CNMP Avanzado Tratamiento - Doctaforum 7.3.… · Cis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLC Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. A randomized Phase III trial of cisplatin + pemetrexed

CNMP AvanzadoTratamiento

Luis Paz-Ares | Hospital Universitario Doce de Octubre& Instituto de Investigación i+12

Regímenes estándar- antes y después de 1990s- dobletes actuales

Regímenes alternativos- regímenes sin platino- Cis vs Carbo- tripletes

Duración de la QT Terapia de Mantenimiento Edad avanzada / Mal PS Segunda línea y posteriores “Oncogene driven” CNMP

CNMP Avanzado

Regimenes: EP, CDDP-Vds, MVP, MIC,... Incremento de supervivencia

- Mediana: 2 meses- 1-año: 10%- Disminución Hazard Rate: 26%

Beneficio sintomático: 66%–78% pacientes Mejoría calidad de vida Costo-efectiva

QT basada en cisplatinoAntes de 1990

QT Basada en Platino en CNMP Avanzado

1 NSCLC Collaborative Group, BMJ 1995

2 Burdett S, J Clin Oncol 2008

IPD meta-analysis confirmed survival benefit with cisplatin-based CT in

advanced NSCLC: HR=0.73, benefit of 10% at 1 y. (p

Nuevos Citotóxicos (>1990)

Docetaxel Paclitaxel Vinorelbina Gemcitabina Pemetrexed Irinotecan

Agente único- RR: 20-25%

Dobletes con platino- RR: 30-50%- Superv.: 8-12 m

ECOG 1594 - Supervivencia

Scagliotti Trial - Toxicidad

GC PCb VCANC (G ≥ 3) 17 35.5 45.5*

Plt (G ≥ 3) 16 3

Dada la ausencia de diferencias clinicamente relevantesen cuanto a eficacia, DEPENDE DE:

- Perfil de toxicidad- Características del paciente (co-morbilidad, PS)- Características del tumor ???- Conveniencia (paciente, entorno sanitario)- Costes (paciente, hospital, patentes)- Experiencia

Regimen de elección

Dada la ausencia de diferencias clinicamente relevantesen cuanto a eficacia, DEPENDE DE:

- Perfil de toxicidad- Características del paciente (co-morbilidad, PS)- Características del tumor !!!- Conveniencia (paciente, entorno sanitario)- Costes (paciente, hospital, patentes)- Experiencia

Regimen de elección

Cis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLC

Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. A randomized Phase III trial of cisplatin + pemetrexed vs cisplatin + gemcitabine in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. XIIth World Conf Lung Cancer. 2–6 September, 2007, Seoul, Korea. Oral presentation.

CNMO – Aberraciones Moleculares Tratables

NTRK fusions

2015

KEYNOTE-024 Trial: Pembro v Chemo Primera Línea en PD-L1 + (>50%) CNMP

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

00

Time (months)

PFS

estim

ate

63 9 181512

Pembrolizumab

Chemotherapy

HR=0.50 (95% Cl 0.37–0.68)

p




CNMP Avanzado

Cisplatino vs Carboplatino

Ardizzoni A et al., JNCI 2007

Comparison of 1-Yr Survival Between Platinum Arms and

Nonplatinum Arms of All Identified Assessable Trials

(N = 6,504)D'Addario, G. et al. J Clin Oncol;

23:2926; 2005

Platin Non-Platin

1 Yr survival 34% 29%

Odds Ratio

1.21 (CI: 1.09-1.35)

P = 0.0003

2 vs 3 Citotóxicos

OR% MS 1y OS p

Alberola ϕ CG 43 8.7 35 NS(n=517) CGV 38 7.9 31GV-IV 26 8.1 35

Thompson # PG 29 7.8 48 NS(n=204) PCbG 34 10.3 38PCbV 42 7.8 52GV 29 11.3 49

Comella Ψ PG 28 8.8 39 NS(n=247) PGV 44 11.8 47CGV 48 11.8 46

Dobletes + Targeted Agent

Inhibidores de MPI (BMS 275291) Inhibidores de FT (Lonafamib) Agonistas de retinoides (Bexaroteno) Inhibidores de TKI de EGFR (Gefitinib, Erlotinib) Inhibidores de PKC-α (ISIS 3521) .... Bevacizumab Necitumumab

Paclitaxel-Carboplatino + BevacizumabSupervivencia

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

0 6 12 18 24 30 36Months

Prob

abilit

y

12m 24mPC 43.7% 16.9%PCB 51.9% 22.1%

HR: 0.77 (0.65, 0.93)P=0.007

10.2 months12.5 months

PCPCB

Sandler et al. N Eng J Med 2006

Presented By Nick Thatcher at 2014 ASCO Annual Meeting

Necitumumab - Ca Epidermoide

KEYNOTE-021, cohorte G – QT vs QT+Pembro

Response Rate

Langer et al. al. ESMO 2016




CNMP Avanzado

Duración Optima de la QT UK Trial: MIC* X 3 v MIC X 6

Smith et al., JCO 19: 1336-1343, 2001

PFS Alivio Sintomático

Duración Optima de la QT US Trial: PC* X 4 v PC* indef

Socinski et al., JCO 20: 1335-1343, 2002

Neuropathy



Duración de la QT Terapia de Mantenimiento Edad avanzada / Mal PS “Oncogene driven” CNMP

CNMP Avanzado




CNMP Avanzado

Autor Tratamiento N RR (%) Median SG (ss)

1-añoSG (%)

p

Gridelli VNRBSC

7685

19.7-

2821

3214

Doublet

Single agent

Months 0 6 12 18 24 30 36 42

Single 226 112 45 24 11 4 1

Doublet 225 150 78 46 30 14 7

Doublet

Single

survival

probability

MST = 10.3 months (95% CI 8.3-13.31-year survival 45.1% (95% CI 38.2-51.8)

MST = 6.2 months (95% CI 5.3-7.4)1-year survival 26.9% (95% CI 21-33.1)

p= 0.00004

Overall survival (ITT)

Quoix et al., ASCO 2010

El tratamiento óptimo no ha sido definido PS: factor pronóstico reconocido ECOG 1594 trial (pacientes PS 2)

- Regimenes con cisplatino son demasiadotóxicos- Cb/Taxol es acceptable

CALGB trial (Taxol vs Cb/taxol)- Mediana SG: 2.4 vs 4.7 meses (p

ECOG 1594 - ADRs

Regimen % PS 0-1 PS 2

cDDP/Taxol 29 26 44

cDDP/Gem 38 28 93

cDDP/Taxotere 33 33 35

CBDCA/Taxol 14 15 13

Recordad: ADR ≠ ToxicidadToxicidad ≠ ADR




CNMP Avanzado

Segunda Línea

Segunda LíneaPemetrexed vs Docetaxel

Pemetrexed< Neutropenia

< Hospitalizac.

< Uso GCSF

< Alopecia

Overall Survival
ITT Population

Presented By Maurice Perol at 2014 ASCO Annual Meeting

Segunda LíneaDocetaxel vs docetaxel + Ramucirumab

Tto de 2ª/3ª Línea- Erlotinib

Inhibidores de PD-1/PD-L1 Segunda Línea - impacto en SG

38

Phase 1 Data1

Time (months)

Phase 3 Data3,4

Nivolumab

Docetaxel

1. Gettinger S, et al. Poster presented at CMSTO 2014. 2. Horn L, et al. Presented at WCLC 2015, Abstract 828.3. Reckamp K, et al. Presented at WCLC 2015, Abstract 736. 4. Paz-Ares L, et al. Presented at ASCO 2015, Abstract LBA109.

CA209-003Median OS = 9.9 months

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66

OS

(%)

3-year OS rate = 18%2-year OS rate = 24%

Checkmate 063Median OS = 8.1 months

Phase 2 Data2100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27

OS

(%)

18-mo OS rate = 27%1-year OS rate = 39%

Time (months)

CheckMate 057: NonSquamousMedian OS Nivo = 12.2 months

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 3 6 9 12 15 18 21 24 27

OS

(%)

1-year OS rate = 39%

Time (months)

1-yr OS rate = 51%

Nivolumab

Docetaxel

CheckMate 017: SquamousMedian OS Nivo = 9.2 months

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 3 6 9 12 15 18 24 30 332721

OS

(%)

18-mo OS rate = 13%

Time (months)

18-mo OS rate = 28%

*850 in primary populationNR = not reached 1. Borghaei, et al. ASCO 2016

2. Herbst, et al. Lancet 2015; 3. Barlesi, et al. ESMO 2016

CheckMate 0171Nivolumab

vs docetaxel

CheckMate 0571Nivolumab

vs docetaxel

KEYNOTE-0102Pembrolizumab (2mg/kg or

10mg/kg) vs docetaxel

OAK3Atezolizumab vs docetaxel

Phase of study III III II/III IIIPD-L1 selected No No Yes (TPS* ≥1%) No

Study size, n 272 (135 vs 137)582

(292 vs 290)1,033

(344 vs 346 vs 343)1,225

(425 vs 425)*

Histology Squamous Non-squamous All-comers All-comers

Line of therapy, %2L3L>3LOther/unknown

100000

8811

NivoDoc

NivoDoc

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

Time (months)

100

90

80

70

60

50

40

30

10

0

20

24211815129630 27Time (months)

24211815129630 27

Symbols represent censored observations.

mOS (mo)

Nivo 10.4

Doc 10.1

mOS (mo)

Nivo 17.2

Doc 9.0

mOS (mo)

Nivo 9.9

Doc 10.3

mOS (mo)

Nivo 19.4

Doc 8.0

Time (months)

≥5% PD-L1 expression level

Elección de Segunda/Tercera LíneaFactores a Considerar

Age Sex Ethnicity ECOG PS Comorbidities Smoking status

Histology Mutational

status PD-L1 Eligibility for

antiangiogenic therapy

Prior treatments received and response

Specific toxicity considerations

Doctor / patient preference

Cost

Patient characteristics

Disease characteristics

Treatment considerations

Segunda/Tercera LíneaPre-TREATED ADVANCED Non-SCC

PD-L1

POSITIVE

IO

DOCETAXEL

+ RAMU

DOCETAXEL

+ NINDE

ERLO/AFA

PD-L1 NEGATIVE

Fit Patient

DOCETAXEL

+ RAMU

DOCETAXEL

+ NINDE

IO

Unfit Patient

IO

ERLO/AFA




CNMP Avanzado

Alteraciones Moleculares en CNMP

East AsiaAdenocarcinoma,

never smokers

Johnson, et al. ASCO 2013 Sun, et al. J Clin Oncol 2010; Barlesi, et al. ASCO 2013

USAdenocarcinoma

EuropeAll histology

(n=52)(n=733)(n=9,911)

Chart1

EGFR (sensitising)

EGFR (resistance)

HER2

KRAS

BRAF

PI3K

ALK

UKN/Other

EGFR (sensitising) 9.5%

EGFR (resistance) 0.8%

HER2 0.9%

KRAS 27%

BRAF 1.7%

PI3K 2.6%

ALK 3.7%

UKN/Other 53.8%

9.5

0.8

0.9

27

1.7

2.6

3.7

53.8

Sheet1

Column1

EGFR (sensitising)9.5

EGFR (resistance)0.8

HER20.9

KRAS27

BRAF1.7

PI3K2.6

ALK3.7

UKN/Other53.8

Chart1

EGFR

HER2

KRAS

ALK

UKN/other

Column1

EGFR 78.8%

HER2 3.8%

KRAS 1.9%

ALK 5.8%

UKN/other 9.6%

78.8

3.8

1.9

5.8

9.6

Sheet1

Column1

EGFR78.8

HER23.8

KRAS1.9

ALK5.8

UKN/other9.6

Chart1

EGFR (sensitising)

EGFR (other)

HER2

KRAS

BRAF

PIK3CA

ALK

MEX1

NRAS

MET

Mut in >1 gene

No oncogenic driver detected

Column1

MEK1 1 gene 3%

No oncogenic driver detected 36%

17

4

3

25

2

1

8

0.5

1

1

3

36

Sheet1

Column1

EGFR (sensitising)17

EGFR (other)4

HER23

KRAS25

BRAF2

PIK3CA1

ALK8

MEX10.5

NRAS1

MET1

Mut in >1 gene3

No oncogenic driver detected36

Tratamiento del CNMP con Addición Oncogénica

Rosell R et al. Lancet Oncol. 2012;13:239–46; Shaw AT et al. N Engl J Med. 2013;368:2385–94

Erlotinib vs chemotherapy inEGFR mutant advanced NSCLC

Crizotinib vs chemotherapy inALK positive NSCLC

Ensayo ALEXCrizotinib vs Alectinib

A Shaw et al . ASCO 2017S Peters et al. NEJM 2017

CNMP con Adicción OncogénicaMecanismos de Resistencia

Yu HA et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240–7; Shaw AT, Engelman JA. J Clin Oncol. 2013;31:1105–11

EGFR mutant ALK positive

Common themesSecond site mutations in target (e.g. T790M / L1196M)

Use of alternative signalling pathways (e.g. MET / EGFR)

Systemic PD Oligo-PD (e-CNS)

CNS PD

Therapy

Adapted from Gandara DR et al. ASCO 2013

CNMP con Adicción OncogénicaTratamiento a la Progresión

CNMP EGFR M+: Resistencia Adquirida

Yu HA et al. Clin Cancer Res. 2013;19:2240–7; Shaw AT, Engelman JA. J Clin Oncol. 2013;31:1105–11Michalczyk A et al. Bioorg Med Chem. 2008

T790M - Exon 20 Inhibidor específico de T790M

Mok T et al. NEJM 2017

Shaw, et al. WCLC 2015; Barlesi, et al. ECC 2015; Felip, et al. ESMO 2014Mok, et al. ASCO 2015; Gettinger, et al. WCLC 2015; Camidge, et al. ECC 2015

Alectinib Ceritinib BrigatinibNP28761

(N. American)

n=87

NP28673(Global)

n=138

ASCEND-1Prior ALKi

n=163

ASCEND-2(prior

crizotinib)n=140

Prior crizotinib

n=71

RE population n=67 n=122 n=163 n=140 n=70

Median follow-up, months 9.9 14.5 11.1 11.3 13.8

ORR, % 52.2 50.8 56.4 38.6 71Complete response 0.0 0 1.8 2.9 6Partial response 52.2 50.8 54.6 35.7 66Stable disease 26.9 27.9 17.8 38.6 16Progressive disease 16.4 18.0 9.8 13.6 9

Missing or unevaluable 4.5 3.3 16.0 9.3 4*

Disease control rate 79.1 78.7 74.2 77.1 87Median DoR, months 13.5 14.1 8.3 9.7 9.9Median PFS, months 8.1 8.9 6.9 5.7 13.4

Segunda Generación de ALK inhibitors

NTRK fusions

Adenocarcinoma de pulmón Subtipos con tratamientos específicos

Tratamiento Paliativo Temprano

Temel et al., NEJM 2010

Gracias

[email protected]

CNMP Avanzado�TratamientoCNMP AvanzadoCNMP AvanzadoNúmero de diapositiva 4Número de diapositiva 5Nuevos Citotóxicos (>1990)Número de diapositiva 7Scagliotti Trial - ToxicidadRegimen de elecciónRegimen de elecciónCis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLCCNMO – Aberraciones Moleculares TratablesKEYNOTE-024 Trial: Pembro v Chemo �Primera Línea en PD-L1 + (>50%) CNMPCNMP AvanzadoNúmero de diapositiva 15Número de diapositiva 16 2 vs 3 Citotóxicos�Dobletes + Targeted Agent Paclitaxel-Carboplatino + Bevacizumab�SupervivenciaSlide 9Número de diapositiva 21CNMP AvanzadoDuración Optima de la QT �UK Trial: MIC* X 3 v MIC X 6Duración Optima de la QT �US Trial: PC* X 4 v PC* indefCNMP AvanzadoNúmero de diapositiva 26Número de diapositiva 27CNMP AvanzadoPacientes Mayores: Ensayos ProspectivosNúmero de diapositiva 30Estado Funcional AlteradoNúmero de diapositiva 32CNMP AvanzadoSegunda Línea�Segunda Línea�Pemetrexed vs Docetaxel�Overall Survival
ITT PopulationTto de 2ª/3ª Línea- ErlotinibInhibidores de PD-1/PD-L1 �Segunda Línea - impacto en SGNúmero de diapositiva 39Segunda Línea – Ca Epidermoide�Nivolumab vs Docetaxel�Elección de Segunda/Tercera Línea�Factores a ConsiderarSegunda/Tercera LíneaCNMP AvanzadoAlteraciones Moleculares en CNMP� Tratamiento del CNMP con Addición Oncogénica �Número de diapositiva 46CNMP con Adicción Oncogénica�Mecanismos de Resistencia�Número de diapositiva 48 CNMP EGFR M+: Resistencia AdquiridaNúmero de diapositiva 50Número de diapositiva 51Tratamiento Paliativo TempranoNúmero de diapositiva 53

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CNMP Avanzado Tratamiento - Doctaforum 7.3.… · Cis/Pem vs Cis/Gem in First-line NSCLC Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. A randomized Phase III trial of cisplatin + pemetrexed