Combinación de tratamientos biológicosy estrategias futuras

en la artritis reumatoide

Alejandro OlivéDoctor en Medicina y Cirugía

ReumatólogoHUGTP

CONFLICTO DE INTERESES

• Asesor Almirall

• Ponente: Abbott, Roche, MSD, Aventis, Wyeth,Shering-Plough, Bristol-Myers-Squib

• Ensayos: Abbott, Amgen,Neurochem, MSD, Roche

Acepto pens, suscripciones a revistas y libros científicos, y viajes a congresos. No tengo acciones.

BITÁCORA

• Tratamientos combinadoscon fármacos biológicosen la AR

• Estrategias futurasen el tratamiento de la AR

A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.

DE LAS ASOCIACIONES DE FÁRMACOS

Las asociaciones de antibacterianospueden ser muy ventajosas en el Trde las infecciones siempre que secumplan los siguientes principios:

• Fundamento de la asociación• Dosis adecuadas• Se limita la asociación

al tiempo mínimo necesario

MOTIVOS PARA LA JUSTIFICACIÓN DE UNA ASOCIACIÓN

• Evitar selección de mutante resistente

• Obtener efecto sinérgico

• Aumento de especificidad actividad antimicrobiana

• Eliminar una poblaciónde difícil erradicación

MOTIVOS PARA LA COMBINACIÓN DE TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS

PROS• Un número sustancial de pacientes con AR

en tratamiento biológico no mejoran• El tratamiento combinado puede tener una actividad

sinérgica o aditiva• La combinación de fármacos biológicos con diferentes

lugares de acción puede aumentar la eficacia

CONS• Efectos adversos• Coste

EJES ESTRATÉGICOS EN BIOTERAPIAS

• Antagonistas de las citocinas inflamatorias: anti-TNFα,anti-IL1,anti-IL6,anti-IL15

• Inhibición de linfocitos T– Deplección de linfocitos T– Anti citocinas de activación de linfocitos T– Anti-co-señal de activación de linfocitos T

• Actuación sobre linfocitos B– Deplección de linfocitos B– Anti citocinas de linfocitos B

• Inhibición de la capacidad de linfocitos y cel inflamatorias para penetraren “milieu” sinovial: anti quimocinas

• Favorecer la acción antiinflamatoria– Aumentando la reacción inmune adaptiva en oposición a la inmunidad innata: Anti-TRL– Disminuyendo la señal de membrana bloqueando procesos de transducción de señal

de membrana

Hayem G et al. L´actualite Rhumatologique 2007; 345-365

Tarnet et al. Nat Clin Pract Rheum 2007; 3:336-345

COMBINACIÓN DE TRATAMIENTOS BIOLÓGICOS

• Abatacept– Fame y Biológico– Etanercept

• IL1 con anti TNFα– Abierto– Doble ciego

• CD4 con anti TNFα

• Anti IL12

• Ensayos auspiciadospor compañíasfarmacéuticas

Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic

and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs

• Seguridad de Abatacept (10 mg/kg) en pacientescon AR activa en tratamiento con FAME y Biológico

• Multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controladocon placebo, 1 año de duración

Weinblattt M et al.Arthritis Rheum 2006; 54:2807-16

Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic

and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs

Safety of the selective costimulation modulator abataceptin rheumatoid arthritis patients receiving background biologic

and nonbiologic disease-modifying antirheumatic drugs

• Abatacept en “combo”con tratamiento biológico estuvoasociado con un aumentodel número de infecciones serias(22% vs 12 %)

• No se recomienda Abatacepten combinación con un tratamientobiológico

Weinblattt M et al.Arthritis Rheum 2006; 54:2807-16

Selective costimulation modulation using abatacept in patientswith active rheumatoid arthritis while receiving etanercept:

a randomised clinical trial

Weinblatt M. Ann Rheum Dis 2007; 66:228-234a

• Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebode un 1 año de duración

• Eficacia y seguridad de la combinación

• Etanercept 25mg/2v/7d + abatacept 2mg/kg placebo,para después en abierto continuar con abatacept 10 mg/kg

• La eficacia fue similar (ACR 20, 50, 70)

• Los efectos adversos serios fueron mayores (16 vs 2,8%) en el grupo del tratamiento biológico

• Las infecciones graves fueron mayores (3’5 vs 0%)

• No se recomienda esta asociación

Selective costimulation modulation using abatacept in patientswith active rheumatoid arthritis while receiving etanercept:

a randomised clinical trial

Weinblatt M. Ann Rheum Dis 2007; 66:228-234a

IL-1 MÁS ANTAGONISTAS DEL TNFα

• Importancia en la inflamacióndel TNFα + IL-1 en la destruccióndel cartílago y hueso

• Modelos ex vivo e in vitro en sinovialde 11 pacientes con AR: combinaciónbeneficiosa

• Combinación: antagonistasde TNFα-R1 receptor tipo 1 peg.+ IL1-ra en modelos animalesse suprimía más la inflamaciónen “combo” que en solitario

Hosaka K. Cytokine 2005, 2006; 32:263-9

Safety of “combo” th. with anakinra and etanerceptin patients with RA

• Estudio abierto, multicéntrico con un único brazo,24 semanas duración

• Pacientes con Etanercept 25 mg/bisemanal se les añadíaAnakinra 1 mg/kg/d

• AR con criterios ACR con 6 tumefactas y 6 dolorosas 86% blancos85% mujeres, edad media: 49 a, duración AR: 12años

8 pacientes (48%) tuvieron 48 episodios de infección, 4 (7%)fueron hospitalizados

• Conclusión: el perfil de seguridad de la combinación no es diferenteque en solitario

Shicff MH et al. Arthritis Rheumatism 2001; S79

Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis

who have been treated unsuccessfully with methotrexate

Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9

• Determinar el potencial aditivo o efectos sinérgicoscon una antagonista del factor de necrosis tumoral α + anti IL1

• Doble ciego y multicéntrico 6 meses de duración

Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis

who have been treated unsuccessfully with methotrexate

Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9

Combination therapy with etanercept and anakinrain the treatment of patients with rheumatoid arthritis

who have been treated unsuccessfully with methotrexate

Genovese M. Arthritis Rheum 2004; 50:1412-9

• La combinación de etanercepty anakinra no dio ningún efectoclínico adicional

• Las reacciones adversasfueron mayores (0 vs 3,5-7,5%)

A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis

Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306

• Estudio abierto con 8 pacientescon AR resistente

• Anti-CD4 monoclonal humanizado+ anti-TNFα (p55 proteinade fusión)

A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis

Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306

A pilot study of combination anti-cytokineand anti-lymphocyte biological therapy in rheumatoid arthritis

Morgan AW. QJM 2008; 101:299-306

• Sin reacciones adversas graves,todos reacciones infusionalesen 1ª dosis

• Sin infecciones a pesar linfopenia

• Eficacia

ANTI IL-12

• IL-12 citocina pivot, lleva al sistema inmune a una respuesta Tde ayuda (Th1) que es una de las patogenias de la AR

• Un Ac monoclonal anti IL-12 mejora la artritis en modelos murinos

• Anti IL-12 + anti-TNF mejoró la artritis en modelos murinos,menos daño articular

• Estudios en humanos en curso

Hasko. Br J Pharmacol 1999; 127:1295Malfait. Clin Exp Immunol 1998; b29:2005

Butler. Eur J Immunol 1999; 29:2005

CONCLUSIONES DEL TRATAMIENTO “COMBO”CON FÁRMACOS BIOLÓGICOS

• La combinación de fármacosbiológicos no ha demostradomayor eficacia

• Las reacciones adversasson más frecuentes, en especiallas infecciones

• Cabe destacar que actualmenteen fase II:- rituximab + etanercept- rituximab + tocilimumab- rituximab + atacicept

BITÁCORA

• Tratamientos combinadoscon fármacos biológicosen la AR

• Estrategias futurasen el tratamiento de la AR

A drawing from the atlas of Robert Adams, published in 1857, showing changes typical of rheumatoid arthritis.

ESTRATEGIAS EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE

• Diagnóstico y tr precoz +Tight control

• Monoterapia secuencial

• Step up

• Step down

• Glucorticoides

• Tratamiento combinado – FAMES– FAMES + tr biológico– Dos biológicos

LECCIONES DEL VIH

• VIH: al inicio de la pandemiala cifra clave para empezar el Treran CD4<200µl. Hoy díase recomienda comenzarcon CD4 ≤ 200-350 µl…

• Siempre “Combo” terapia

• En pacientes con carga viralmuy alta se puede empezarel Tr con cifras CD4 normales

LECCIONES DE OTRAS ENFERMEDADES

• Vasculitis– Inducción– Mantenimiento

• EII– Inducción con anti-TNF– Mantenimiento con Aza

• Cáncer– Inducción– Mantenimiento– Coadyuvantes

HIPÓTESIS FUTURAS

• Existirá una selecciónde los tratamientos biológicos

• Indicación por enfermedad, perfil clínicoo genético

• Aplicación de nuevas pautasde tratamiento

• ¿Tratamiento erradicador?

REGRESO AL FUTURO