cérvix

• Los niveles de proteínas intratumorales de VEGF están incrementados en los pacientes con cáncer de cérvix comparados con el tejido normal de cérvix (1)

• Niveles intratumorales de VEGF aumentados están correlacionados con (1): – Estadio mayor – Mayor riesgo de Invasión VL – Riesgo aumentado de ganglios metastásicos

• La expresión elevada de VEGF es un factor pronóstico independiente para peor SLP y SG (2)

(1) Cheng et al. Obstet Gynecol 2000;96:721-6 (2) Loncaster et al. Br J Cancer 2000;83(5):620-5

Antiangiogénicos: Bevacizumab

Antiduerpo monoclonal recombinante humanizado frente a VEGF

Reconoce todas las isoformas

Vida media estimada de 20 días (11-50 días)

Actividad en cáncer de colon, mama, pulmón y renal, ovario

• 6 pacientes con cáncer de cérvix recurrente

• Todos habían recibido QT previas en recaída (2-4 líneas)

Combinación de FU + Bevacizumab 5 pacientes

Capecitabina + Bevacizumab 1 paciente

1º estudio con Bevacizumab

RC RP EE B. Clínico

1 (17%) 1 (17%) 2 (33%) 67% ILP m 4.3 meses

SV m 5 meses

Toxicidad aceptable

4 escamosos

1 adenocarcinoma

1 Indiferenciado

Bevacizumab 15 mg/kg c 21 días, monoterapia

• 46 pacientes con cáncer de cérvix persistente/recurrente

• (83% con RT previa y 1-2 lineas de QT)

• Toxicidad moderada: HTA 15.2%, TVP 5 y TEP 1 , gastrointestinal 4, 1 fístula, GU en 4 T hematologica G3 en 8

Bevacizumab en monoterapia

RP EE > 6 m SLP m SV m DR m

10.9% 23.9% 3.4 m 7.9 m 6.21 m

Objetivo primario: Supevivencia y Efectos adversos

Objetivos secundarios: I Libre de Progresión, Tasa de Respuesta

Krishnansu S et al. NEJM 2014 370:734-43

Según tipo de quimioterapia

SLP m HR SV m HR

Platino-Taxol ± BVZ 7.6 m 1.39

15 m 1.18 Topotecan-Taxol ± BVZ 5.7 m 12.5 m

QT + BVZ versus QT sola

RO SLPm HR SVm HR

QT + BVZ 48% 8.2 m 0.67 17 m 0.71

QT 36% 5.9 m 13.3 m

Supervivencia según tipo de QT y BVZ

Platino Topotecan

RO SVm HR

Platino QT + BVZ 50% 17.5 m 0.68

QT 45% 14.3 m

Topotecan QT + BVZ 47% 16.2 m 0.74

QT 27% 12.7 m

Análisis por subgrupos

Bevacizumab

Efectos adversos

• La asociación de BVZ mejora la supervivencia global (Objetivo principal)

• La combinación de Topotecan-Paclitaxel no supera a la combinación de platino

• Los efectos adversos son similares a otros tumores

Conclusiones

Estudio en marcha (GOG GSK 107278)

Phase II Trial of Topotecan, Cisplatin and Bevacizumab for Recurrent/Persistent

Cervical Cancer en 1º línea

• Cisplatin 50 mg/m2 IV day 1 of a 21 day cycle

• Topotecan 0.75 mg/m2 IV Days 1, 2, 3 of a 21 day cycle

• Bevacizumab 15 mg/kg day 1 of a 21 day cycle

Antiangiogénicos: Pazopanib

Inhibidor multikinasa de VEGFR 1, 2 y 3,

PDGFR y cKit, que inhibe la

angiogénesis y el crecimiento tumoral

Inhibe selectivamente la proliferación

celular endotelial mediada por VEGF

Administración oral en una toma diaria

Multicéntrico

Randomizado

Abierto

Ensayo VEG105281

228 pacientes evaluables con Ca epidermoide, adenocarcinoma y adenoescamoso metastásico

Con al menos una línea previa de tratamiento

Objetivo Primario:

Supervivencia Libre de Progresión

Objetivos Secundarios:

Supervivencia global

Beneficio clínico

Tasa de Respuestas

Duración de respuestas

Seguridad y efectos adversos

Análisis Interino de dos ramas

Pazopanib Lapatinib HR

SLPm 18.1 sem 17.1 sem 0.66

SGm 50.7 sem 39.1 sem 0.67

SV global final

Pazopanib Lapatinib HR

49.7 sem 44.1 sem 0.96

El estudio cumple su primer objetivo

en SLP pero no en SV global

Efectos adversos

Pazopanib lapatinib Combinación

Diarrea 54% 58% 72%

Náusea 36% 33% 42% (Vómitos)

Anorexia 28% 32% 38%

Hipertensión 30%

Discontinuación 19% 14% 22%

Descenso de FEVI 0% 1% 1%

Antiangiogénicos ITKinasa: Sunitinib

•Inhibidor tirosin kinasa multidiana oral contra

• VEGFR 1, 2 y 3 y

• PDGF a y b y

• c-Kit

Estudio Fase II, multicéntrico en 19 mujeres, en 2º línea

Cáncer de cervix irresecable, localmente avanzado o metastásico

Tratadas previamente con QT y RT

Objetivo primario: Actividad tumoral

Antiangiogénicos ITK: Sunitinib

Toxicidad habitual la mayoría grado 1-2

Destaca 9 pacientes con fístula

N Estabilización DR m

TTP m

19 84% 4.4 m 3.5 m

50 mg /día durante 4 semanas con 2 semanas de descanso

Antiangiogénicos ITKinasa: Cediranid

CEDIRANIB NCT 01229930

Paclitaxel + Carboplatino + Cediranib

Paclitaxel + Carboplatino

Fase II

Carboplatin and Paclitaxel with or without Cediranib Maleate in treating

patients with metastatic or recurrent cervical cancer that cannot be removed

by surgery

Pendiente de Resultados

Tratamientos

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Pazopanib

3. Inhibidores Tirosin-Kinasa

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Otros tratamientos moleculares

Terapia Anti EGFR

El 54%-71% de los cánceres de cérvix muestran

moderada o fuerte expresión de EGFR

La expresión de EGFR y Her2 está ligada a un peor

pronóstico y a una resistencia al tratamiento

Lapatinib

Anticuerpos anti EGFR

Cetuximab Matuzumab

Inhibidores Tirosin-kinasa anti EGFR

Gefitinib Erlotinib

Terapia anti Her2

Anti EGFR: Cetuximab

Actividad en cáncer de cérvix

Estudios:

Monoterapia

Con cisplatino

Con cisplatino+Topotecan

Estudio Fase II en Cáncer de cérvix recurrente/metastásico, resistente a QT con platino

En monoterapia semanal 250 mg/m2 IV (1º dosis 400 mg/m2)

Objetivo Primario: Objetivos secundarios:

PFS a 6 meses OS, Duración de Respuesta, Toxicidad

35 pacientes con cáncer escamoso y no escamoso

Estudio GOG 277E

Cetuximab en monoterapia

Toxicidad grado 3-4:

Dermatológica 5, gastrointestinal 4, anemia 2, infección 2 , dolor 2, pulmonar 1 y neurológica 1

31 pacientes discontinuaron por progresión y 4 por toxicidad

SLPm SV m

1.97 m 6.7 m

ILP > 6 m: 14%

76 mujeres con cáncer avanzado, persistente o recurrente (69 evaluables)

EGFR expresado en el 98% de los analizados

Cetuximab: 250 mg/m2 semanal, 1º, 8º, 15º Cisplatino: 30 mg/m2, 1º y 8º IV Cada 21 días

Cetuximab + Platino

SLP m SV m

3.91 m 8.77 m

Resultados similares a Cisplatino en monoterapia

Cetuximab + Platino

19 mujeres de 44 planeadas

Cetuximab 400 mg/m2 IV 1º sem, seguido de 250 mg/m2 semanal

Cisplatino 50 mg/m2 día 1 cada 21 días

Topotecan 0.75 mg/m2 IV 1º, 2º y 3º día cada 21 días

Fase II abierto

RP EE

6 (32%) 6 (32%)

ILPm SV m

172 días 220 días

AntiEGFR: Cetuximab MITO Cervix 2 NCT 00997009

En marcha

Study of Adding Cetuximab to Chemotherapy for the Treatment of

Advanced and/or Recurrent Cervical Cancer (MITO CERV 2)

Paclitaxel 175 mg/m2 IV, 1º cada 21 días

Carboplatino AUC 5 IV, 1º cada 21 días

Cetuximab 250 mg/m2 (400 mg/m2 1º dosis), semanal

Paclitaxel 175 mg/m2 IV, 1º cada 21 días

Carboplatino AUC 5 IV, 1º cada 21 días

Fase II randomizado

Anti EGFR: Matuzumab

Es un anticuerpo monoclonal humanizado

con alta especificidad y afinidad por EGFR1

Estudio Fase II. 41 pacientes

Progresión a 1º línea de tratamiento

basada en platino

Expresión EGFR en 85%

N RP EE TTP

38 2 (5.2%) 7 (17%) 7 sem

•Toxicidad dérmica grado 1-2 en 68%.

•Actividad en término a respuestas y control de crecimiento tumoral en estos

pacientes tras tratamientos de platino

Anti EGFR: Erlotinib

Erlotinib 150 mg día, oral

N RO EE EE > 6 m ILP m SV m

28 0% 16% 4% 1.87 m 4.96 m

Toxicidad aceptable

AntiEGFR: Gefitinib

Gefitinib 500 mg, oral

Pacientes en 2º-3º línea de recurrentes o

metastásicos

N RO EE TTP m SV m

30 0% 20% 37 días 107 días

Alta EGFR

86.7%

No existe correlación entre la expresión de EGFR y las respuestas

Lapatinib Anti Her2: Lapatinib

Tratamientos

1. Quimioterapia

2. Antiangiogénicos

1. Bevacizumab

2. Pazopanib

3. Inhibidores Tirosin-Kinasa

3. Anti EGFR

1. Cetuximab

2. Erlotinib

3. Gefitinib

4. Lapatinib

4. Otros tratamientos moleculares

Moléculas en cáncer de cervix en ensayos Fase I-II

• Inhibidores m-TOR: Temsirolimus

• Inhibición de la ciclooxigenasa-2: Celecoxib

• Inhibidores de histona dexacetilasa: Entinostat

• Acido Valproico

• Hidralacina

• Mesilato de Imatinib

• Inmunoterapia: Ipilimumab

Conclusiones

Cisplatino

Topotecan Paclitaxel

Antiangiogénicos

Bevacizumab

Pazopanib

Anti-EGFR

Cetuximab

Erlotinib Gefitinib

Cáncer de cérvix. Nuevos avances en la enfermedad localmente avanzada y metastásica

Amalia Gómez Bernal

Hospital Universitario Salamanca