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EVIDENCIA CLÍNICA EN EDEMA MACULAR DIABÉTICO
CASO CLÍNICO Dra Teresa Diago
Unidad de Mácula. Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario de La Ribera
CONGRESO NACIONAL SOCIEDAD ESPAÑOLA DE FARMACIA HOSPITALARIA 10 NOVIEMBRE 2018
L.ES.MA.11.2018.5347
DIABETES
Diabetes: una enfermedad compleja y crónica • Caracterizada por hiperglucemia crónica, con alteraciones del metabolismo de los hidratos de
carbono, grasas y proteínas como consecuencia de una alteración de la secreción o función de la insulina1
• Los pacientes que han padecido diabetes durante muchos años o con un mal control de la enfermedad tienen un riesgo especial de desarrollar complicaciones graves que aumentan la carga de enfermedad1:
– Enfermedad cardiovascular
– Retinopatía
– Nefropatía
– Neuropatía
3 1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2010;33(Suppl 1):S62–S69. 2. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1):S11–66.
Complicaciones mayores de la diabetes
4
1. Ciulla TA, et al. Diabetes Care. 2003;26(9):2653–2664; 2. CDC. National Diabetes Fact Sheet, 2011. www.cdc.gov/diabetes/pubs/ pdf/ndfs_2011.pdf. Consulta: 19 de junio de 2014. 3. Gregg EW, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007;77(3):485‒488.
Enfermedad
vascular periférica Se produce en ~ 8 % de los pacientes con
diabetes diagnosticada3 .Principal causa de
amputaciones no traumáticas
de extremidades inferiores2
Complicaciones macrovasculares
Complicaciones microvasculares
Retinopatía
Una causa importante
de ceguera en
poblaciones en edad
de trabajar1
Nefropatía
Responsable de
>40 % de casos nuevos
de insuficiencia renal2
Enfermedad
cerebrovascular Citada en el 16 % de
certificados de muerte
relacionados con
diabetes (pacientes
≥65 años)*2
Cardiopatía Citada en el 68 % de
certificados de muerte
relacionados con diabetes
(pacientes ≥65 años)*2
Presencia de daño
leve-moderado del
sistema nervioso
en el 60 %-70 % de
los pacientes2
Neuropatía
*Valores de 2004
Enfoque multidisciplinar para el tratamiento eficaz de la enfermedad
En el cuidado de la diabetes puede intervenir un equipo de profesionales1,2
5
1. National Collaborating Centre for Chronic Conditions (NCCCC). Type 2 diabetes – National clinical guideline for management in
primary and secondary care (NICE update). 2008; 2. National Institute for Clinical Excellence (NICE). Type 1 diabetes: Diagnosis and
management of type 1 diabetes in children, young people and adults. 2004.
Médicos de atención primaria
Podólogos
Enfermeras especialistas
Diabetólogos/endocrinólogos especialistas
Nefrólogos
Cardiólogos
Profesionales especialistas en educación de la diabetes
Oftalmólogos
Dietistas
Neurólogos
La pérdida de visión plantea numerosos desafíos
Impacto en el autocuidado de la diabetes1:
• Leer prospectos de la medicación y etiquetas de alimentos
• Medir la glucemia
• Examinarse los pies en busca de heridas o llagas
• Conducir para acudir a las visitas del médico
Repercusión económica:2
• Conseguir y mantener un empleo
• Tiempo y costes asociados a los controles y el tratamiento
6
Pérdida de visión asociada al EMD 1. Peters CM, et al. ARVO 2012. Póster A645; 2. Chen E, et al. Curr Med Res Opin. 2010;26(7):1587-1597.
Fundamental: Examen ocular en pacientes diabéticos • Es fundamental realizar un examen ocular frecuente y de rutina en
pacientes diabéticos1.
– Los pacientes con retinopatía diabética y EMD aún pueden conservar la visión, pero pueden tener un alto riesgo de perderla.
– Una vez identificados, la retinopatía diabética y el EMD a menudo pueden tratarse para reducir el riesgo de pérdida de la función visual.
• La mayoría de guías, incluidas las de la AAO y el NEI, recomiendan realizar un examen ocular completo al menos una vez al año en pacientes diabéticos1,2.
7
AAO = American Academy of Ophthalmology; NEI = National Eye Institute; RDNP = retinopatía diabética no proliferativa.
1. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1):S11–66; 2. American Academy of Ophthalmology. Diabetic Retinopathy Preferred Practice Pattern. 2012.
RETINOPATÍA DIABÉTICA
Por qué es importante la retinopatía diabética
• Una causa importante de ceguera en poblaciones en edad laboral en países desarrollados1.
• Una de las complicaciones microvasculares más frecuentes de la diabetes2.
− La pérdida de la función visual puede ser el síntoma de presentación de la DMT2.
• La mayoría de diabéticos acabarán desarrollando retinopatía3.
1. Ciulla TA, et al. Diabetes Care. 2003;26(9):2653–2664; 2. Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26(2):77-82; 3. American Academy
Ophthalmology. Preferred Practice Pattern: Diabetic Retinopathy. 2012. 9
Vasos sanguíneos
retinianos
Retina
Hemorragia Mácula Fóvea
Vasos
sanguíneos
recién formados
Microaneurismas
Epidemiología de la retinopatía diabética
• Dado que se prevé que la cifra de diabéticos aumente en un 55 % de 2013 a 2035 (hasta 592 millones), también se prevé que aumente la prevalencia de RD1.
• Aproximadamente un tercio de los pacientes diabéticos presenta retinopatía diabética (RD)1
– Los cálculos globales de 2010 indicaban que ~ 93 millones de diabéticos presentaban alguna forma de RD y casi un tercio de los casos se consideraron amenazantes para la visión2.
– Hacia 2030, se prevé que el número de personas con RD aumente más del 50 %, hasta 155 millones3.
10
1. International Diabetes Federation. IDF Atlas 6.ª edición. 2013; 2. Yau JWY, et al. Diabetes Care. 2012;35(3):556–564; 3. Wong TY, et al. ARVO 2011. Póster 4818;4. Shaya FT, Aljawadi M. Clin Ophthalmol. 2007;1(3):259-265.
2013
Caso
s m
un
dia
les d
e d
iab
ete
s (
mill
on
es)
2035
382 millones
592 millones
Aumento previsto de diabetes
entre 2013 y 2035*
Escala internacional de gravedad de la retinopatía diabética (ICDRDSS)
11
1. Wilkinson CP, et al. Ophthalmology. 2003;110(9):1677-1682; 2. American Academy of Ophthalmology. International clinical diabetic
retinopathy disease severity scale detailed table. 2002. 3. Wiley HE, Ferris FL, Ryan S, et al, eds. Retina. Philadelphia, PA: Elsevier; 2013;
4. AAO Summary (2002). http://one.aao.org/clinical-statement/international-clinical-classification-system-diabe. Consulta: 6 de junio de 2014.
Nivel de gravedad de la
enfermedad Resultados observables por oftalmoscopia dilatada
Derivación de los niveles del ETDRS
Sin retinopatía aparente Sin anomalías Nivel 10
RDNP leve Solo microaneurismas Nivel 20
RDNP moderada Más que solo microaneurismas, pero menos que la retinopatía diabética no proliferativa grave Niveles 35, 43, 47
RDNP grave Cualquiera de los siguientes:
• Más de 20 hemorragias intrarretinianas en cada uno de los
4 cuadrantes
• Rosario venoso evidente definido en + 2 cuadrantes
• Anomalías microvasculares intrarretinianas prominentes en
≥1 cuadrante
Y sin signos de retinopatía proliferativa
Nivel 53
RD PROLIFERATIVA Uno o más de los siguientes:
• Neovascularización
• Hemorragia vítrea/prerretiniana
Niveles 61, 65, 71,
75, 81, 85
Minimizar el riesgo de retinopatía diabética: control glucémico, de la presión arterial y lipídico
• Los factores de riesgo más importantes identificados en el desarrollo y progresión de la retinopatía diabética son hiperglucemia, hipertensión y dislipidemia1,2.
• Por tanto, la optimización de la glucemia, presión arterial y lípidos sanguíneos son fundamentales en el control de la enfermedad.
12
1. Antonetti D, et al. N Engl J Med. 2012;366(13):1227-1239; 2. Klein R, Klein BEK, Ryan S, et al, eds. Retina. Elsevier; 2013.
EDEMA MACULAR DIABÉTICO
¿Qué es el EMD? • Una complicación microvascular de la diabetes
que se asocia a la retinopatía diabética1.
– La retinopatía diabética es una complicación frecuente de la diabetes2.
• Es la principal causa de pérdida de visión de moderada a grave en pacientes diabéticos3.
• Una causa importante de ceguera en poblaciones en edad laboral en la mayoría de países desarrollados4.
14
Edema macular diabético Imagen cortesía de la Dra. Anne-Katrin Sjølie.
1. Lobo C, et al. Optical Coherence Tomography. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2012; 2. Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26(2): 77–82; 3. International Diabetes Federation. Diabetes & blindness due to DME Q&A. www.idf.org/sites/default/files/Toolkit%2520Q%2526A_ FINAL.pdf. Consulta: 19 de junio de 2014. Consulta: 4 de junio de 2014; 4. Ciulla TA, et al. Diabetes Care. 2003;26(9):2653-2664.
Edema
retiniano Exudado
duro
Edema macular
EMD: aspectos generales • El EMD es la principal causa de pérdida de visión
de moderada a grave en pacientes diabéticos1,2.
• La patogenia del EMD es compleja3,4.
– Incluye diversos procesos de vías interrelacionadas que se inician por una hiperglucemia mantenida.
– Estos procesos culminan en un aumento de la permeabilidad vascular y la rotura de la barrera hematorretiniana.
– Se produce una extravasación de líquido y proteínas en la mácula, provocando su tumefacción que, a su vez, afecta la función visual.
15
1. Ciulla TA, et al. Diabetes Care 2003;26(9):2653–2664; 2. 2. International Diabetes Federation. Diabetes and Blindness due to DME. 2011. http://www.idf.org/site 3. 3. Lotery AJ. European Ophthalmic Rev. 2012;6(4):236–241 4. 4. Kleinman ME, et al. Ophthalmologica. 2010;224(Suppl 1):16–24.
Capilar
dañado
Microaneurisma
Capilar
normal
Epitelio
pigmentario
de la retina
Retina
normal
Retina
tumefacta
Exudado
Retinopatía diabética y EMD: complicaciones importantes que pueden provocar una pérdida de visión
Diabetes
52,6 millones
Retinopatía diabética
17,5 millones
EMD
5,8 millones
EMCS
0,5-1,6 millon
16
Tasas de prevalencia en Europa en 2011 (millones; cálculos
extrapolados)1-3
Regla de un tercio: • Aproximadamente 1/3 de los pacientes
diabéticos presenta retinopatía diabética • Alrededor de 1/3 de los pacientes con
retinopatía diabética presenta EMD, 1/3 de los cuales presenta EMCS
EMCS = edema macular clínicamente significativo; EMD = edema macular diabético.
1. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas: 5th Edition. 2011; 2. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas: 6th Edition. 2013; 3. IDF Europe. www.idf.org/sites/default/files/idf-europe/IDF%20Toolkit_Backgrounder_FINAL.pdf. Consulta: 4 de junio de 2014.
Desafíos y soluciones en el tratamiento del EMD
17 1. Ockrim Z, Yorston D. BMJ. 2010;341:c5400; 2. Bressler, et al. JAMA Ophthalmol. 2014;132(2):168-173.
El EMD puede producirse incluso con una diabetes bien controlada
El EMD inicial suele ser asintomático1
Monitorización clínica frecuente
Programas de detección sistemática de RD y EMD
• Mejorar la vigilancia en busca de microaneurismas, hemorragia, exudados duros y engrosamiento retiniano –todos marcadores de RD o EMD
Los pacientes pueden no ser
muy diligentes para acudir a
las visitas clínicas1
Reconocer las razones de no asistir a la detección sistemática/exploraciones
• Comunicación efectiva sobre la importancia de las exploraciones oculares frecuentes
Muchos pacientes no saben que la diabetes puede afectarles la visión2
Mejor transmisión de los riesgos de la pérdida de visión
• Los pacientes reciben mucha información sobre la diabetes cuando acuden al médico y los mensajes sobre los riesgos en la visión pueden
perderse.
Progresos en los objetivos del tratamiento del EMD
Objetivos actuales del tratamiento del EMD:
• Mejoría o estabilización de la función visual
• Mejoría o estabilización de la calidad de vida relacionada con la visión
• Coordinación del control asistencial para conseguir un control óptimo de la glucemia
18
Reducir la tasa de progresión de la
enfermedad/ pérdida de visión
Estabilizar la enfermedad/pérdida
de visión
Mejorar la función visual y revertir
potencialmente la progresión de la
enfermedad
Desarrollo de nuevos tratamientos
Jain A, Varshney N, Smith C. The evolving treatment options for diabetic macular edema. Int J Inflammation. 2013; Article ID 689276; American Academy of Ophthalmology Retina Panel. Preferred Practice Pattern: Diabetic Retinopathy. 2012. 18
AFLIBERCEPT
Resultados a 148 semanas de los estudios VISTA y VIVIDV
Aflibercept intravítreo en el edema macular diabético
20 Heier et al.Ophthalmology 2016;123:2376-2385
Posología: aflibercept en EMD
Bayer plc; EYLEA: Resumen de las características del producto; agosto de 2018.
Segundo año
EMD
Bayer plc; EYLEA: Resumen de las características del producto; agosto de 2018.
Diabetic Retinopathy Clinical Research Network
Aflibercept, bevacizumab o ranibizumab en el tratamiento del EMD: Resultados de dos años
• Financiado mediante un acuerdo de colaboración entre
National Eye Institute; National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; National Institutes of Health, Department of Health and Human Services EY14231, EY14229, EY018817
L.ES
.MA
.03
.20
16
.09
51
Agudeza visual basal de 20/32 a 20/40
Cambio medio en la agudeza visual a lo largo de 2 años
26
0
5
10
15
20
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104Cam
bio
med
io d
e la
pu
ntu
ació
n d
e le
tras
de
agu
dez
a vi
sual
Semanas Aflibercept Bevacizumab Ranibizumab
*Se han ajustado los valores de p para la agudeza visual inicial y comparaciones múltiples Wells JA et al.Ophthalmology. 2016 Jun;123(6):1351-9.
Comparación de grupos de tratamiento de 104 semanas*: • Aflibercept frente a Bevacizumab p = 0,51 • Aflibercept frente a Ranibizumab p = 0,51 • Ranibizumab frente a Bevacizumab p = 0,31
+8,0
+8,3
+7,5 +6,8
+8,6 +7,8
~50 % de la cohorte
0
5
10
15
20
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96 100 104Cam
bio
med
io d
e la
pu
ntu
ació
n d
e le
tras
de
agu
dez
a vi
sual
Semanas Aflibercept Bevacizumab Ranibizumab
Agudeza visual basal de 20/50 o peor
Cambio medio en la agudeza visual a lo largo de 2 años
27 *Se han ajustado los valores de p para la agudeza visual inicial y comparaciones múltiples Wells JA et al.Ophthalmology. 2016 Jun;123(6):1351-9.
Comparación de grupos de tratamiento de 104 semanas*: • Aflibercept frente a Bevacizumab p = 0,020 • Aflibercept frente a Ranibizumab p = 0,18 • Ranibizumab frente a Bevacizumab p = 0,18
+18,9 +14,2
+11,8 +13,3
+16,1
+18,3 ~50 % de la cohorte
[52-Week: A vs. B P< 0.001 / A vs. R P = 0.003 / R vs. B P = 0.21]
Aflibercept es el fármaco de elección para el tratamiento de los ojos con EMD y una puntuación inicial en la MAVC < 69 letras, porque demuestra su superioridad sobre bevacizumab y ranibizumab durante 2 años
Guías de EURETINA para el EMD: Tratamiento con anti-VEGF
104 0 8 40 56 72 88
20
16
12
8
4
0
Criterio principal de valoración
+13,6
AUC media
• Aflibercept frente a bevacizumab p < 0,001
• Aflibercept frente a ranibizumab p = 0,009
• Ranibizumab frente a bevacizumab p = 0,35
+17,1
+12,1
Ca
mb
io m
ed
io d
e
la M
AV
C
(letr
as
ET
DR
S)
24 Semana
AV inicial peor que 20/40
Aflibercept (2,0 mg)
Bevacizumab (1,25 mg)†
Ranibizumab (0,3 mg)‡
Adaptado de Wells et al. 2016
* El bevacizumab no está autorizado para el tratamiento de la retinopatía. † La dosis autorizada de ranibizumab en Europa es 0,5 mg; consulte la ficha técnica local. AUC: área bajo la curva; AV: agudeza visual; EMD: edema macular diabético; DRCR.net: Diabetic Retinopathy Clinical Research Network; ETDRS: Estudio del tratamiento precoz de la retinopatía diabética; EURETINA: European Society of Retina Specialists; MAVC: mejor agudeza visual corregida; VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular. 1. Wells JA et al. Ophthalmology 2016; 123 (6): 1351–1359. 2. Schmidt-Erfurth U et al. Ophthalmologica 2017; publication electronic antes de la impresión (DOI: 10.1159/000458539).
Cambio en la retinopatía diabética a lo largo de 2 años
Análisis secundario de un ensayo clínico aleatorizado que compara aflibercept, bevacizumab y ranibizumab. Protocolo T
29 JAMA Ophthalmol. 2017;135(6):558-568. doi:10.1001/jamaophthalmol.2017.0821
Publicado online el 27 de abril de 2017.
Conclusiones: subanálisis protocolo T Retinopatía diabética
• Transcurridos 1 y 2 años, los ojos con RDNP que reciben tratamiento anti-VEGF para el EMD pueden haber experimentado una mejoría de la gravedad de la RD.
• Se demostró menos mejoría con bevacizumab transcurrido 1 año que con aflibercept o ranibizumab.
• Aflibercept se asoció con más mejoría transcurridos 1 y 2 años en el subgrupo más pequeño de participantes con RDP al inicio.
• Los 3 tratamientos anti-VEGF se asociaron con tasas menores de empeoramiento de la RD.
• Estos datos proporcionan resultados adicionales que podrían considerarse a la hora de elegir un agente anti-VEGF para tratar el EMD.
CASO CLÍNICO
CASO CLÍNICO
- Mujer - 50 años - HbA1c 6,9 % - Creatinina 2.03 mg/dL
AV CSC OD 0,4
AV CSC OI 0,15
3 inyecciones OD AV CSC OD 0,8
3 INYECCIONES OI AV CSC OI 0,4
5 INYECCIONES OD AV CSC OD 1
5 INYECCIONES OI AV CSC OI 0,5
AV CSC OD 0,4 AV CSC OI 0,15
AV CSC OD 1
AV CSC OI 0,5
DOSIS DE CARGA (5) DOSIS DE CARGA (5)