conferencia

Conferencia: Actualidades en la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2, Existen otros rganos endocrinos: hueso e intestino delgado?

R E S P Y NRevista Salud Pblica y Nutricin

Edicin Especial 3-2013ISSN1870-0160

Coordinacin y edicin:Magdalena Soledad Chavero Torres

Ana Elisa Castro Snchez

Diseo grfico:Jessica Alejandra Gmez Lozano Diana Estefana Snchez Gmez

MEMORIAS DEL

3 y 4 de octubre de 2013 CINTERMEX, Monterrey, N.L.

Saln: Estados Unidos-Canad

2_1_conferencia_cesar_ochoa.pdf 1 21/05/2014 05:34:39 p.m.

Actualidades en la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2, Existen otros rganos endocrinos: hueso e intestino delgado?

Csar Ochoa

Western University of Health Sciences; Western Diabetes Institute, Department of Internal Medicine, Division of Endocrinology, Diabetes, Metabolism, and Cardiovascular Medicine, College of Osteopa-

thic Medicine of the Pacific, Pomona, California.

Agradecimiento

Quiero expresar mi agradecimiento a la Licenciada Mara Hernndez Partida, L.I, M.A. por su valiosa colaboracin en la elaboracin de este artculo, sin su ayuda, conocimiento, y experiencia no hubiera

sido posible editarlo.

Introduccin

En las ltimas dcadas una serie de datos importantes relacionados con la fisiopatologa de la Diabe-tes Mellitus han sido descritos ampliamente, lo que ha generado alternativas en el tratamiento de esta importante enfermedad, sin duda alguna la lectura Banting de la Asociacin Americana de Diabetes (ADA siglas en ingls) en el 2008, del Dr. Ralph DeFronzo El Octeto Ominoso, Banting Lecture. (From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes melli-tus, Figura 1) nos demostr la importancia de conocer los diferentes rganos que tienen un papel determinante en la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2. El tratar de describir cada uno de ellos tomara sin lugar a dudas la necesidad de hacer una publicacin muy amplia al respecto, y aun as no podramos probablemente describir con exactitud los mecanismos ya que hasta el momento an se desconoce la relacin entre ellos, adems de que a partir de esta lectura otros componentes se han descrito. Es vital para nosotros reconocer que la situacin fisiopatolgica de la DM tipo 2 ha sufrido una evolucin muy importante en los ltimos 25 aos, actualmente se ha identificado la relacin del Intestino Delgado con la DM2 explicado por la ciruga baritrica y el sistema de las incretinas, tambin se ha establecido una relacin importante entre el tejido seo y la DM2 a travs de la hormona osteo-calcina, pero no solamente es eso, otros participantes se han descrito como es la microbiota intestina, el glutatin (GSH), y recientemente la hormona betatrofina que controla la proliferacin de las clulas Beta.


Una de nuestras intenciones principales ser la de enfatizar la importancia del rol del intestino delga-do, y la microbiota en la fisiopatologa de la Diabetes Mellitus Tipo 2; el objetivo es explicar esta relacin basndonos en dos alternativas de manejo para esta enfermedad que en los ltimos aos han tenido una evolucin importante, como lo es el manejo del efecto de las incretinas, y la ciruga baritri-ca o metablica.

Figura 1(1)

Rol del intestino delgado en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), conocimiento del problema:

Tradicionalmente se describen 2 tipos de Diabetes Mellitus: Tipo I o insulinodependiente y Tipo 2 o no insulinodependiente (la ms frecuente). En cuanto a esta ltima se acepta que es debido a 2 trastor-nos: 1. Alteracin de la secrecin de insulina por parte de las clulas beta del pncreas. 2. Resistencia a la insulina. Es decir el pncreas de estos pacientes aunque puede producir una canti-dad normal o mayor de esta hormona, debido a trastornos a nivel molecular, su funcin principal que es la de captar y acoplar la molcula de glucosa y transportarla del torrente circulatorio a la clula, est afectado en alguna de estas etapas; este trastorno es tambin complicado por la presencia de obesi-dad en estos individuos.


El tratamiento de la DM2 hasta ahora se ha basado en modificaciones del estilo de vida y la dieta, aso-ciado a tratamiento farmacolgico con hipoglucemiantes orales o insulina. Estudios clsicos han de-mostrado los beneficios de un control estricto de la glicemia en trminos de control de complicaciones de la DM2 y disminucin de la mortalidad; sin embargo, el tratamiento actual logra estas metas en un nmero reducido de pacientes.

La meta de cualquier tratamiento es alcanzar una normalizacin de los niveles sanguneos de glucosa, a fin de prevenir las complicaciones crnicas que afectan la calidad de vida y son las responsables del fallecimiento de estos pacientes; siendo fundamental el control de peso y el ejercicio. Los medicamen-tos hipoglucemiantes actan estimulando al pncreas para que sintetice ms insulina y de mejor cali-dad, disminuyendo la absorcin intestinal de carbohidratos y reduciendo la gluconeognesis heptica. Si tales medidas no logran alcanzar una glucohomeoestasis, esto ser indicacin suficiente para el uso de insulinoterapia.

Diabetes y tratamiento mdico actual:

El tratamiento actual de la DM2 se basa en dieta, ejercicio y diferentes niveles de terapia farmacolgi-ca. El tratamiento farmacolgico no ha logrado modificar el curso progresivo de la enfermedad, exis-tiendo actualmente controversia en cuanto a la seguridad a largo plazo de las distintas clases farmacuticas y de las metas de control glicmico.

En los ltimos aos tambin se ha mencionado el control de la Diabetes Mellitus Tipo 2 utilizando algo-ritmos publicados por diferentes organizaciones a nivel mundial, sin embargo debido a que en mlti-ples ocasiones la forma de presentacin de la diabetes cuando es diagnosticada ya incluso presenta complicaciones estos algoritmos no han sido tan efectivos como se esperaba, por lo que el tratamiento de la DM2, actualmente tambin se le est dando mucha importancia de manejarla desde el punto de vista de la fisiopatologa de la misma, por eso la importancia de conocer la relacin del intestino delga-do con la DM2, y su relacin con el efecto de las incretinas, y la ciruga baritrica/metablica.

Fisiologa del intestino delgado:

Para entender el rol del intestino delgado en la DM2 es importante que nosotros revisemos el siguiente mecanismo: Cmo se controla el proceso digestivo?

La funcin de los reguladores hormonales. Las principales hormonas que controlan las funciones del aparato digestivo se producen y se liberan a travs de las clulas de la mucosa del estmago y del intestino delgado (Figura 2 Wikipedia Octubre 2013, ADAM Medical Images). Estas hormonas se liberan en la sangre del tracto digestivo, regresan al corazn y por las arterias, y de nuevo hacia el aparato digestivo, en donde estimulan la produccin de los jugos digestivos y provocan el movimiento de los rganos. Las principales hormonas que controlan la digestin son la gastrina, la secretina y la colecistocinina.


Figura 2 (2)

- La gastrina hace que el estmago produzca un cido que disuelve y digiere algunos alimentos. Es necesaria tambin para el crecimiento celular normal de la mucosa del estmago, el intestino delgado y el colon.

- La secretina hace que el pncreas secrete un jugo digestivo rico en bicarbonato. El bicarbonato ayuda a neutralizar el contenido cido del estmago cuando entran en el intestino delgado. Adems estimula al estmago para que produzca pepsina, una enzima que digiere las protenas, y al hgado para que produzca bilis.

- La colecistocinina (CCK en ingls) hace que el pncreas produzca las enzimas del jugo pancreti-co, y hace que la vescula biliar se vace. Tambin fomenta el crecimiento celular normal del pncreas.

Otras hormonas del aparato digestivo que regulan el apetito:

- La grelina se produce en el estmago y el intestino delgado y estimula el apetito cuando no hay alimentos en el aparato digestivo.

- El pptido YY se produce en el tracto digestivo en respuesta al alimento e inhibe el apetito.


Ambas hormonas actan sobre el cerebro para regular el consumo de alimentos para obtener energa. Los investigadores estn estudiando otras hormonas que pueden participar en la inhibicin del apetito, incluidos el pptido 1 similar al glucagn (GPL-1 en ingls), la oxintomodulina (OXM en ingls) y el polipptido pancretico (PPY en ingls).

Efecto de las incretinas:

La secrecin de insulina despus de la ingestin de alimentos no slo depende de los niveles de glice-mia, tambin del efecto insulinotrpico de hormonas del tracto gastrointestinal denominadas incre-tinas.

Est establecido que la glucosa administrada por va intestinal estimula la secrecin de incretinas, lo que genera un estmulo a nivel pancretico para la secrecin de insulina. Esta secrecin de insulina estimulada por la glucosa enteral es mayor que si la misma dosis de glucosa se administra por va endovenosa, lo que se ha denominado efecto incretina. Sin embargo, parece ser que la secrecin de incretinas no slo depende del estmulo enteral, ya que otros factores como el nivel de insulina pare-cen influir en su secrecin (Figuras 3, 4 y 5).

Figura 3 (3)


Existe evidencia de que mayores niveles de insulina circulante observados en pacientes con resisten-cia a la insulina generaran una disminucin de la respuesta precoz de incretinas ante una comida mixta, planteando un posible feedback negativo de la insulina sobre la secrecin de incretinas. La incretina ms estudiada en la actualidad por el rol que jugara en la fisiopatologa de la DM2 correspon-de al GLP-1 (glucagn-like peptide-1), que es producida en el sistema nervioso central y las clulas L del leon, producto del gen del prepro-glucagn, es rpidamente secretada despus de la ingesta de alimentos, de manera proporcional a la ingesta calrica. Tiene efecto sacietgeno y posiblemente afecta el peso a largo plazo. Existe evidencia que sugiere que la secrecin de GLP-1 en respuesta a la ingestin de alimentos est reducida en obesos y que la prdida de peso normaliza estos niveles. Aparte del control del hambre, tambin aumenta la secrecin de insulina, estimulando el gen de la insulina y potencia todos los pasos de su biosntesis. Adems reduce la motilidad gstrica y la secre-cin de glucagn. Evidencia experimental reciente en ratas, sugiere que el GLP-1 induce la proli-feracin y neognesis de la clula beta e inhibe su apoptosis, lo que sugiere un efecto protector sobre la reserva de clulas beta. Respecto al efecto del GLP-1 sobre la sensibilidad a la insulina, esta incre-tina mejora el uso de glucosa por las clulas y disminuye la produccin heptica de glucosa, mejoran-do la respuesta insulnica ante una prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa. Sin embargo, la infusin de GLP-1 en pacientes con clamp hiperinsulinmico euglicmico no ha mostrado un aumento directo en los niveles de sensibilidad a la insulina (2).

Para explicar la teora de las antiincretinas, es necesario explicar que actualmente el llamado eje ente-ro-insular est basado nicamente en el concepto de las incretinas, las cuales son el pptido inhibidor gstrico (GIP) y el pptido parecido al glucagn (GLP-1). Las acciones de las incretinas incluyen el aumento en la secrecin de insulina estimulada por la glucosa, crecimiento de las clulas beta (accin anti-apopttica de las incretinas) y una mejor accin de la insulina (3) El sistema de las incretinas promueve acciones que podran llevar eventualmente a la hipoglucemia (4, 5). As, es razonable suponer la existencia de un mecanismo contra regulador estimulado por el mismo paso de los nutri-mentos por el intestino. Este sistema anti-incretinas tendra acciones opuestas a las incretinas, o sea, disminucin de la secrecin de insulina, disminucin en la accin de la insulina (resistencia a la insuli-na) y reduccin en el crecimiento de las clulas beta. Esto prevendra la hipoglucemia causada por las incretinas. Si el balance entre los dos sistemas se perdiera, y aumentara la produccin de anti-incre-tinas, esto causara resistencia a la insulina, disminucin en la secrecin de insulina, y disminucin de clulas beta, en resumen, diabetes tipo 2 (4,5).

Hasta el momento, no se conocen molculas que jueguen el papel de anti-incretinas. Pueden ser hormonas o factores cuyas funciones an no se conocen bien. Ms investigaciones en este campo sern necesarias, ya que esto puede abrir nuevas alternativas en el tratamiento de la diabetes.


Figura 4 (4)

Figura 5 (5)


Ciruga baritrica y diabetes mellitus tipo 2:

Figura 6 (6)

Hiptesis acerca del mecanismo responsable del control de la diabetes posterior al bypass gstrico. La experiencia acumulada en el tratamiento quirrgico de la obesidad mrbida ha mostrado que la DM2 puede ser controlada mediante ciruga. Buchwald mostr en un meta anlisis que cerca del 85% de los pacientes obesos mrbidos con DM2 permanecan euglicmicos a ms de 14 aos de segui-miento, con remisin de esta patologa en ms del 75%, lo que fue ms frecuente en la derivacin biliopancretica (98,9%), seguida por el bypass gstrico (83,7%) y en menor proporcin para las tcni-cas slo restrictivas (47,9% para banda gstrica) (7). La restriccin gstrica y la derivacin del trnsito intestinal son los principales cambios que explican la baja de peso y los cambios metablicos despus de una ciruga baritrica. Las diferentes tcnicas utilizadas se diferencian en la capacidad del estma-go remanente y en el segmento y cantidad de intestino delgado que queda expuesto al trnsito alimen-tario. El bypass gstrico es una de las tcnicas ms frecuentemente utilizadas, incluye una restriccin importante del volumen gstrico y un desvo del alimento hasta el yeyuno medio o distal, quedando gran parte del estmago, duodeno y yeyuno proximal excluidos del circuito alimentario. Los mecanis-mos fisiopatolgicos responsables de los beneficios observados en el control metablico de los diabticos posterior a la ciruga se encuentran actualmente en estudio; sin embargo, existen ya algu-nas teoras que podran explicar estos resultados:

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$FWLYDFLyQGHOHMHHQWHURLQVXODU- hiptesis del intestino proximal.

1. Teora del intestino distal: las modificaciones del trnsito intestinal inducidas por el bypass gstri-co y otras variedades de ciruga baritrica, producen una llegada precoz del alimento al intestino distal (yeyuno distal leon), generando una estimulacin de las clulas L del epitelio intestinal, con pro-duccin de GLP-1 y PYY (pptido anorexgeno y con efecto incretina). Este perfil de secrecin de enterohormonas se establece precozmente en el postoperatorio, antes de que se produzca variacin significativa del peso corporal del paciente, hecho demostrado en un estudio clnico por (8) y posterior-mente refrendado en la literatura.

2. Teora del intestino proximal: (9,10) fueron los primeros en sealar directamente la posible funcin de la exclusin del intestino proximal en la remisin de diabetes tipo 2 despus de bypass gstrico en pacientes obesos, sugiriendo el exceso de produccin de un pptido diabetognico en duodeno y yeyuno proximal. Ms tarde, el trabajo experimental realizado por Rubino y cols. en ratas Goto Kakizaky (ratas diabticas no obesas) demostr con xito esta hiptesis al inducir quirrgica-mente una remisin de la DM2 mediante la exclusin del intestino proximal y luego revertir los cambios al restablecer el paso normal de los alimentos en este segmento. Este grupo tambin propuso la exis-tencia de seales diabetognicas provenientes del intestino proximal denominndolas factores anti-incretinas. Investigacin reciente en la teora del intestino proximal propone al glucagn intestinal y al pptido insulinotrpico dependiente de glucosa (GIP) como los posibles factores antiincretinas.

El seguimiento de los pacientes sometidos a distintas variedades de ciruga para la obesidad revel una disminucin sistemtica del exceso de peso, y un efectivo control de las comorbilidades asociadas a la obesidad, incluyendo hipertensin arterial, insulinoresistencia, dislipidemia y diabetes mellitus tipo 2. Para el caso particular de la diabetes, los resultados postoperatorios muestran sistemticamente un adecuado control glicmico, una normalizacin de la insulinemia y una disminucin de hemoglobina glicosilada, efectos que se instalan precozmente y que ocurren en el 80 a 100% de los obesos opera-dos. Investigaciones posteriores han revelado la independencia de este efecto metablico respecto a la baja de peso del paciente, hecho demostrado bajo distintos modelos experimentales en animales y posteriormente en humanos. Los mecanismos responsables de este efecto se encuentran en estudio y se sintetizan en la teora actual que incluye la activacin del eje enteroinsular, con exclusin del intestino proximal (duodeno yeyuno) y estimulacin del leon distal.

Las altas tasas de remisin o mejora objetiva de la DM2 obtenidas en los obesos severos con trata-miento quirrgico, indican que la ciruga parece ser el mejor tratamiento disponible para la diabetes en este grupo de enfermos, hecho que se ha reflejado en la gua Standars of Medical Care in Diabetes 2009, publicada por la Asociacin Americana de Diabetes que recomienda el tratamiento quirrgico de los pacientes diabticos con IMC > 35. A la luz de estos resultados, y dado que la ciruga parece tener un efecto sobre la diabetes que es primario, especifico e independiente de la baja de peso, distintos autores han planteado la posibilidad de extender la indicacin a los obesos leves (IMC < 35) y a diabticos con sobrepeso (IMC entre 25 y 30).


La ciruga digestiva para el tratamiento de la obesidad (ciruga baritrica) ha conseguido contundentes resultados en cuanto a la mejora o curacin de los pacientes obesos, no slo en cuanto a la prdida de peso sino a la de las enfermedades producto de la obesidad, entre ellas la Diabetes Mellitus, hiper-lipidemia, hipertensin arterial; logrando una reduccin de los porcentajes de complicaciones y muerte a los que estn expuestos. En este sentido y dado el entusiasta inters a nivel mundial por dilucidar el dramtico efecto de la ciruga baritrica en la normalizacin precoz de los niveles de glicemia, en Noviembre del 2009, en la ciudad de Sao Paulo Brazil, se celebr el Primer Simposium internacional de Ciruga de la Diabetes, donde fueron presentados los resultados de grandes series de pacientes operados, donde destacan los Dres. Francesco Rubino, Matas Fobi (USA) Nicola Scopinaro (Italia), Ricardo Cohen, Almino Ramos (Brazil), cuyos resultados demostraron que la Diabetes Mellitus tipo II, puede ser curada con ciruga (Ciruga Metablica o Ciruga antidiabtica).

El fundamento de esta ciruga se basa en el descubrimiento de productos hormonales aislados en el intestino delgado distal llamados incretinas (GLP1, PYY, GIP), que al ponerse en contacto con los nutrientes estimulan favorablemente la sntesis de insulina de buena calidad, disminuyen el vacia-miento gstrico y el apetito; y por otro lado, la presencia de una sustancia descubierta en el duodeno de pacientes diabticos (Rubinos factor) que tiene un efecto contra regulador de la insulina (promueve la resistencia de la insulina y disminuye la produccin pancretica de la misma), que slo se activa con el paso de los alimentos por el duodeno; a lo que Rubino llam Hiptesis del Intestino Proximal. De esta manera la ciruga de bypass gstrico y derivacin biliopancretica, al desviar el paso de los alimentos por el duodeno y un segmento proximal del intestino delgado, llevndolos a un seg-mento distal del mismo, mejoran la tolerancia a la glucosa (glicemia en ayunas menor de 110 mg/dl y postprandial menor de 130 mg/dl), aumentan la produccin de incretinas (GLP1), reduciendo la gluco-toxicidad y lipotoxicidad, mejorando la funcin de las clulas Beta pancreticas (Hemoglobina glicosi-lada menor de 7 % y Pptido C menor de 1).

Dado que un gran nmero de pacientes diabticos, no son obesos o slo tienen un sobrepeso leve o moderado (IMC menor 34), y que lo que se persigue con la ciruga metablica es establecer un puente directo o bypass de los alimentos, evitando el paso de los mismos por el duodeno, se les realiza el procedimiento de bypass duodenoyeyunal, el cual preserva la indemnidad anatmica del estmago, de manera que no se reduce su capacidad o volumen, puesto que en estos pacientes el objetivo no es la reduccin de peso. Lo que trae beneficios adicionales ya que la absorcin de nutrientes tales como Hierro, Acido flico, Vitamina B12 y calcio es completa, evitndose probables estados anemia y hipo-calcemia. En nuestro pas, son cientos los pacientes que pueden dar fe de tales resultados, siendo incluso necesario la suspensin de los medicamentos hipoglucemiantes antes de la primera semana postoperatoria, lo que sorprendentemente equilibra su metabolismo y repercute favorablemente en su aptitud mental y calidad de vida. Es importante y no se debe dejar de resaltar que el principal objetivo de la ciruga baritrica es llevar al paciente morbiobeso a un peso que le permita disminuir los riesgos de complicaciones y fallecimiento temprano a que estn expuestos, y que con el apoyo y recomenda-ciones del equipo mdico puedan alcanzar un nuevo y mejor estilo de vida.


Ciruga baritrica:

La ciruga baritrica comenz a desarrollarse en la dcada de los aos 1950 como tcnica dirigida a la prdida de peso (11). Las tcnicas iniciales fueron las derivaciones (bypass) yeyuno ileal y yeyuno clica; ambas causaban una considerable prdida de peso y adquirieron gran popularidad. Sin embar-go, a largo plazo, los pacientes desarrollaban complicaciones variadas, como insuficiencias heptica y renal, adems de diversas deficiencias nutricionales (12). Por ello fue necesario buscar nuevas tcnicas quirrgicas que lograran una adecuada prdida de peso sin las complicaciones metablicas de estos procedimientos.A mediados de los aos 60 se desarrollaron las primeras versiones del bypass gstrico, el cual se fue modificando con una anastomosis en Roux en Y, logrando una tcnica con la cual el paciente perda peso con menos complicaciones. Posteriormente se desarrollaron nuevas tcnicas, como se puede observar en la Tabla 1:

Estas tcnicas se dividen, segn sus mecanismos de accin, en tres grandes grupos:

Procedimientos restrictivos: Estas tcnicas limitan la cantidad de alimento que puede ingerirse, ya sea por una reduccin fsica en la capacidad del estmago o por la colocacin de un dispositivo que produce este efecto. Ejemplos de este procedimiento son la banda gstrica ajustable, la gastroplasta vertical con banda y la manga gstrica (ver figuras 6, 7, y 8) (13). Por lo general, son procedimientos bien tolerados, que producen una adecuada prdida de peso y con poco riesgo de desarrollar deficien-cias nutricionales (14). Nuevas tcnicas de este grupo son la plicatura gstrica y el globo gstrico.

Tabla 1. TCNICAS DE CIRUGA BARITRICA

Fecha Procedimiento Autor

1954 Derivacin yeyuno ileal Dr. John H. Linnear 1963 Derivacin yeyuno clica Dr. Loren T. DeWind 1967 Bypass gstrico en "Y" de Roux Dr. Edward E. Mason 1979 Derivacin biliopancretica Dr. Nicola Scopinaro 1982 Gastroplasta vertical con banda Dr. Edward E. Mason 1987 Derivacin biliopancretica con switch duodenal Dr. Tom R. DeMeester 1990 Colocacin de banda gstrica ajustable Dr. Lubomyr Kuzmak 1994 Bypass gstrico en "Y" de Roux laparoscpico Dr. Alan Wittgrove 1998 Creacin del sistema Lap-Band Dr. Mitika Belachew 1999 Derivacin biliopancretica-Switch duodenal laparoscpico Dr. Michel Gagner 2005 Manga gstrica laparoscpica Dr. Aniceto Baltasar


Procedimientos malabsortivos: Utilizan tcnicas que interfieren con la absorcin de los alimentos en intestino, con lo que disminuye la cantidad de nutrimentos que pasan a la circulacin portal, y se produce la eliminacin fecal del resto. Esto se logra mediante distintos circuitos o derivaciones en el tubo digestivo. El primero que se realiz fue el bypass yeyuno ileal en los aos 70, pero los efectos secundarios a largo plazo eran numerosos y graves. Actualmente este tipo de tcnicas se han elimina-do de los protocolos de ciruga baritrica, debido a sus efectos secundarios asociados (16). Procedimientos mixtos: Son tcnicas que combinan la reduccin gstrica con algn tipo de bypass intestinal, reduciendo as la capacidad del estmago y modificando la absorcin de los alimentos a nivel intestinal. De esta manera se busca minimizar las complicaciones asociadas de cada una de las tcnicas previas y obtener mejores resultados. Son las tcnicas ms empleadas en la actualidad (17). De ellos, el ms utilizado es el bypass gstrico (Figura 10), que consiste en crear una pequea cmara gstrica, a la que se conecta la parte distal del yeyuno, y una yeyunoyeyunostoma a 50-150 cm de la unin gastroyeyunal. En la mayora de los casos se consigue una disminucin del 60-70% del exceso de peso. Los efectos secundarios ms importantes son los vmitos y el dficit de vitamina B12 (6,8).

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Figura 8. Manga gstrica (14).


Otra tcnica mixta es la derivacin biliopancretica; el componente malabsortivo es mayor. Consiste en una gastrectoma con anastomosis gastrointestinal en Y de Roux y una derivacin biliodigestiva, formando un canal alimentario comn a 50-75 cms. de la vlvula ileocecal (Figura 10). Otra tcnica es el cruce duodenal, semejante a la tcnica descrita por Scopinaro, excepto en que sustituye la gastrec-toma distal por una longitudinal, manteniendo la inervacin gstrica y la funcin pilrica ntegras (20). Actualmente, tanto las tcnicas restrictivas como las mixtas se desarrollan mediante abordaje lapa-roscpico. En Mxico, los nicos procedimientos baritricos autorizados por la Secretara de Salud son la derivacin o bypass gstrico, la gastroplasta vertical, y la banda gstrica, as como las respecti-vas variantes de cada uno. El mdico tratante debe trabajar en coordinacin con un equipo multidisci-plinario, llevando un seguimiento del paciente intervenido quirrgicamente. El tiempo, frecuencia y caractersticas del seguimiento, dependern de la tcnica quirrgica utilizada y de la respuesta del paciente (Norma Oficial Mexicana NOM-008-SSA3-2010).

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Ciruga baritrica en el tratamiento de la diabetes:

La diabetes tipo 2 es el tipo ms frecuente de diabetes en Mxico y en el mundo, y es una epidemia que amenaza con una severa carga econmica a los sistemas de salud de nuestro pas (21,22). Por lo relevante del problema, es de vital importancia encontrar nuevas opciones para el tratamiento de esta enfermedad, ms all del manejo tradicional, el cual est basado en medidas dietticas, trata-miento farmacolgico, educacin y ejercicio.

En aos recientes, se ha observado que la ciruga baritrica en personas obesas con diabetes mejora dramticamente el control de la enfermedad, resultando en niveles normales de glucosa y de hemo-globina glicosilada, e incluso llegando a descontinuarse el tratamiento farmacolgico (23,24).

El regreso a la euglicemia y a los niveles normales de insulina se observan incluso das despus de la ciruga, sugiriendo que la prdida de peso por s misma no puede explicar completamente el por qu la ciruga mejora el control de la diabetes. Estudios recientes apuntan hacia un reordenamiento de la anatoma del sistema digestivo como un mediador en el control de la diabetes, sugiriendo un papel importante del intestino en la fisiopatologa de la enfermedad (25).

La rpida resolucin de la diabetes despus del bypass gstrico con Roux en Y, sugieren que el con-trol de la diabetes es una consecuencia directa del reacomodo de la anatoma gastrointestinal, y no slo el resultado de la disminucin en la ingesta calrica y la prdida de peso. Estos resultados apoyan el conocimiento actual de que el tracto gastrointestinal juega un papel importante en la homeostasis de la energa y es consistente con la evidencia de que varias hormonas intestinales estn involucradas en la regulacin de la homeostasis de la glucosa (26).

Estudios realizados por Pender y colaboradores han mostrado que el bypass gstrico parece estabili-zar los niveles de insulina basal, pero no los picos de insulina. Asimismo, sus estudios muestran que el control de la diabetes por la ciruga no est asociado a una mejora en la habilidad de las clulas beta para producir insulina (27).

Otros investigadores, como Poumaras y colaboradores, han estudiado cul es el mecanismo por el cual se produce la remisin de la diabetes despus de la ciruga baritrica, especficamente, despus de bypass gstrico y banda gstrica. En ambos grupos, encontraron similar prdida de peso, pero el 72% de los que se realizaron bypass gstrico llenaron los criterios de remisin de diabetes (glucosas en ayunas menores a 7 mmol/L, 2 horas postprandiales menores a 11.1 mmol/L, y HbA1c menor a 6%). Slo el 17% de los pacientes en los que se realiz banda gstrica alcanzaron estos criterios de remisin. Slo los pacientes con bypass gstrico tuvieron mejora estadsticamente significativa en su produccin de insulina, mejora en la resistencia a la insulina y en respuesta a GLP-1.


Este estudio sugiere que la exclusin del duodeno y el yeyuno proximal pueden reducir la resistencia a la insulina. El segundo mecanismo, involucra una respuesta exagerada del intestino delgado distal a los nutrimentos. En esta ltima hiptesis, las hormonas intestinales tales como el GLP1 pueden actuar como incretinas, estimulando a las clulas beta del pncreas para restaurar la respuesta normal de la primera fase de produccin de insulina. Sin embargo, la mejora a la resistencia a la insulina se observa an en los pacientes que se mantienen en ayuno total, en los cuales no se aumenta la pro-duccin de GLP (28).

Para explicar estos mecanismos, Francesco Rubino propone la hiptesis de las antiincretinas, as como la interesante idea de que la diabetes es una enfermedad de origen intestinal (29). La inter-posicin ileal, una ciruga que consiste en la interposicin de un segmento aislado del leo en el yeyuno, aumenta las concentraciones de GLP-1 y del pptido YY en ratones de laboratorio, posible-mente por la estimulacin temprana del intestino delgado distal con nutrimentos relativamente poco digeridos. El aumento del GLP-1 y del pptido YY puede mejorar la secrecin y accin de la insulina. De Paula y sus colaboradores recientemente reportaron resultados de esta ciruga en humanos, sugi-riendo que puede mejorar el control de la diabetes (30).

Algunos sugieren que el bypass gstrico con Roux en Y puede controlar la diabetes por el mismo mecanismo, la complejidad de la tcnica sugiere adicionales mecanismos. Una hiptesis alterna es que la exclusin del duodeno y del yeyuno proximal del trnsito de nutrimentos puede prevenir la secrecin de una posible seal que promueve la resistencia la insulina y la diabetes tipo 2 (hiptesis del intestino proximal) (31). Aunque no hay molculas que hayan sido identificadas hasta el momento como las posibles seales, esta hiptesis implica un papel directo del intestino delgado proximal en la etiologa de la resistencia a la insulina (32).

Si el bypass gastrointestinal funcionara solamente por mecanismos que influyan positivamente en la sensibilidad a la insulina o en la secrecin de la misma (GLP-1, reduccin en la absorcin de glucosa, prdida de peso), sera de esperarse que esta ciruga siempre mejorara la homeostasis de la glucosa, tanto en individuos con diabetes, como en individuos sanos. En contraste con esta expectativa, los estudios en ratas demostraron que cuando la derivacin se hace en sujetos no diabticos, la tolerancia a la glucosa empeora. Estos hallazgos son consistentes con la posibilidad de que el bypass del intesti-no delgado proximal revierte un mecanismo anormal intestinal caracterstico de pacientes diabticos, que los individuos normales no tienen. Si esto fuese as, la diabetes tipo 2 estara caracterizada por un componente de disfuncin duodeno-yeyunal (33).


Rol de la osteocalcina en la fisiopatologa de la DM2:

Osteocalcina es una hormona secretada por los osteoblastos en los huesos que ayuda en la regu-lacin de la glucosa sangunea y los depsitos de grasa. Hasta ahora el mecanismo metablico con-tina en la obscuridad, recientes descubrimientos podrn servir para poder ver la forma en cmo estas molculas se comportan en la fisiopatologa de la DM2. La participacin del sistema esqueltico fue sugerida hace ms 80 aos, impulsado por los hallazgos radiolgicos de retardo del desarrollo de los huesos y la atrofia de los huesos en nios con diabetes tipo 1 (34).

La osteocalcina influencia los niveles de insulina, tolerancia a la glucosa sensibilidad a la insulina, masa adiposa, proliferacin de las clulas beta, y desgaste de energa. La reabsorcin de la matriz de los huesos da como resultado la liberacin y descarboxilacion del segmento carboxilado de la osteo-calcina. Este proceso, que activa la osteocalcina, est involucrado en la regulacin del metabolismo de la glucosa en el cuerpo entero. El metabolismo de la intolerancia a la glucosa comnmente con-tribuye para el riesgo de la diabetes, y las enfermedades cardiovasculares. Eliminacin de los genes derivados de las protenas de los osteoclastos como la osteolcalcina, produce una resistencia a la insulina en los ratones, por otro lado la agregacin de osteocalcina incrementa la secrecin a la insuli-na por las clulas beta del pncreas, y la expresin de la adiponectina en los adipositos.

Figura 12 (35)


5ROGHO*OXWDWLyQ*6+HQODILVLRSDWRORJtDGHOD'0

La Diabetes tipo 2 se est reconociendo cada vez ms como un trastorno del sistema inmunolgico innato caracterizado por un bajo nivel crnico de inflamacin. El glutatin (GSH) es un tripptido no protenico que se deriva de los aminocidos. Contiene un enlace peptdico inusual entre el grupo amino de la cistena y el grupo carboxilo de la cadena lateral del glutamato. Aunque todas las clulas del cuerpo humano son capaces de sintetizar el glutatin, la sntesis de glutatin del hgado se ha demostrado que es esencial. Es esencial en el sistema inmunolgico para ejercer todo su potencial, por ejemplo, la modulacin de la presentacin de antgenos a los linfocitos, lo que influye en la pro-duccin de citoquinas y el tipo de respuesta (celular o humoral) que se desarrolla, aumentar la proli-feracin de los linfocitos, lo que aumenta la magnitud de la respuesta, aumentar la actividad de elimi-nacin de las clulas T citotoxicas y las clulas NK, y la regulacin de la apoptosis, manteniendo as el control de la respuesta inmune. Desempea un papel fundamental en numerosas reacciones metablicas y bioqumicas como la sntesis y reparacin del ADN, la sntesis de protenas, la sntesis de prostaglandinas, el transporte de aminocidos y la activacin de la enzima. Por lo tanto, todos los sistemas del cuerpo pueden ser afectados por el estado del sistema de glutatin, especialmente el sistema inmunitario, el sistema nervioso, el sistema gastrointestinal y los pulmones (37).

Figura 13 (36)


Rol de la betatrofina en la fisiopatologa de la DM2:

Betatrofina = una hormona que controla la proliferacin de clulas beta pancreticas (hgado y grasa). La betatrofina hace que las clulas del pncreas que producen insulina se reproduzcan 30 veces ms rpido de lo normal. Esta molcula tambin es la responsable de que las mujeres gestantes puedan hacer frente a la mayor demanda de glucosa durante el embarazo. Hasta ahora, todos los intentos por regenerar las clulas beta-pancreticas encargadas de producir la insulina que el organismo necesita haban fallado. Sin embargo, la clave para descubrir la betatrofina la encontraron en el embarazo. Durante la gestacin, el organismo multiplica de manera natural su produccin de insulina para cubrir ODVQHFHVLGDGHVGHOIHWR/DVFpOXODV%HWDVHUHSOLFDQUiSLGDPHQWHGXUDQWHHOSHULRGRHPEULRQDO\neonatal en humanos y ratones, pero su crecimiento tiene una cada dramtica en los adultos. Inye-cciones de Betatrofina una vez al mes, o tal vez una vez al ao, podran inducir suficiente actividad en ODVFpOXODVEHWDGHOSiQFUHDVSDUDSURSRUFLRQDUHOPLVPRQLYHOGHUHJXODFLyQGHODVDQJUH\JOXFRVDpara las personas con Diabetes Tipo 2 como lo hacen las inyecciones de insulina (38).

Conclusiones:

- Es definitivo, la funcin del intestino delgado como un componente importante en la fisiopatologa de la diabetes mellitus, ya que al modificar su anatoma se presentan importantes cambios metablicos.

- El efecto de las incretinas demuestra con evidencia que el intestino delgado forma parte de la fisiopa-tologa de esta importante enfermedad crnica, los inhibidores del DPP-4 han ayudado a evitar la rpida metabolizacin de las incretinas GLP-1, y GIP, mejorando la DM. Un efecto semejante sucede con la ciruga baritrica.

- La identificacin de la osteocalcina como una hormona reguladora del metabolismo de la glucosa nos indica que el hueso es un rgano endocrino.

- La funcin del glutatin en el proceso inflamatorio o inmunitario se desconoce, pero probablemente podra tener una relacin a nivel del endotelio vascular que podra involucrar el metabolismo de la glucosa.

- La betatrofina podra ser una alternativa en el manejo de la DM, pero para tener resultados habr que realizar estudios en humanos; probablemente en los prximos 5-10 aos habr ms datos.


Despus de 25 aos qu cambios vemos en la fisiopatologa de la DM2:

Figura 14 (Modificado por Cesar Ochoa, MD, PhD - 2011(39,40,42,42,43)


Referencias

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