COMPUESTOS CON

AZUFRE

Todos los organismos vivos necesitan al azufre

Aminoácidos

Uniones S-S en la queratina (cabello, uñas)

cisteína metionina

Imagen de microscopio

de fluorescencia.

Puentes disulfuro

Puentes de hidrógeno

Interacciones ion-ion

Aminoácidos terminales

Cadenas adyacentes a-helicoidales

Elasticidad: propiedad más increíble de la queratina! En la corteza (una "piel" intermedia, la parte más resistente de pelo), las fibras, enrollado en espiral, permite que su cabello se estira como un resorte, a continuación, volver fácilmente a su longitud inicial

Célula de la corteza

Microfibrilla

Microfibrilla

Protofibrilla

Cadena de queratina

Uniones débiles puentes salinos y de hidrógeno

Uniones fuertes: puente disulfuro

Cuticula

Escala

Siete de los diez fármacos mas vendidos en los Estados Unidos

en 2009, contienen azufre

Compuestos naturales organoazufrados:

Glutatión (R)-Tioterpineol

OLOR DE LA TRUFA NEGRA

ORINA DEL ZORRILLO

Compuestos de azufre

Estado de oxidación S(II) S(IV) S(VI)

Número de

Coordinación

0 1 2 3 4 4 6 7

Ejemplo S2- RS- R2S R2S=O SF4 R2SO2 SF6 SF7-

Sulfuro Tiofenóxido Éster sulfonato Sulfonato

Nucleofilo

Electrófilo

Ácido bencensulfónico

Bencensulfonato de sodio

El azufre es un elemento muy versátil

QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE. TEMARIO:

TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos. TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos. ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.

SULFÓXIDOS. Síntesis: Oxidación de tioéteres y a partir de sulfinatos de alquilo. Reacciones: Eliminación. Sales de sulfoxonio, iluros de sulfoxonio y preparación de epóxidos. Reacción de Pummerer. Sulfóxido de dimetilo, oxidación de Swern. SULFONAS. Síntesis: oxidación de tioéteres y sulfóxidos. Reacciones: Alquilación de sulfonas. Eliminación reductiva ÁCIDOS SULFÓNICOS. Síntesis: sulfonación de compuestos aromáticos. Detergentes. Dodecilbencensulfonato de sodio Derivados de ácidos sulfónicos: ésteres sulfónicos. Utilidad como grupos salientes en reacciones de sustitución nucleofílica. Cloruros de sulfonilo. Clorosulfonación. Sulfonamidas. Obtención de fármacos

Propiedades Espectroscópicas: I.R., R.M.N.-1H y Espectrometría de Masas.

TIOLES

TIOLES Y TIOÉTERES. MÉTODOS DE SÍNTESIS: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O – alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. PROPIEDADES QUÍMICAS: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos.

Los tioles en particular son compuestos con olor desagradable,

e.g. el crotiltiol y el preniltiol están presentes en las excreciones de

los zorrillos.

Pero por el otro lado pueden tener olores agradables como en los granos de

café tostado como el furfuril mercaptano:

El Metanotiol es liberado en la descomposición de la materia orgánica en los pantanos. Además está presente en el gas natural de ciertas regiones, en el alquitrán y en algunos tipos de petroleo crudo.

DMSP

Dimetilsulfoniopropionato

Se encuentra en el agua de mar a concentraciones mucho menores que los sulfatos (~0.3 mM vs. 28 mM).

Descomposición por bacterias

Es un metabolito que se encuentra en el fitoplancton marino, en algas marinas, y en algunas especies de plantas vasculares terrestres y

acuaticas.

El etilmercaptano se adiciona al gas natural. La nariz puede detectar concentraciones tan bajas como 1 parte en 50 billones de partes de aire.

Tioles RSH

Compuestos con olores desagrables

Son relativamente ácidos

pKa (en agua) EtOH 16

PhOH 10

AcOH 4.7

EtSH 10.5

PhSH 6.5

AcSH 3.3

Enlace S–H débil

Presentan una alta nucleofilicidad

Los tioles y los tiolatos se consideran que son suaves y que

presentan una alta polarizabilidad

La energía del enlace para la ruptura de los enlaces: S–H es 349 kJ/mol

C–H es 418 kJ/mol

EtOH 435

PhOH 356

EtSH 364

PhSH 314

Energía de enlace (kJ mol-1)

Cuando un grupo tiol es un sustituyente en un alcano, hay varias maneras de nombrar el tiol resultante: a) IUPAC: se adiciona el sufijo -tiol al nombre del alcano.

b) Común: considera a los tioles como derivados de los alcoholes

correspondientes, y se nombra el grupo alquilo seguido de la palabra mercaptano, siempre tomando como base el nombre del alcohol equivalente:

NOMENCLATURA

c) Cuando se subordina a otros grupos funcionales, se describe el grupo como un prefijo y se utilizan los términos sulfanilo o mercapto.

Ejemplo: mercaptopurina.

1.- A partir de halogenuros de alquilo:

MÉTODOS DE SÍNTESIS

Br + H2SKOH

EtOHSH S+

Br +Na O

S

O Na

S O

TIOSULFATO DESODIO

OS

O NaS

O

+ Na Br

H2O, HCl

OS

S

O

HHO OH

+

Monoalquilación: Derivados de azufre

J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15668

i, (COCl)2, DMF, CH2Cl2, r.t.N Ph

OH

N Ph

SHii, KSAc, DMF, r.t.

iii, KOH, EtOH, r.t. then HCl pH 5

25 C

25 C

25 C, luego HCl pH 5

Monoalquilación: Derivados de azufre

MECANISMO GENERAL CLORURO DE TIONILO EN PRESENCIA DE DMF PARA FORMAR CLORUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES

SAL DE α-CLORODIMETILIMINIO DEL FORMALDEHÍDO

Formación del O-etil ditiocarbonato de potasio

Monoalquilación: Derivados de azufre

NH2

OH

Br

i, NaNO2, HCl

ii, KS OEt

S

, H2O

SH

OH

Br

iii, LiAlH4J. Org. Chem., 1990, 55, 2736

Sales de diazonio Diazoación de una amina primaria y después se hace reaccionar con xantato de potasio

Monoalquilación: Derivados de azufre

Una ruta directa, potencialmente atractiva, consiste en tratar reactivos organometálicos con azufre elemental (S8) como electrófilo

Monoalquilación: Derivados de azufre

Reducción de disulfuros

Na2S2

NH3 (l)

Na + S8

LOS DOS REACTIVOS SE ADICIONAN EN CANTIDADES EQUIVALENTES

Monoalquilación: Derivados de azufre

Reducción con LiAlH4, en presencia de éter anhidro, para formar dos tioles

Reducción de disulfuros

La siguiente tabla muestra la diferencia en electronegatividad entre el H y algunos metales comunes. Es obvio que a mayor diferencia en electronegatividad, es mayor la densidad de la carga negativa en el hidrógeno, y mayor es la reactividad del compuesto como un agente que cede hidruro

Agente que cede hidruro

Electronegatividad

del metal Diferencia de

electronegatividad

Reactividad

Decreciente

H-Na (NaH) Hidruro de sodio

o

H-Li (LiH) Hidruro de litio

H-Ca-H (CaH)2 Hidruro de calcio

H-Al Hidruros de aluminio

H-B Hidruros de boro

Electronegatividad del hidrógeno: 2.1

Nucleofilo

Bases fuertes

Ejemplos síntesis de Tioles

Desplazamiento de un grupo saliente (e.g. un sulfóxido o una sulfona)

Org. Proc. Res. Dev., 2007, 11, 389

N

O

CO2Et

SMe

R

F

F

OMe

Oxone

MeOH, H2O N

O

CO2Et

SO2Me

R

F

F

OMe

NaSH, DMF

then HCl(aq)

N

O

R

F

F

OMe

THF, H2O N

O

CO2Et

SH

R

F

F

OMe

NH2OSO3H

K3PO4

S

NH

O

OXONO

Luego HCl (H2O)

Ácido sulfámico

Son relativamente ácidos

pKa (en agua)

EtOH 16

PhOH

AcOH 4.7

EtSH 10.5

PhSH 6.5

AcSH 3.3

Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8931

HOSH

PhCH2Cl, Cs2CO3 HOS Ph

DMF, Bu4NI, r.t.

73%

SH

BrCH2CO2tBu, Cs2CO3

DMF, Bu4NI, r.t.

97%

MeO

S

MeO

CO2tBu

SH

BuBr, Cs2CO3

SDMF, Bu4NI, r.t.

93%

Son apropiados para formar tioéteres alquilo-alquilo y arilo-arilo

Funcionan bien para yoduros de alquilo secundarios (isoPrI) pero no con

halogenuros terciarios

No hay racemización cuando se usa el metiléter de la L-cisteína

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

25 C

25 C

25 C

DIAD-AZODICARBOXILATO DE DISOPROPILO

DCM-DICLOROMETANO

DEAD

SÍNTESIS DE AZOCOMPUESTOS

AIBN-AZOBISISOBUTIRONITRILO

DEAD-AZODICARBOXILATO DE DIETILO

Reacciones de los tioles. Propiedades ácido-base. Nucleofilicidad (h)

h = K

K

Buenos nucleófilos

Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1455

Formación de heteroaril-tioles a partir de isotiocianatos

Se utiliza KOH como base para la S-alquilación

La actividad contra Nec-1 (necrostatina-1) para prevenir la muerte

celular

S

N

NO Ph

SCN

79%

S

N

NO

SMe

78%

F

S

N

NO

SCN

85%

O

O

EC50 0.15 M

S

NH2

CO2Et

ArN=C=S

S

KOH, EtOHN

NO Ar

SH

thenHCl, heat

Br R S

N

NO Ar

SR

or MeI

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

Luego HCl, calor

ó CH3I

Reacciones de los tioalcóxidos. Desprotección de éteres arilmetílicos

¿Por qué reacciona por el C-2 y no por el C-1?

Buenos nucleófilos

CO2H

1.5 equiv. PhSH

0.5 equiv. I2, 50 °C, 5 h

95%

CO2H

SPh

PhCO2H

1.5 equiv. RSH

0.2 equiv. I2

R = Ph

PhCO2H

SR

97%r.t., 1.5 hR = nPr 97%50 °C, 4 h

Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7375

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

O O

1.1 equiv. RSH

2 mol% FeCl3, r.t., 5 min

93–95%

SRno solvent, air atmosphere

R = Ph, cHex, Bn, nPr, allyl

25 C, 5 min

Sin disolvente

El enlace debil S–H puede promever RS• y la formación de un disulfuro

Los tioles son buenos átomos donadores de átomos de hidrógeno en

reacciones por radicales libres

hPhPhSH + Ph

PhS

PhS Ph PhPhS

PhSH

PhS

El estireno es susceptible de una polimerización por radicales libres por lo que la formación del aducto 1:1 habla de la eficiencia del paso de transferencia de la cadena que involucra la ruptura del enlace S-H

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

Adición del radical tiol a un alqueno

Synlett, 2006, 423

La ciclización por radicales se llevan a cabo de mejor manera bajo condiciones

de alta dilución

R

R'

+ PhSHAIBN

R

R'

PhS

PhMe, 110 °C

R = Ph, p-ClC6H4, H, Me

R' = H, Br, Cl, etc

51–74%

PhS

R

R'

PhSR

R'

PhS

R

R'

PhS

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

AIBN = azobisisobutironitrilo

QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE. TEMARIO:

TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos. TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos. ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.

TIOÉTERES

MÉTODOS DE SÍNTESIS DE SULFUROS

Doble reacción de sustitución con sulfuros de compuestos dihalogenados. Obtención de sulfuros cíclicos:

R-Br + HS-R' → R-S-R' + HBr

A partir de halogenuros de alquilo y tiolatos (síntesis de Williamson)

DITIANOS SULFUROS CICLICOS

1,2-ditiano 1,3-ditiano 1,4-ditiano 1,4-ditiano

R-CH=CH2 + HS-R' → R-CH2-CH2-S-R'

MÉTODOS DE SÍNTESIS

A partir de alquenos y tioles (adición tipo Markovnikov)

Captura nucleofílica de carbocationes

A PARTIR DE SULFÓXIDOS - REACCIÓN DE PUMMERER

MÉTODOS DE SÍNTESIS

MECANISMO

TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)

REACCIÓN DE PUMMERER

El nucleofilo que más se usa es el contraion carboxilato, el cual da lugar eventualmente a un aldehído o una cetona. Solladie, G.; Wilb, N.; and Bauder, C.; Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4189.

Se han utilizado otros nucleófilos, los cuales incluyen al S, al N y al C

TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)

CALOR H2O

Sulfóxidos- Reacción de Pummerer (SEA)

R3C:- + R1S-SR2 → R3C-SR1 + R2S:-

Nu- + R3S+ → Nu-R + R-S-R

Las sales de trialquilsulfonio reaccionan con nucleófilos, con un sulfuro de alquilo como grupo saliente:

El enlace azufre-azufre presente en los disulfuros, es susceptible a una ruptura cuando se hacen reaccionar los disulfuros con nucleofófilos. Se forma un tioéter:

S(CH3)2 + CH3I → [S(CH3)3]+I-

Los tioéteres se alquilan con facilidad para dar sales de sulfonio muy estables

REACCIONES DE LOS TIOÉTERES.

ALQUILACIÓN

Yoduro de trimetilsulfonio

Los sulfóxidos pueden ser quirales

REACCIONES DE LOS TIOÉTERES

OXIDACIÓN

2(Na2CO3· 1.5 H2O2) → 2 Na2CO3 + 3 H2O2

MONOPERCARBONATO DE SODIO

MONOPERSULFATO DE POTASIO

[O] = AGENTE OXIDANTE

BAJO CONDICIONES DE OXIDACIÓN DE SHARPLESS

Sulfóxido de fenilmetilo

Sulfona de fenilmetilo

Sulfuro fenilmetilo (Tioéter)

OXIDACIÓN DE SHARPLESS

(S,S)-Tartrato de dietilo

(R,R)-Tartrato de dietilo

DET = Tartrato de dietilo

Posible estructura del catalizador en la reacción de Sharpless

El hidroperóxido de ter-butilo es el agente oxidante para la epoxidación

Estado de transición:

Ciclo catalítico

Ciclo catalítico

Estado de transición

Producto

Complejo de Titanio Se forma a través de un intercambio de ligando

BAJO LAS CONDICIONES APROPIADAS SE PUEDEN LLEVAR A CABO REACCIONES DE OXIDACIÓN SELECTIVA

Oxidación de sulfuro a sulfóxido con NaIO4

TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O–alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos.

SALES DE SULFONIO

Un ion sulfonio, tienen un átomo de azufre con carga

positiva y el cual tiene tres grupos alquilo como

sustituyentes (+SR3). Los compuestos ionicos que tienen

como catión a un ion sulfonio con carga positiva y a un

anión con carga negativa se conocen como sales de

sulfonio

CH3-S-CH3 + CH3-I → (CH3)3S+ I−

(yoduro de trimetilsulfonio)

Dimetilsulfoniopropionato (abreviado como DMSP), es un metabolito que se encuentra en el fitoplancton marino, en algas marinas, y en algunas especies de plantas vasculares terrestres y acuaticas.

fitoplancton marino

algas marinas

+ microbios marinos

SALES DE SULFONIO TIPOS PRINCIPALES DE REACCIONES

Se ejemplifican las reacciones (b) y (d)

Se ejemplifica la reacción (c). Eliminación tipo Hofmann

IMPORTANCIA DE LOS ILUROS DE SULFONIO

SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES

METILURO DE DIMETILSULFONIO

METILURO DE DIMETILOXOSULFONIO

SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES

SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES

CONTROL CINÉTICO

CONTROL TERMODINÁMICO

SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES

ADICIONES 1,2 CONTRA 1,4

Adición-1,2

Adición-1,4 (Michael)

Control cinético

Control termodinámico

La adición de Michael es una adición conjugada al

doble enlace de un centro ácido suave de un éster,

siendo el grupo carbonilo el centro ácido duro

Adición de Michael

Arthur Michael, nació en Buffalo, New York

REACCIÓN DE MICHAEL (adición-1,4)

Adición-1,2

Adición-1,4 (Michael)

Rearreglos utilizando iluros de sulfonio

Rearreglo sigmatrópico [2.3]

Se lleva a cabo con rapidez sobre sistemas en los que este presente un grupo alilo. Al generar el iluro a baja temperatura simplemente ocurre la reacción

Rearreglos utilizando iluros de sulfonio

Rearreglo sigmatrópico [2.3]

Rearreglos utilizando iluros de sulfonio

Rearreglo sigmatrópico [2.3]

Rearreglos utilizando iluros de sulfonio

Cuando se tienen iluros de sulfonio bencílicos, se pueden formar dos tipos de productos: a) Uno de ellos proviene de un rearreglo sigmatrópico [2.3], en la

posición orto del anillo bencénico, seguido de una rearomatización (rearreglo tipo Sommelet – Hauser).

b) El otro tipo es un desplazamiento [1.2] del grupo bencilo (rearreglo de Stevens)

REARREGLO DE STEVENS

REARREGLO DE SOMMELET - HAUSER

1 2 3

1 2

TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos.

OLOR DE LA TRUFA NEGRA

TIOACETAL NATURAL

Bis(metiltio)metano Dimetilmercaptal del formaldehído

Bis(metilmercapto)metano

Reacciones con compuestos carbonílicos

Cloruro de ácido Tioéster

Ditiol

Ditiol

Ditiolano

Ditiano

FORMACIÓN DE TIOACETALES Y TIOCETALES (GEM-DISULFUROS)

1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:

1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:

Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con ácido diluído

Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con cloruro de mercurio

Mercaptano

Compuesto carbonílico

ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.

ÁCIDOS SULFÉNICOS

HALOGENUROS DE SULFENILO

SE USAN COMO AGENTES SULFENILANTES

ÁCIDOS SULFÉNICOS

ÁCIDOS SULFÉNICOS

ÉSTERES

AMIDAS

ÁCIDOS SULFÉNICOS

HALOGENUROS DE SULFENILO

ADICIÓN A ALQUENOS

HALOGENUROS DE SULFENILO

ADICIÓN A ALQUENOS. APLICACIÓN EN REACCIONES DE CICLIZACIÓN

ÉSTERES SULFENATO

Producto más favorecido

ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES ALÍLICOS

SULFENAMIDAS

SULFÓXIDOS. Síntesis: Oxidación de tioéteres y a partir de sulfinatos de alquilo. Reacciones: Eliminación. Sales de sulfoxonio, iluros de sulfoxonio y preparación de epóxidos. Reacción de Pummerer. Sulfóxido de dimetilo, oxidación de Swern.

Un sulfóxido es un compuesto que tiene entro de su estructura un grupo funcional sulfinilo unido a dos átomos de carbono. Los sulfóxidos se pueden considerar como sulfuros oxidados

SULFÓXIDOS

Un ejemplo de un sulfóxido que se encuentra en la naturaleza es la aliina:

La aliina es un sulfóxido que es un constituyente natural del ajo fresco. Este compuesto es un derivado del aminoácido cisteína. Cuando el ajo fresco es picado o molido, la enzima aliinasa convierte a la aliina en la alicina, la cual en uno de los compuestos principales responsables del aroma en el ajo fresco

enzima

aliinasa

aliina alicina

Donde R y R’ son grupos alquilo o arilo. El enlace entre el S y el O es diferente al del un doble enlace convencional entre C y O, como por ejemplo en las cetonas.

En general los sulfóxidos se representan con la fórmula estructural

La interacción S-O tiene un aspecto electrostático, que resulta en un caracter dipolr signiicativo, con la carga negativa centrada en el átomo de O

El átomo de azufre tiene un par libre de electrones, por lo que el S presenta una hibridación tetraédrica sp³. Cuando son diferentes los grupos R y R’, el S es un centro estereogénico, como en el caso del metilfenilsulfóxido

La energía necesaria para invertir este estereocentro es muy alta, lo cual permite que los sulfóxidos sean ópticamente estables, esto es, la rapidez de la racemización es muy lenta a temperatura ambiente

Los sulfóxidos quirales encuentran aplicación en ciertas drogas como el esomeprazol y el armodafinil

Esomeprazol Inhibidor de la bomba de protones. Tratamiento de la úlcera péptica

AztraZeneca

Armodafinil (Nuvigil) es una droga estimilante del SNC producida por la compañía farmacéutica Cephalon, Inc. Se usa en el tratamiento de la depresión bipolar

SULFÓXIDOS. MÉTODOS DE OBTENCIÓN

OXIDACIÓN DE SULFUROS

ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES ALÍLICOS

REARREGLO DE ÉSTERES SULFENATO

BAJO CONDICIONES DE OXIDACIÓN DE SHARPLESS

Sulfóxido de fenilmetilo

Sulfona de fenilmetilo

Oxidación Selectiva de Sulfuros a Sulfóxidos y Sulfonas utilizando un Nuevo Catalizador con Estructura tipo Keggin (H5PMO11Al0.5V0.5O40)

Gustavo Romanelli (1)*, Patricia Vázquez (1), Pablo Dimitroff (1) y Pietro Tundo (2) 1) Centro de Investigación y Desarrollo en Ciencias Aplicadas "Dr. Jorge J. Ronco" (CINDECA) CONICET-Universidad de La Plata, 2) Consorzio Interuniversitario Nazionale La Chimica per l'Ambiente, Dorsoduro 2137-30123 Venezia, Italia

Información Tecnológica-Vol. 18 N°2-2007, pág.: 73-76

http://dx.doi.org/10.4067/S0718-07642007000200011

Sulfuro Sulfóxido Tiempo

(h)

Rendimiento

(%)

Dibutil sulfuro Dibutilsulfóxido 0.5 96

Tetrahidro

tiofeno

Tetrahidro

tiofeno-1-oxido

0.5 95

Fenil metil sulfuro Fenil metil

Sulfóxido

1 94

Difenil sulfuro Difenil sulfoxido 6 100

Dibencil sulfuro Dibencil

sulfóxido

0.5 95

Metil p-tolil sulfuro Metil p-tolil

Sulfóxido

1 76

Tabla 1. Oxidación selectiva de sulfuros a sulfóxidos, en acetonitrilo, a 20 °C

Sulfuro Sulfóxido Tiempo

(h)

Rendimiento (%)

Dibutil sulfuro Dibutil sulfona 3 92

Tetrahidrotiofeno Sulfolano 3 91

Fenil metil sulfuro Fenil metil sulfona 3 98

Difenilsulfuro Difenilsulfona 4 95

Dibencilsulfuro Dibencilsulfona 4 93

Metil p-Tolil sulfuro Metil p-tolil

sulfona

3 51

Tabla 2. Oxidación selectiva de sulfuros a sulfonas, en acetonitrilo, a 40 °C

H5PMo11Al0.5V0.5O40 Catalizador con Estructura tipo Keggin

ADICIÓN DE ÁCIDOS SULFÉNICOS A ALCOHOLES ALÍLICOS

ÉSTERES SULFENATO

Producto más favorecido

REACCIÓN DE ÉSTERES SULFINATO CON EL REACTIVO DE GRIGNARD

ruta para obtener sulfóxidos quirales enantiomericamente puros

REACCIONES DE LOS SULFÓXIDOS

Oxidación a sulfonas (con peróxidos o peroxiácidos)

Reducción a sulfuros (con reactivos de fósforo trivalente)

Eliminación sinperiplanar

Sulfóxido de fenilmetilo

Sulfona de fenilmetilo

OXIDACIÓN A SULFONAS (CON PERÓXIDOS O PEROXIÁCIDOS)

ELIMINACIÓN SINPERIPLANAR

Eliminación estereoespecífica

Método de introducción de una doble ligadura en a a un grupo electroatractor (carbonilo de la lactona)

a a

Isomerización de un sulfóxido en otro por un proceso de eliminación-adición

S

O

CALOR

S

OH

S

O

FORMACIÓN DE CARBANIONES

Los sulfóxidos con un enlace C-H en posición a al azufre forman carbaniones sulfinilo, DISIMIL SODIO a partir del DMSO

Reacción reportada por corey en 1960

SULFÓXIDOS METALADOS EN a

H3C S CH2

O

H

Na HH3C S C

O H

H H3C S C

O H

H H H+Na

Reacciones que ilustran la versatilidad del disimilsodio

Importancia del tipo de catión en reacciones de adición de los carbaniones en a al sulfóxido

Problemas cuando están presentes dos hidrógenos diastereotópicos en a a grupo sulfóxido

En la síntesis de la biotina reportada por Marquet, se hace uso de una metalación-alquilación estereocontrolada

Se pueden preparar otros sulfóxidos sustituídos conteniendo otros grupos electroatractores en posición a

H3CS

CH3

S

O

H

O

El tiometildimetilsulfóxido se usa como un reactivo “umpolong”, equivalente al siguiente anión del formilo:

Si se compara el tiometildimetilsulfóxido con el 1,3-ditiano:

Se recalcan: 1) Facilidad de formación del anión 2) Facilidad de hidrólisis

Sulfóxidos sustituídos conteniendo otros grupos electroatractores en posición a

SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES ÓPTICAMENTE ACTIVOS

SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES ÓPTICAMENTE ACTIVOS

SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES ÓPTICAMENTE ACTIVOS

DESPLAZAMIENTO [2,3]-SUPRAFACIAL

TRANSFERENCIA DE QUIRALIDAD [1.3]

INTERMEDIARIO SÍNTESIS DE PROSTAGLANDINAS

SÍNTESIS ASIMÉTRICA UTILIZANDO SULFÓXIDOS QUIRALES ÓPTICAMENTE ACTIVOS

Reacciones de sulfóxidos con reactivos electrofílicos

CONTROL TERMODINÁMICO

CONTROL CINÉTICO

HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE ALCOXISULFONIO

Reacciones de sustitución en el S

Reacciones de sustitución en el C

Reacciones de eliminación

Reacciones de Pummerer

Reacciones de oxidación. Se basan en reacciones de sustitución en el S y en reacciones de eliminación

Reacciones de oxidación Pfitzner-Moffat y de Swern

Reacción de oxidación Pfitzner-Moffat

REACCIÓN DE OXIDACIÓN SWERN

Si la temperatura no se mantiene a -78°C, se puede obtener una mezcla de tioacetales

NEW ODORLESS METHOD FOR THE COREY–KIM AND SWERN OXIDATIONS UTILIZING DODECYL METHYL SULFIDE (Dod-S-Me)

S.-I. Ohsugi, K. Nishide, K. Oono, K. Okuyama, M. Fudesaka, S. Kodama, M. Node, Tetrahedron, 2003, 59, 8393-8398.

THE FLUOROUS SWERN AND COREY-KIM REACTION: SCOPE AND MECHANISM

D. Crich, S. Neelamkavil, Tetrahedron, 2002, 58, 3865-3870.

TANDEM OXIDATION/HALOGENATION OF ARYL ALLYLIC ALCOHOLS UNDER MOFFATT-SWERN CONDITIONS

J. Yin, C. E. Gallis, J. D. Chisholm, J. Org. Chem., 2007, 72, 7054-7057.

HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE ALCOXISULFONIO

Reacciones de sustitución en el S

Reacciones de sustitución en el C

Reacciones de eliminación

Reacciones de Pummerer

REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN EL C

Se llegan a observar cuando se tratan alcoholes alílicos yo bencílicos con reactivos que utilizan al DMSO

HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE ALCOXISULFONIO

Reacciones de sustitución en el S

Reacciones de sustitución en el C

Reacciones de eliminación

Reacciones de Pummerer

Conversión de halogenuros primarios (o secundarios) activados a compuestos carbonílicos

REACCIONES DE ELIMINACIÓN

HAY CUATRO TIPOS DE REACCIONES DE SALES DE ALCOXISULFONIO

Reacciones de sustitución en el S

Reacciones de sustitución en el C

Reacciones de eliminación

Reacciones de Pummerer

REACCIÓN DE PUMMERER

MÉTODOS DE SÍNTESIS

REACCIÓN SOBRE SULFONAS

REACCIÓN DE PUMMERER

LA FORMACIÓN DEL ILURO DE SULFONIO COMO INTERMEDIARIO SE HA DETERMINADO POR EXPERIEMNATOS CON MARCADO DE DEUTERIO, EXPLICA EL HECHO DE QUE CON SULFÓXIDOS NO SIMÉTRICOS LA REACCIÓN OCURRE NO POR FACTORES ESTÉRICOS SINO POR FACTORES ELECTRÓNICOS, YA QUE LA CARGA SE VA A ENCONTRAR POR EL LADO EN QUE ES MÁS ESTABLE EL INTERMEDIARIO

S

O

CH3

OO

O O

CALOR

S

O

CH3

O

O

S

O

CO

O

H H

NO SE FORMÓ

REACCIÓN DE PUMMERER

EN LAS SIGUIENTES REACCIONES SE MUESTRA EL ALCANCE Y LAS IMPLIACIONES SINTÉTICAS DE LA REACCIÓN DE PUMMERER

ÁCIDOS SULFÍNICOS

ÁCIDOS SULFÍNICOS Y SUS DERIVADOS

ÁCIDOS SULFÍNICOS Y SUS DERIVADOS

LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS NO SON MUY ESTABLES Y ES USUAL PREPARARLOS Y ALMACENARLOS EN FORMA DE SUS SALES

PRINCIPALES MÉTODOS DE PREPARACIÓN

ÁCIDOS SULFÍNICOS A PARTIR DE SULFONAS

ESTRUCTURA DE LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS

SON MÁS ÁCIDOS QUE LOS ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

SON ANIONES AMBIVALENTES, QUE PUEDEN REACCIONAR COMO NUCLEÓFILOS

O-ALQUILACIÓN

S-ALQUILACIÓN

S-ALQUILACIÓN

O-ALQUILACIÓN

TEORÍA HSAB

TEORÍA HSAB

OTROS EJEMPLOS

CLORUROS DE SULFINILO

REACCIÓN DE LOS ÁCIDOS SULFÍNICOS (O SUS SALES) POR MEDIO DE UNA SOLVOLISIS CON TRICLORUROS DE ORGANOAZUFRE

ÉSTERES SULFINATO

(S)-p-TOLUENSULFINATO DE O-MENTILO

(R)-TOLUILETILSULFONA

EN EL CASO DE LOS ÉSTERES SULFINATO DE ALILO OCURRE UN REARREGLO A LAS SULFONAS CORRESPONDIENTES (REARREGLOS SIGMATRÓPICOS-[2,3]

CONVERSIÓN DE LOS ÉSTERES SULFINATO EN SULFONAS ÓPTICAMENTE ACTIVAS

ÉSTER SULFINATO SULFONA

SULFONAS. Síntesis: oxidación de tioéteres y sulfóxidos. Reacciones: Alquilación de sulfonas. Eliminación reductiva

SULFONAS

Una sulfona es un compuesto que tiene dentro de su estructura un grupo funcional sulfonilo el cual se encuentra unido a dos grupos alquilo o arilo. El átomo de azufre central esta doblemente enlazado a dos átomos de oxígeno y a su vez esta unido a grupos alquilo o arilo. La formula general es la siguiente

Uun ejemplo de la importancia que tienen las sulfonas es la DAPSONA, la cual se utiliza como un farmoquímico que se utiliza como un antibiótico en el tratamiento de la lepra, la dermatitis causada por el herpes, la tuberculosis o bien la neumonia

Es un medicamente farmacológico que es de uso común en combinación con la rifampicina y la clofasimina en terapias con multidrogas (MDT) para el tratamiento de infeciones de la Mycobacterium leprae (lepra)

Es un compuesto semisintético derivado de la Amycolatopsis rifamycinica (la cual se conoce formalmente como Amycolatopsis mediterranei y de la Streptomyces mediterranei). Se usa como antibiótico en los cócteles de drogas para terapias con multidrogas (MDT)

Rifampicina

Clofazimina

Clofazimina es un colorante riminofenazina el cual es soluble en grasas y que se usa en combinación con la rifampicina y la dapsona en el tratamiento de la lepra

Las materias primas para obtener a las sulfonas son los sulfuros, por medio de reacciones de oxidación. Los intermediarios en dichas reacciones de oxidación son los sulfóxidos:

MÉTODOS DE SÍNTESIS

MÉTODOS DE SÍNTESIS

REACCIONES LA REACCIÓN MÁS IMPORTANTE DESDE EL PUNTO DE VISTA SINTÉTICO ES LA FORMACIÓN DE α-SULFONILCARBANIONES Y SU POSTERIOR REACCIÓN CON DIFERENTES ELECTRÓFILOS PARA FORMAR SULFONAS SUSTITUÍDAS

INFLUENCIA DE UN GRUPO ELECTROATRACTOR EN POSICIÓN α AL CARBANIÓN

REACCIONES SUCESIVAS O DOMINÓ

CUANDO ESTÁN PRESENTES OTROS GRUPOS ELECTROATRACTORES EN EL CARBANIÓN SULFONILO E´S FACÍL LA REACCIÓN DE DESPROTONACIÓN (O LA ELIMINACIÓN DE DICHO GRUPO)

BAJO CONDICIONES APROPIADAS SE PUEDEN ABSTRAER DOS

HIDRÓGENOS DEL GRUPO α METILENO

REACCIÓN DE RAMBERG-BÄCKLUND

A través de esta reacción se convierte una α-halosulfona en un alqueno, en presencia de una base y con la eliminación de dióxido de azufre (anhidrido sulfuroso). El nombre de la reacción deriva de los nombres de dos investigadores suecos Ludwig Ramberg y Birger Bäcklund

J. Org. Chem., 1974, 39 (17), pp 2526–2531

USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA

USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA

USO DE LAS SULFONAS EN SÍNTESIS ORGÁNICA

SÍNTESIS DEL ÁCIDO CRISANTÉMICO

Formación de anillos de tres átomos a partir de una sulfona y un

aceptor de Michael

La esteroquímica se origina del arreglo más estable en el estado de transición

OLEFINACIÓN DE JULIA

La reacción de olefinación de Julia (tambioén conocida como la reacción de olefinación de Julia–Lythgoe ) es una reacción que se lleva a cabo con fenilsulfonas (1) las cuales se hacen reaccionar con aldehídos (o cetonas) para dar alquenos (3) después de llevar a cabo la funcionalización de un alcohol y posteriormente una eliminación reductiva empleando amalgama de sodio (Na(Hg)) o yoduro de Samario (II)

Mecanismo de la reacción

OLEFINACIÓN DE JULIA

Mecanismo de la reacción

OLEFINACIÓN DE JULIA

Aun cuando el carbanion no sea configuracinal o conformacionalmente estable, éste prefiere presentar un rearreglo con los grupos R lo más apratado posible entre ellos para dar el alqueno (E):

Mecanismo de la reacción

OLEFINACIÓN DE JULIA

Use of Samarium Diiodide as an Alternative to Sodium/Mercury Amalgam in the Julia-Lythgoe Olefination G. E. Keck, K. A. Savin, M. Weglarz, J. Org. Chem., 1995, 60, 3194-3204.

Se escribe el uso del yoduro de samario (SmI2) en una reacción de eliminación reductiva de 2-acetoxisulfonas (reacción de olefinación de Julia-Lythgoe) y la ruptura reductiva de vinilsulfonas. Se comparó el método con método reudctivo clásico de Na/Hg

Propuesta de mecanismo alterna

Sulfoxides in Julia-Lythgoe Olefination: Efficient and Stereoselective Preparation of Di-, Tri-, and Tetrasubstituted Olefins

Pospisil, T. Pospisil, I. E. Marko, Org. Lett., 2005, 7, 2373-2376.

A modification of the classical Julia-Lythgoe olefination using sulfoxides instead of sulfones affords 1,2-di-, tri-, and tetrasubstituted olefins in moderate to excellent yields and E/Z selectivity. The mild conditions involve in situ benzoylation and SmI2/HMPA-mediated reductive elimination as key steps

SYNTHESIS OF VINYL SULFONAMIDES USING THE HORNER REACTION

D. C. Reuter, J. E. McIntosh, A. C. Guinn, A. M. Madera, Synthesis, 2003, 2321-2324

HETEROARILSULFONAS:

ÁCIDOS SULFÓNICOS. Síntesis: sulfonación de compuestos aromáticos. Detergentes. Dodecilbencensulfonato de sodio Derivados de ácidos sulfónicos: Ésteres sulfónicos. Utilidad como grupos salientes en reacciones de sustitución nucleofílica. Cloruros de sulfonilo. Clorosulfonación. Sulfonamidas. Obtención de fármacos Propiedades Espectroscópicas: I.R., R.M.N.-1H y Espectrometría de Masas.

ÁCIDOS SULFÓNICOS

ÁCIDOS SULFÓNICOS Y SUS DERIVADOS

LOS ÁCIDOS SULFÓNICOS SE ENCUENTRAN DENTRO DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS MÁS FUERTES, ALGUNOS DE ELLOS SON COMPARABLES AL ÁCIDO SULFÚRICO EN ACIDEZ

Los ácidos sulfónicos presentan una solubilidad apreciable en la mayoría de los disolventes orgánicos, por lo que se usan como catalizadores ácidos en disolventes apróticos

Ventajas: no son oxidantes y sus bases conjugadas no son nucleofílicas

PARA MEDIOS ÁCIDOS, EN DISOLVENTES NO POLARES, EL ÁCIDO TRIFLUOROMETANSULFÓNICO (ÁCIDO TRÍFLICO) ES EL REACTIVO PREFERIDO

HALOGENUROS DE SULFONILO

A PARTIR DE BENCENO CON UN EXCESO DE ÁCIDO CLOROSULFÓNICO

A PARTIR DE ÁCIDOS SULFÓNICOS CON CLORUROS DE FÓSFORO O CON HALOGENUROS DE TIONILO

A PARTIR DE BENCENO CON UN EXCESO DE ÁCIDO CLOROSULFÓNICO

1ª. PARTE DE LA REACCIÓN. REACCIÓN DE SULFONACIÓN (SEA)

ANHÍDRIDO MIXTO SULFÚRICO-SULFÓNICO

2ª. PARTE DE LA REACCIÓN. FORMACIÓN DEL CLORURO DE SULFONILO

• Si se convierte en un tosilato (un muy buen grupo saliente) si puede reaccionar con un nucleófilo fuerte (base)

ALCOHOL COMO UN ELECTRÓFILO

CH3

S

O

OO

C

TOSILATO = TsO-

Grupo TOLUENSULFONATO

ÉSTERES SULFONATO

SE HAN UTILIZADO COMO SUSTRATOS REACTIVOS EN REACCIONES DE SUSTITUCIÓN O DE ELIMINACIÓN

ETANOL

Tosilato de alquilo, ROTs Un éster p-toluénsulfonato

TsOH Ácido p-toluensulfónico

FORMACÍON DEL ÉSTER TOSILATO

CONVERSIÓN DE ALCOHOLES EN ÉSTERES SULFONATO

piridina

Un cloruro de sulfonilo Un éster sulfonato

piridina

REACCIÓN DE SCHOTTEN-BAUMANN

FORMACÍON DEL ÉSTER TOSILATO

Cloruro de p-toluensulfonilo TsCl, “cloruro de tosilo”

CO

H

CH3

S

Cl

OO N

CH3

S OO

OH

C

CH3

S

O

OO

C

ROTs, Un éster tosilato

Varios cloruros de sulfonilo son capaces de activar a los grupos -OH

cloruro de para-toluensulfonilo

cloruro de metansulfonilo

cloruro de trifluorometansulfonilo

REACCIONES DE LOS ÉSTERES TOSILATOS

Ó ELIMINACIÓN

SUSTITUCIÓN

piridina (sustitución)

(eliminación)

Reacciones SN2 de Tosilatos

• Con un ion hidróxido produce un alcohol

• Con un ion cianuro produce un nitrilo

• Con un ion haluro produce un haluro de

alquilo

• Con un ion alcóxido produce un éter

• Con amoniaco produce una sal de amina

• Con LiAlH4 produce un alcano

Resumen de las reacciones de los

tosilatos

DEALQUILO

R OTs + O R' R O R' + OTs

ALCÓXIDO

R OTs + O R' R O + OTs

ALCÓXIDO ÉTER

NH3R OTs + R NH3 OTs

AMONIACO SAL DE AMINA

LiAlH4

DOBLE DE

LITIO Y

ALUMINIO

R OTs + O H R O H + OTs

HIDRÓXIDO ALCOHOL

R OTs + C N R C N + OTs

CIANURO NITRILO

R OTs + Br R Br + OTs

BROMURO BROMURO

R OTs + R H + OTs

HIDRURO ALCANO

FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS

Oscar Heinrich Daniel Hinsberg Químico alemán

FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS

REACCIÓN DE HINSBERGH

Soluble en

agua

Soluble en agua

Neuralizado

con la base

Sólido insoluble

Amina 3ª-

Amina 2ª-

Amina 1ª-

FORMACIÓN DE SULFONAMIDAS

CONDICIONES DE REACCIÓN DE SCHOTTEN-BAUMAN

Amina primaria

Soluble

Insoluble

Amina secundaria

No hay reacción

Insoluble

Amina terciaria

Insoluble

Soluble

ACIDEZ DEL ENLACE N-H EN LAS SULFONAMIDAS

SACARINA

Org Lett. 2003, Sep 4;5 (18):3313-5

Constantin Fahlberg (1850-1910)

Remsen, Ira 1846-1927

1879

Ira Remsen y Constantin Fahlberg en la Johns Hopkins University sintetizaron la sacarina

+ isómero para

oxidación

orto-toluensulfonamida

Sacarina

Antranilato de metilo

Sacarina

El citrato de sildenafil, que se vende como Viagra, Revatio y bajo otras marcas registradas, es una droga que se utiiza para el tratamiento de la disfunción erectil y la hipertención arterial pulmonar (PAH). Fue desarrollada y comercializada por la Compañía Farmacéutica Pfiser

REACCIONES BASADAS EN LAS SULFONILHIDRAZINAS

DESCOMPOSICIÓN TÉRMICA

REACCIÓN DE BAMFORD-STEVENS

Reacción de Bamford-Stevens

MECANISMO: EL PRIMER PASO CONSISTE EN LA FORMACIÓN DEL DIAZO COMPUESTO 3.

William Randall Bamford Thomas Stevens Stevens

USO DE UNA BASE SUAVE

EN DISOLVENTES PRÓTICOS, EL DIAZO COMPUESTO 3 SE DESCOMPONE EN EL CARBOCATIÓN 5.

EN DISOLVENTES APRÓTICOS, EL DIAZOCOMPUESTO 3 SE DESCOMPONE EL CARBENO 7

DISOLVENTE

EJEMPLO

REACCIÓN DE SHAPIRO

Robert H. Shapiro

CAMBIO: USO DE UNA BASE FUERTE

REACCIÓN DE SHAPIRO: SE INICIA CON EL ALCANFOR (1) Y SE FORMA UNA TOSILHIDRAZONA (2) Y AL HACERLA REACCIONAR CON METILITIO (b) EN EXCESO SE FORMA EL VINILITIO (3). LA ADICIÓN DE AGUA (c) PERMITE OBTENER EL 2-BORNENO (4) Y POR EL OTRO LADO SI SE ADICIONA UN BROMURO DE ALQUILO AL VINILLITIO (d) SE OBTIENE 5

EJEMPLO

EJEMPLO

2,4,6-TRI-(ISO-PROPIL)BENCENSULFONILHIDRAZONAS, TRISILHIDRAZONAS

EJEMPLO

Generation of Phosphoranes Derived from Phosphites. A New Class of Phosphorus Ylides Leading to High E Selectivity with Semi-stabilizing Groups in Wittig Olefinations

V. K. Aggarwal, J. R. Fulton, C. G. Sheldon, J. de Vicente, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 6034-6035.

proposed reaction pathway

proposed reaction pathway

REACCIÓN DE ESCHENMOSER

Albert Eschenmoser

EJEMPLO