Autoras:Dra. Silvia DebenedettiDra. Erica Wilson

FarmacognosiaClases Teóricas y PresentacionesTriterpenos y Esteroides Heterósidos cardiotónicos

Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Lunes a viernes de 9 a 21 h. Torre Universitaria, Zabala 1837, primer nivel inferior. C1426DQG - CABA Teléfono: 4788-5400, internos 5002 y 2122. Email: fasciculos@ub.edu.arwww.ub.edu.ar

Nº 11

HETERÓSIDOS CARDIOTÓNICOS O

GLUCÓSIDOS CARDIOTÓNICOS.

Algunos esteroides presentes en la naturaleza se caracterizan por la alta especificidad y poderosa acción que ejercen sobre el músculo cardiaco. Estos se encuentran como glicósidos esteroidales y debido a su acción son denominados Heterósidos cardiotónicos o glucósidos cardiotónicos.

Siglos antes de la era cristiana , se conocían los extractos de distintas plantas conteniendo glicósidos cardiotónicos y eran utilizados como diuréticos, tónicos cardiacos y eméticos.

1785 -Withering publicó An account of the Foxglove and its medicinal Uses, el cual indicaba su empleo para estados edematosos.

1799- Ferriar atribuye, a las sustancias aisladas de la digital, la acción cardiotónica

A inicios del siglo, fue posible la determinación estructural y el esclarecimiento del perfil farmacológico de los glicósidos cardioactivos.

Recién en los últimos 70 años se define claramente su empleo, -bajo índice terapéutico (relación entre dosis tóxica y dosis terapéutica), -medicamentos de elección para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. Entre éstos, la digoxina figura entre los fármacos más prescriptos en la terapia cardiovascular en todo el mundo.

Distribución en la naturaleza

En el reino vegetal, los glicósidos cardiotónicos se encuentran restringidos a las Angiospermas.

Algunas de las plantas que contienen heterósidos digitálicos son:

Digitalis purpurea y D. lanata Scrophulariaceae, cuyos efectosfarmacológicos fueron descritos por Whitering en el s XVIII;

Adonis vernalis Ranunculaceae;

Urginea maritima conocida como escila, Liliaceae;

Nerium oleander o adelfa

Strophanthus ssp. estrofanto Apocynaceae, cuyo principio activo la ouabaina se emplea como herramienta para la investigaciónfarmacológica, etc.

Digitalis purpurea Scrophulariaceae Digitalis lanata Scrophulariaceae

Adonis vernalis Ranunculaceae Urginea maritima, Liliaceae

O

O

OH

HO

HO

OH3C

O

OHO

H3CO

OH

OH3C

O

OH

OHO

OH

OH

ANILLO LACTÓNICO

NÚCLEO ESTEROIDE

RESIDUO AZUCARADO

Constan de una genina de naturaleza estereroídica y una parteosídica que generalmente es un oligósido unido por su hidroxilo βen C3.Cuando la glucosa está presente, ésta siempre se la encuentra en laporción terminal de la estructura.Se los puede distinguir en primarios y secundarios. Los primeros selos encuentra en las plantas frescas, presentando la glucosaterminal que puede ser fácilmente eliminada por hidrólisis duranteel proceso de secado, formando los heterósidos secundarios.

ESTRUCTURA QUÍMICA

17

O O

cardenólidos

17

O

O

bufadienólidos

1716

1514

1312

11

109

8

7

65

4

12

3

OO

OH

HO

HHO

A B

C D

Estructura de las geninas

•un esqueleto tetracíclico característico de los esteroides. •encadenamiento de los ciclos A/B cis, B/C trans y C/D cis, (específico para su actividad cardiotónica).•dos hidroxilos: uno secundario en C-3 β y otro terciario en C-14β•un hidrógeno o un hidroxilo en C-5. •un metilo en C-13. •presencia de un ciclo lactónico α, β insaturado en posición C-17 β por encima del plano de la molécula.

Naturaleza de los azúcares

La mayoría de las osas que se encuentran en los heterósidoscardiotónicos, son específicas de estas moléculas. Las fórmulasque figuran a continuación, muestran algunas estructuras de las2,6-desoxi hexosas características. van acompañadas de 6-desoxihexosas (L-ramnosa, D-digitoxosa, D-fucosa) y de glucosa. Las 2,6-desoxi hexosas (llamadas también 2-desoxi metilpentosas)aparecen frecuentemente metiladas en 3 y a veces acetiladas.

O

O H

H , O H

O H

O HH O

D-glucosa

H O

O H

H , O HO

D-digitoxosa

OH , O H

O C H 3

H O

D-cimarosa

OH , O H

O C H 3

H O

O H

D-digitalosa

O HO

L-oleandrosaO C H 3

H O H O

O H

OO H

O HL-ramnosa L-sarmentosa

H , O HO

O H

H O

L-ramnosa

O HO

O C H 3

H O

H O

Parte de la molécula

Característica fundamental

Característica favorable

Característica desfavorable

Ciclo lactónico * C-17 en β* lactona α-β

insaturadaAnillo esteroidal * ciclos C/D en

cis* A/B/C/D,

cis/trans/cis* A/B en trans

Sustituyentes * C-14 en α * C-3 en α* OH terc. en C-14

* C-3 en α

Cadena osídica * unión en C-3 en α* 5-desoxi-azúcares

* esterificación, cetonizaciónde los OHosídicos

Características estructurales relacionadas con la actividad

Reacciones de coloración

1-Debidas a la presencia de azúcares: específicas paar 2-desoxi azúcares:

Keller-Kiliani: adición de H2SO4 concentrado a una solución en ácido acético glacial del heterósido en presencia de sales férricas anillo pardo-rojizo en la interfase de los dos líquidos, la capa superior pasa verde azulado.

Pesez: xantidrol en medio acético, dando color rosa.

2-Debidas a la genina:

para esteroides

Liebermann-Bouchard: anhidrido acético en medio sulfúrico color azul-verdoso.Carr-Price: tricloruro de antimonio en medio anhidrido acético color azul.

para el ciclo lactónico:

Kedde: ácido 3,5-dinitro benzoico color púrpura.Legal: nitroprusiato de sodio en medio alcalino color violetaRaymond: meta-dinitrobenceno en medio alcalino color azul fugaz.

Digitoxina

O H

O

C H3

C H3

O O

OC H3

O H

O

OH3C O HO H

O O HH3CO

Propiedades físicas•Polvo microcristalino blanco o amarillo pálido, sin olor, de gusto amargo. •Prácticamente insoluble en agua y débilmente soluble en alcohol. •Es el glicósido cardiotónico más liposoluble usado en terapéutica.

Heterósido cardiotónico obtenido de las hojas de Digitalispurpurea y D. lanata (Scrophulareaceae).

Modo de acción

•Se absorbe completamente por vía oral.

•La acción comienza de 1-4 hs con un pico a las 8-14 hs.

•50-70% del glicósido es convertido por el hígado en genina.

•Vida media en plasma de 168-192 hs. Toma de 3 a 5 semanas para la eliminación de la droga del cuerpo.

Dosis terapéutica: 14-26 ng/mlDosis tóxica: 35 ng/ml. .

O H

O

CH3

CH3

O O

OCH3

O H

O

OH3C O HO H

O O HH3CO

DigoxinaSinonimia. Lanoxin

Es el glicósidos cardiotónicos más ampliamente usado.

Fuente de obtención: hojas de Digitalis lanata(Scrophulareaceae)

Modo de acción•Las tabletas de digoxina son absorbidas en el 60-80%.

•Se ha demostrado una bioequivalencia variable entre diferentes marcas, bajo índice terapéutico y ausencia de datos de biodisponibilidad comparativos.

•La acción comienza de 30´-2 hs con un pico entre las 2-6 hs.

•Hasta el 40% de la digoxina (vía oral) se convierte por la flora microintestinal a dihidrodigoxina inactiva.

•Administración oral y parenteral

•Vida media en plasma de 30-40 hs. Toma de 6 a 8 días la eliminación de la droga del cuerpo.

Dosis terapéutica: 0.5-2 ng/mlDosis tóxica: 2.5 ng/ml

Acciones farmacológicas de los digitálicos

Toxicidad

Bajo índice terapéutico la concentración capaz de provocar efectos tóxicos es apenas dos veces superior a la concentración terapéutica (1 a 2 x 10-9).

Niveles plasmáticos de digoxina encima de 2,5 ng/ml pueden producir síntomas de toxicidad.

Aumenta la contractilidadMejora el tono del músculo cardíaco

Latido más lento pero más enérgico

Cardioestimulantes Mejoran la circulación

Mejora la excreción renal efecto diurético

Sinonimia:. Dedalera

Definición: Es la hoja de Digitalis purpúrea L. (Escrofulareáceas) rápidamente desecada entre 55 y 60°, lo más pronto posible después de la recolección. (FA VI Ed.)

Parte usada: hojas

Origen: Centro y Sur de Europa.

Composición química: flavonoides, antraquinonas, saponinas esteroides y heterósidos cardiotónicos (no menos de 0.3%).

DigitalDigitalis purpúrea L. (Escrofulareáceas)

Principales heterósidos:

Grupo A: genina digitoxigenina. Heterósido primario purpurea glicósido A que por hidrólisis de la glucosa terminal da digitoxina

Grupo B: genina gitoxigenina. Heterósido primario purpurea glicósido B, que por hidrólisis de la glucosa terminal da gitoxina

Grupo E: genina gitaloxigenina (grupo formilo en C-16 de la gitoxigenina). Heterósido primario purpurea glicósido E, que por hidrólisis de la glucosa terminal da gitaloxina

Usos: para la extracción de digitoxina y gitaloxinapracticamente no se emplean formas galénicaspolvo (ajustado a 10 U.I./g)tinturas al 1/10 (1U:I:/g)

OH

O

O O

DIGITOXIGENINA

3-digitoxosas

DIGITOXINA

PURPUREA GLICOSIDO A

Glucosa

Glucosa

PURPUREA GLICOSIDO B

GITOXINA

3-digitoxosas

GITOXIGENINA

OH

O

O O

OH

+ Acetilo: LANATOSIDO A

+ Acetilo: LANATOSIDO B

Sinonimia: Digital de flor amarilla

Origen: Planta indígena del Centro y Sur de Europa. Cultivada en Europa occidental y central

Parte usada: hojas

Composición química: heterósidos cardiotónicos (1-4%).

Digitalis lanata Erhart (Escrofulareáceas)

Principales heterósidos:Los heterósidos primarios difieren de los de D. purpurea en tener acetilada la digitoxosa más lejana al aglucón.

Grupo A: genina digitoxigenina. Heterósido primario lanatósido A, que por hidrólisis de la glucosa terminal da digitoxina.

Grupo B: genina gitoxigenina. Heterósido primario lanatósido B, que por hidrólisis de la glucosa terminal da gitoxina

Grupo C: el grupo más importante (30-40% de los heterósidos totales) junto con el A. Genina digoxigenina. Heterósido primario lanatósido C, que por hidrólisis de la glucosa terminal da digoxina.

Usos: para la extracción de digitoxina y digoxina.en preparaciones homeopáticas

OH

O

O O

DIGITOXIGENINA

3-digitoxosas

DIGITOXINA

PURPUREA GLICOSIDO A

Glucosa

Glucosa

PURPUREA GLICOSIDO B

GITOXINA

3-digitoxosas

GITOXIGENINA

OH

O

O O

OH

+ Acetilo: LANATOSIDO A

+ Acetilo: LANATOSIDO B

+ Acetilo: LANATOSIDO C

OH

O

O O

OH

DIGOXIGENINA

3-digitoxosas

DIGOXINA

PURPUREA GLICOSIDO C

Glucosa

Cátedra:Arq. Eduardo García Lettieri

Arq. Eduardo García LettieriArq. Carlos ArrietaArq. Claudio Alberto DelbeneArq. Raquel ArceArq. Roxana Di RisioArq. Juan Duarte

Forma y Comunicación 1A

Facultad de Arquitectura y UrbanismoArquitectura

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Ficha Nº 2