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COAGULOPATÍA DE LA FALLA HEPÁTICA AGUDA.
EL LABORATORIO DE HEMOSTASIA
Marta Martinuzzo Grupo Bioquímico-Laboratorio Central del
Hospital Italiano de Buenos Aires Universidad Favaloro
Declaración de conflictos de interés Marta Mar&nuzzo Coagulopa(a de la falla hepá/ca aguda. El laboratorio de Hemostasia
Relaciones financieras: Inscripción al congreso ISTH 2013 (WM ArgenBna) Disertación en la presentación del concentrado de fibrinógeno2012 (CSL Bhering) Disertación en Simposio satélite El control del RIN: Una oportunidad del mejora conOnua, XI congreso ArgenBno de Hemostasia y Trombosis 2014 (Roche diagnósBca)
FHA
ALTERACIÓN MÁS SEVERA DE UN ÓRGANO VITAL
SHOCK COAGULOPATÍA Encefaloptía
Edema cerebral
IR INFECCIÓN Falla
orgánica múltiple
Componentes del sistema de coagulación Manifestación clínica
Proteína Síntesis Características PM (kD)
Vida media
(horas)
Nivel de referencia
Nivel hemostático
Hemorragia
Trombosis
Factor tisular fibrobl.adventicia, CML
Inducible Monoc , CE, PMN, plaq? Micropartículas
Prot integr. memb 47 ?
Fibrinógeno Hepatocitos sustrato 340 72-120 180-400 mg/dl 50-80 mg/dl
+ +
Protrombina Hepatocitos Serinoproteasa (act.) Dependiente vit K
69 50-72 70-120% 40% + +
Factor V Hepatocitos Cofactor 330 12-36 70-120% 10-20% + +
Factor VII Hepatocitos Serinoproteasa (act.) Dependiente vit K
48 4-6 70-120% 25% + +
Factor VIII SER, Sinusoide hepático
Cofactor 240 10-14 50-150% 22-40% +++ +
Factor IX Hepatocitos Serinoproteasa (act.) Dependiente vit K
57 16-20 50-150% 20-25% +++ +
Factor X Hepatocitos Serinoproteasa (act.) Dependiente vit K
59 20-60 70-120% 20-25% + +
Factor XI Hepatocitos Serinoproteasa (act.) 160 48-72 50-150% 20% +/- +
Factor XII Hepatocitos Serinoproteasa (act.) Fase contacto
80 60-80 50-150% 15-20% +
Factor XIII Hepatocitos Transpeptidasa 320 72-200 80-120% 3-5% +
QAPM Hepatocitos Fase contacto 110 1
Precalicreína Hepatocitos Serinoproteasa (act.) Fase contacto
85 ?
Inhibidores del sistema de coagulación
Lugar de síntesis
AT Hepatocito PC Hepatocito (vit K dependiente) PS Hepatocito (vit K dependiente) PZ Hepatocito (vit K dependiente)
TM Endotelio
Componentes del sistema fibrinolítico
Lugar de síntesis
Plasminógeno Hepatocito α2Antiplasmina Hepatocito tPA Hepatocito PAI 1 Endotelio, hepatocito, adipocito, CML,
fibroblasto TAFI Hepatocito
ADAMTS 13 Célula estrellada del hígado, CE, plaquetas, podocitos renales
q Síntesis de factores de coagulación, de inhibidores fisiológicos y de componentes del sistema fibrinolítico
q Ciclo de óxido-reducción de la vit. K (importante en la síntesis de los factores e inhibidores Vit K dependientes)
q Eliminación de factores activados
q Eliminación de complejos de activación
q Eliminación de PDF/pdf
SRE
Rol del hígado Hemostasia en la Enfermedad Hepática
v Hepatopatía Aguda
v Hepatopatía Crónica Cirrosis
Hemostasia en la Enfermedad Hepática
Caracterizada por importante reacción inmunológica e inflamatoria que produce ac5vación y consumo de factores en una primera etapa, sumada a deterioro de síntesis posterior a deterioro hepá5co.
Caracterizada por deterioro en la síntesis proteica debido a daño en parénquima hepá5co.
Se postula un estado de activación inicial
Distinto de CID
Factor VIII muy aumentado
Factores IX y XI conservados
Niveles de Fibrinógeno y plaquetas bastante conservados
Reflejo de inhibición del mecanismo amplificatorio de la trombina por conservación de AT (razón AT/factor II muy superior en FHA que en cirrosis)
y aumento muy marcado de TAT
↓VII disminuyen muy abruptamente por consumo, necrosis hepá5ca y vida media muy corta de VII (vida ½ 4-‐6 hs)
↓ V por consumo inicial y por necrosis hepáBca (vida media 12-‐36 hs) (R Kerr. J Thromb Haemost, 2003)
Razón Otros Factores/ factor VII
(R Kerr. J Thromb Haemost, 2003)
Normales H. Aguda CIRROSIS
II (UI/mL) 1.05(1.02-1.33) 0.28 (0.05-0.82) 0.64 (0.48-0.94)
V (UI/mL) 0.93 (0.51-1.22) 0.16 (0,01-0,46) 0.69 (0,46-0,90)
VII (UI/mL) 1.03 (0.70-1.39) 0.13 (0,01-0,76) 0.62 (0,16-1,06)
X (UI/mL) 1.03 (0.41-1.26) 0.19 (0.05-0.76) 0.66 (0.45-0.92)
VIII (UI/mL) 0.80m (0.55-1.29) 1.95 (0,4-4,9) 1,01 (0,4-1,7)
IX (UI/mL) 0.94 (0.72-1.30) 0.51 (0.16-1.30) 0.60 (0.48-0.84)
XI (UI/ mL) 0.80 (0.59-1.04) 0.72 (0.26-1.15) 0.40 (0.29-0.52)
NIVELES DE FACTORES FHE vs CIRROSIS
R. Kerr. J Thromb Haemost, 2003
Balance del factor VIII
↑↑↑ VIII HepatopaFa aguda
Reactante de fase aguda ↑↑↑ coincidente con ↑↑↑ TNF y IL6 que ac5van su síntesis en el endotelio
Disminución de clearence por ↑↑↑ vWF (lo protege de la proteólisis) dada por ↓↓↓ ADAMTS 13 ↓↓ proteína relacionada con el receptor de LDL que Bene importancia y el uptake y degradación intracelular de VIII
Relación directa entre niveles de factor VII y fibrinógeno con los anticoagulantes PC, PS y AT. Mala relación correlación mala entre niveles de AT y V
Débil correlación inversa entre niveles de factor VIII con los anticoagulantes PC y PS
Stravitz RT, J Hepatol 2012; 56:129-36
Nivel de plaquetas en FHA • Trombocitopenia frecuente
• No severa en general, 40% pacientes recuento <90000/mm3 (nadir ~ 50000/mm3)
• Niveles de TPO ( a pesar de ser de síntesis hepática) normales o aumentados al inicio de FHA, más elevados en intoxicación con acetaminofeno.
• Aumenta entre día 3 y 5, pero no relación con Nadir de plaquetas
• La natural relación inversa entre nivel de plaquetas circulantes y TPO no se observa en pacientes con FHA
• En hepatitis fulminante de muy mal pronóstico TPO disminuye
Schiodt , Hepatology 2003 Okumoto, J Gastroenterol Hepatol 2007
Se han descripto alteraciones en la respuesta a distintos agonistas en FHA Tiempo de sangría no útil, invasivo, no estandarizado correctamente en manos de distintos operadores Pruebas de funcionalidad plaquetaria NO son predictivas de sangrado en estos pacientes Muchos problemas técnicos en la realización en pacientes con trombocitopenia PARAMETRO MAS IMPORTANTE RECUENTO PLAQUETARIO
Estudios de función de plaquetaria
• Tiempo de Protrombina
• APTT • Tiempo de Trombina
• Dosaje de Fibrinógeno, niveles < 100 mg/dL pueden indicar
hiperfibrinolisis, no es predicBvo de CID en estos pacientes.
• Recuento de Plaquetas
• Factor V (valor pronósBco) • Factor VII (indicador de velocidad de deterioro en la síntesis) • Factor VIII (discrimina la presencia de CID asociada), Factor VIII
disminuido implica CID
Pruebas de laboratorio
PT APTT Factor VIII
Factor VII
Factor V
Fibrinogeno
CID ↗ ↗ ↗o N o ↘
↘ ↘ ↘↘↘
Hepatitis aguda severa (Falla hepática aguda)
↗↗ ↗↗ ↗↗↗ ↘↘ ↘↘
↘↘
Obstrucción biliar ↗↗↗ ↗ N ↘↘↘ ↘ N o ↗ Cirrosis ↗↗↗ ↗ ↗↗ ↘↘↘ ↘ ↘ Atresia Biliar ↗↗ ↗↗ N ↘ ↘ ↗
DIAGNÓSTICOS DIFERENCIALES
TEG
Stravitz et al, J Hepatol 2012
Analito Valores de
normales
FHA
Población
total
FHA
recuperación
sobrevivientes
FHA
muerte u OLT
Nº SIRS 1,6 1,2 2,1** Bilirrubina 6,5 4,7 21** Lactato 3,4 2,5 5,6**
INR 0.9-1.2 3.4±1.7 3±1.3 4±1.9*
APTT 25-36 49±17 41±10 59±19****
Fibrinógeno (mg/dL) 200-450 195±84 223±55 154±102**
MELD 31.3±8.6 27.7±7.1 36.2±8.3***
R (min) TEG Kaolín 2.5-7.5 4.7±1.9 4.1±1.5 5.5±2.2**
K(min) TEG Kaolín 0.8-2.8 1.7(0.8-20) 1.9(0.8-20) 1.7(0.9-10.5)
α angulo (º) TEG Kaolín 55-78 63.7±12 63.6±12.7 63.7±11.8
Amplitud máxima (mm)
TEG Kaolín
51-69 55±10.9 44±11.2 55.1±10.6
Lisis 30 (%) 0-7.5 0 (0-2.1) 0(0-1.8) 0(0-2.1)
*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001, ****p<0.0001
El mejor K, angulo α y amplitud en los paciente con FHA puede ser asociado a recuentos plaquetarios más elevados que los pacientes con cirrosis, y cirrosis descompensada-
Stravitz, Gastroenterol & Hepatol 2012
TEG q No mide inhibidores de la coagulación, ni realiza las reacciones con
agregado de trombomodulina, no hubo correlación entre los niveles de PC, PS y AT con parámetros del TEG
q Un efecto sobre el R podría estar mediado por heparinoides endógenos
generados en la activación endotelial de los sinusoides
q La amplitud fue algo superior en los de peor pronóstico, y dio dentro de límites normales en aquellos pacientes con recuento de plaquetas > 120000/mm3
q Amplitud disminuida en > 90% de los pacientes con Rtos plaquetarios < 85000/mm3
q Lisis: no se observó hiperfibrinolisis en ningún paciente con FHA, por el contrario el patrón fue ausencia de lisis
Stravitz et al, J Hepatol 2012
73% de los pacientes 2,5% controles normales
Lisman T et al, JTH 2012
a través de la prueba de lisis global del plasma se observó un estado hipofibrinolítico
La hipofibrinolisis se mantuvo entre el día 2-7 >50% de los pacientes no lisaban el coágulo en 3 horas
Time to peak
Efectos en generación de trombina debido a la gran deficiencia de anticoagulantes naturales
PRO ANTI
PRO ANTI
NUEVO Balance pro y anticoagulantes en los pacientes con falla hepática aguda
Individuos sanos
FHA
Incluso velocidad de generación de trombina en presencia de trombomodulina podría estar significando un ligero fenotipo protrombótico
COAGULOPATÍA en la FHA???
El término coagulopatía debería cambiarse a Coagulopatía de laboratorio
El TP (INR) no tiene valor en la predicción de sangrado, aunque esté francamente alterado
Sangrado espontáneo en solo ~ 5%
EL TP NO tiene valor predictivo en el sangrado intratransplante NO se deben tomar medidas terapéuticas profilácticas (PFC) por los valores de INR Si el paciente sangra o tiene que ser sometido a un procedimiento invasivo de alto riesgo (Colocación de dispositivo de control de presión intracraneana), tratar de llevar el INR a >1,5, Fibrinógeno>100mg/dL y plaquetas > 50000/mm3
TP en la definición de FHA
Revisión sistemática de la literatura 1950-2011 41 definiciones diferentes en 87 estudio de 105 totales que no daban definición
41 estudios incluían coagulopatía en la
definición
La mayor parte de la definiciones incluyen encefalopatía, ausencia de enfermedad hepática previa, tiempo de evolución de síntomas y/o
coagulopatía.
Aliment Pharmaol Ther 2012; 35:1245-56
Alteración en el INR >1000 pacientes 81% INR 1,5-5,0
14% INR 5,0-10,0 5% INR>10
Muñoz S, Neurocrit Care 2008
Criterios del King’s College Importancia de los parámetros de hemostasia en la evaluación
pronós5ca Pacientes con falla hepáBca aguda asociada a sobredosis de paracetamol Ø Arterial pH < 7.3 Ø INR > 6,5 Ø Crea5nina sérica > 300µM Ø EncefalopaFa grado III o IV
Pacientes con falla hepáBca no asociada a paracetamol INR > 6,5 O 3 de los siguientes criterios: INR > 3,5 Edad <11 o >40 Albúmina > 300µM Tiempo entre el comienzo del coma y el comienzo de la ictericia > 7 días
Insuficiencia hepáBca aguda:
O`Grady et al 1989
Cualquiera de los siguientes criterios es de mal pronóstico, independientemente de la etiología de la falla hepática fulminante 1. Grado de encefalopatía III o IV y Factor V < 30%
2. Factor V < 20% en menores de 30 años
3. Factor V < 30% en mayores de 30 años
Criterios de Clichy-‐Villejuif Importancia de los parámetros de hemostasia
Insuficiencia hepá5ca aguda:
Bernuau et al 1986
PT con valor predictivo en niños con falla hepática aguda de etiología viral
Mortalidad aumentó con la presencia de más de un factor de riesgo establecidos
Srivastava et al, J Viral Hepatitis 2012
MELD Model for End-‐stage Liver Disease
9.57 x Loge(CreaBnina mg/dL) + 3.78 x Loge(Bilirrubina mg/dL) + 11.20 x Loge(INR) + 6.43 (Constante)
El número obtenido se redondea al entero más cercano
FHA MELD> 33 en FHA por acetaminofeno (Schmidt et al, Hepatology 2007) MELD >29 en FHA de otras etiologías (Mendizabal et al, Liver Transplantation 2014) Máximo MELD es mejor predictor que el MELD al ingreso MELD-Na no mejora el valor predictivo del MELD (Manca et al, Gastroenterology 2013) PELD serial con PELD a la admisión ≥ 27 y PELD al cumplir criterios de FHA pediátrica ≥ 42 predecían una mala evolución de necesidad de transplante o muerte (Rajanayagam et al, Pediatric Transplant 2013 MELD > 30 fue predictor de mortalidad en pacientes no transplantados (Lee et al, Transplant Proceed 2013)
Problemas de expresión de INR hepáticos demostrado claramente en Cirróticos, dependencia de reactivos, distinto ISI para cirrosis que para ACO con anti Vitamina K
Estos problemas son más notorio en la fórmula del MELD en donde este valor está multiplicado por 11,20 en la fórmula
No hay estudios realizados específicamente en FHA, pero se intuye un problema similar
Para la alocación de órganos en cirróticos, se ha demostrado que la recalibración de las tromboplastinas a un ISI de enfermedad hepática, soluciona las diferencias
Recomendación general tratar de utilizar tromboplastinas con ISI cercano a 1, porque como se ha visto en los trabajos en los que se recalibró el ISI en enfermedad hepática aquellas que variaban menos el ISI eran las de ISI bajo y preferentemente recombinantes. La varibilidad interlaboratorio no es tan importante en este caso debido a que no comparten una lista de espera de Transplante para la alocación de órgano como en el caso de los cirroticos.
Mendizabal et al, Liver Transplantation 2014
MUCHAS GRACIAS
