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F A C U L T A D D E F A R M A C I A Campus universitario Carretera Madrid-Barcelona Km 33600 28871 Alcalaacute de Henares (Madrid) Telf (+34) 918 854 680 FAX (+34) 918 854 680 E-mail decanatofarmaciauahes httpwwwuahesfarmacia
C O M I S I Oacute N D O C E N T E
TRABAJO DE FIN DE GRADO GRADO EN FARMACIA
Consecuencias de la manipulacioacuten y mal uso de los medicamentos I
Comprimidos Osmoacuteticos de Nifedipino
Autor Laura Clara Garciacutea Benito
Tutor Jesuacutes Molpeceres Garciacutea del Pozo
Curso 20152016
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AUTORIZACIOacuteN E INFORME PARA LA DEFENSA PUacuteBLICA DEL
TRABAJO DE FIN DE GRADO
(Segunda Paacutegina de Memoria del Trabajo Fin de Grado)
DDordf Jesuacutes Molpeceres Garciacutea del Pozo Profesor del Departamento de Ciencias Biomeacutedicas como tutor del Trabajo de Fin de Grado en Farmacia de DDordf Laura Clara Garciacutea Benito Titulado Consecuencias de la manipulacioacuten y mal uso de los medicamentos I Comprimidos Osmoacuteticos de Nifedipino INFORMA Que ha sido realizado y redactado por ella mencionadoa alumnoa bajo mi direccioacuten y con esta fecha autorizo a su presentacioacuten y defensa puacuteblica
Alcalaacute de Henares 5 de julio de 2016
Fdo Jesuacutes Molpeceres
C O M I S I Oacute N D O C E N T E
F A C U L T A D D E F A R M A C I A Campus universitario Carretera Madrid-Barcelona Km 33600 28871 Alcalaacute de Henares (Madrid) Telf (+34) 918 854 680 FAX (+34) 918 854 680 E-mail decanatofarmaciauahes httpwwwuahesfarmacia
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INDICE
1 Resumen 5
2 Introduccioacuten 6
3 Materiales y meacutetodos 13
31 Materiales 13
32 Meacutetodos 16
33 Anaacutelisis estadiacutestico 18
4 Resultados 18
41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg 18
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg 19
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg 20
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg 21
45 Estudios estadiacutesticos 22
5 Discusioacuten 23
6 Conclusiones 26
7 Bibliografiacutea 27
4
ABREVIATURAS ABPI Association of the British Pharmaceutical Industry
AINES Antiinflamatorios no esteroideos
Cmax Concentracioacuten maacutexima
CV Coeficiente de variacioacuten
FFLM Formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificada
OMS Organizacioacuten Mundial de la Salud
Tmax Tiempo maacuteximo
TMD Tiempo medio de disolucioacuten
USP United States Pharmacopeia
5
1 RESUMEN Aunque la manipulacioacuten de los medicamentos para su administracioacuten
constituye una praacutectica habitual en cliacutenica no todos los medicamentos pueden
ser manipulados sin alterar su seguridad y eficacia Por ello este trabajo evaluacutea
las consecuencias que la manipulacioacuten puede tener sobre la liberacioacuten de
nifedipino a partir de comprimidos osmoacuteticos Adalat OROSreg Para ello se
realizan ensayos de disolucioacuten seguacuten especificaciones de la USP simulando
tres situaciones de administracioacuten comprimido intacto fraccionado a la mitad o
triturado Las curvas obtenidas para los comprimidos intactos demuestran una
cineacutetica de liberacioacuten de orden cero a una velocidad 008min similar a la
especificada por el fabricante Su fraccionamiento da lugar a una disminucioacuten
del periodo de latencia y a una liberacioacuten maacutes raacutepida que mantiene el orden
cero del proceso cineacutetico (015-020min) hasta los 400 min La trituracioacuten de
los comprimidos produce la disolucioacuten de toda la dosis en un periodo de 2 h
Esto conduciriacutea a una situacioacuten de absorcioacuten raacutepida con elevadas Cmax y tmax
maacutes cortos lo que puede llegar a ocasionar elevado riesgo para el paciente
ABSTRACT Although the handling of medicines to facilitate administration is common in
clinical practice not all drugs can be manipulated without altering its safety and
efficacy Therefore this paper evaluates the consequences that manipulation
may have on the release of nifedipine from Adalat GITS osmotic tablets To do
this dissolution tests are performed according to the USP specifications
simulating three different situations intact tablet split in half or crushed The
curves obtained for intact tablets show zero order release kinetics at a rate
008min similar to that specified by the manufacturer Tablet splitting results
in a decrease of the lag phase and a faster release although the zero-order
kinetic process (015-020min) is maintained until 400 min Crushing the
tablets produces dissolution of almost all of the drug over a period of 2 h This
would lead to a situation of rapid absorption with high Cmax and shorter tmax
which can potentially cause high risk to the patient
Palabras Clave manipulacioacuten osmoacuteticos nifedipino disolucioacuten
6
2 INTRODUCCIOacuteN La constante aparicioacuten de nuevos medicamentos ha ampliado
significativamente la manera de tratar y combatir numerosas enfermedades
Sin embargo auacuten encontramos paiacuteses donde siguen siendo inasequibles no
estaacuten disponibles o se utilizan incorrectamente
Para que los medicamentos esenciales contribuyan a mejorar la salud los
paiacuteses deben desarrollar poliacuteticas farmaceacuteuticas nacionales garantizar el
acceso a estos medicamentos fortalecer la reglamentacioacuten y mejorar el uso
racional de los mismos tanto por parte de los profesionales sanitarios como de
los consumidores en los sectores puacuteblico y privado Asimismo seraacute necesaria
la existencia de mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad que
ofrece el uso cliacutenico de los medicamentos
La coordinacioacuten de todos y cada uno de estos actos tanto de forma
individual como conjunta contribuye a prevenir o reducir los efectos nocivos
para el paciente y mejorar asiacute la salud puacuteblica
En 1985 la OMS define uso racional de los medicamentos como la
situacioacuten en la que ldquoLos pacientes reciben la medicacioacuten adecuada a sus
necesidades cliacutenicas en las dosis correspondientes a sus requisitos
individuales durante un periacuteodo de tiempo adecuado y al menor coste posible
para ellos y para la comunidadrdquo (OMS 1985)
Asimismo en 2002 estimoacute que alrededor del 50 de los medicamentos
existentes se prescriben administran o dispensan inapropiadamente y el 50
de los pacientes no toma de manera adecuada sus medicamentos (OMS
2002)
Entre las principales razones que influyen en la falta de adherencia a los
tratamientos podemos encontrar los propios efectos adversos de la medicacioacuten
la polimedicacioacuten la complejidad de la pauta posoloacutegica el deterioro cognitivo
y funcional el coste de la medicacioacuten una inadecuada relacioacuten meacutedico-
paciente presencia de problemas psicoloacutegicos falta de informacioacuten suficiente
al usuario acerca del medicamento falta de conciencia de la enfermedad asiacute
como falta de confianza en el beneficio del tratamiento por parte del paciente
La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos croacutenicos y sus
consecuencias negativas cliacutenicas y econoacutemicas un tema prioritario de salud
puacuteblica (Peralta et al 2008) Por ello las intervenciones para eliminar las
7
barreras a la adherencia terapeacuteutica deben convertirse en un componente
central de los esfuerzos para mejorar la salud de la poblacioacuten y para lo cual se
precisa un enfoque multidisciplinar
En los paiacuteses desarrollados soacutelo el 50 de los pacientes croacutenicos
cumplen con su tratamiento Patologiacuteas tan comunes como la diabetes tipo II
cursan con un porcentaje de adherencia de entre 65-85 para los antidiabeacuteticos
orales y un 60-80 para la insulina De igual forma el porcentaje de adherencia
corresponde a 50-70 para enfermedades como la epilepsia un 17-60 en
hipertensioacuten arterial un 45-62 en dislipemias un 50-80 en SIDA y un 45-
70 en osteoporosis (Knobel et al 2000)
Seguacuten datos aportados por el doctor Javier Soto del Departamento de
Farmacoeconomiacutea de Pfizer ldquola mala adherencia es responsable de entre el 5
y 10 de los ingresos hospitalarios de 25 millones de urgencias meacutedicas y
125000 fallecimientos al antildeo en Estados Unidosrdquo Estamos por tanto en una
situacioacuten en la que la falta de adherencia se traduce en un empeoramiento de
la enfermedad en un incremento de la morbi-mortalidad en la disminucioacuten de
la calidad de vida y en la necesidad de administrar otros tratamientos ademaacutes
de aumentar el consumo de recursos socio-sanitarios
En 2015 la Asociacioacuten Britaacutenica de la Industria Farmaceacuteutica (ABPI)
determinoacute queacute aacutereas de formacioacuten dentro del sector requieren una atencioacuten
prioritaria por tratarse de conocimientos y habilidades a las que se presta
menor atencioacuten de la necesaria De entre todas ellas la lsquoformulacioacutenrsquo recibe
una consideracioacuten de alta prioridad por el 50 de los encuestados a la altura
de la farmacoeconomiacutea o la informaacutetica aplicada a la salud (Association of the
British Pharmaceutical Industry 2015)
Asimismo ABPI establecioacute una relacioacuten de aquellas aacutereas con mayor grado
de desconocimiento dentro del sector farmaceacuteutico De todas las aacutereas la de
fabricacioacuten y know-how de los medicamentos para terapias avanzadas es la
que adquiere la prioridad maacutexima para un 70 de los encuestados (Association
of the British Pharmaceutical Industry 2015)
8
El envejecimiento poblacional el crecimiento de la clase media y el mayor
acceso a los servicios de salud en los paiacuteses desarrollados han supuesto un
incremento en la demanda de productos farmaceacuteuticos Todo ello ha impulsado
el continuo crecimiento de la industria farmaceacuteutica a nivel global tanto de las
formas farmaceacuteuticas convencionales como de los maacutes modernos sistemas de
liberacioacuten modificada
Las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten convencional suponen un amplio
grupo dentro del espectro farmacoloacutegico existente Son preparaciones en las
que la liberacioacuten de la sustancia o sustancias activas no estaacute deliberadamente
modificada por un disentildeo de formulacioacuten particular ni por un meacutetodo de
fabricacioacuten especial Estas formas farmaceacuteuticas se caracterizan por no
presentar concentraciones constantes del faacutermaco en la sangre asiacute como la
ausencia de selectividad en el lugar de accioacuten
Por otro lado las formas de liberacioacuten modificada (FFLM) constituyen un
grupo de formas farmaceacuteuticas en los que a partir de una modificacioacuten
realizada bien en la formulacioacuten o en el meacutetodo de fabricacioacuten se consigue
modular la velocidad yo el lugar de liberacioacuten de la sustancia o sustancias
activas con respecto a la forma farmaceacuteutica convencional administrada por
esa misma viacutea (Boletiacuten de informacioacuten farmacoterapeacuteutico 2005) Las FFLM son sistemas disentildeados principalmente para incrementar la
seguridad y eficacia del tratamiento bien prolongando el efecto terapeacuteutico o
bien disminuyendo los picos de concentracioacuten caracteriacutesticos de las formas
Figura 1 Porcentaje de encuestados que situacutean el aacuterea de fabricacioacuten y know-how como alta media o baja
prioridad e incluso lo identifican como lsquoninguacuten problemarsquo dentro del sector farmaceacuteutico
9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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2
AUTORIZACIOacuteN E INFORME PARA LA DEFENSA PUacuteBLICA DEL
TRABAJO DE FIN DE GRADO
(Segunda Paacutegina de Memoria del Trabajo Fin de Grado)
DDordf Jesuacutes Molpeceres Garciacutea del Pozo Profesor del Departamento de Ciencias Biomeacutedicas como tutor del Trabajo de Fin de Grado en Farmacia de DDordf Laura Clara Garciacutea Benito Titulado Consecuencias de la manipulacioacuten y mal uso de los medicamentos I Comprimidos Osmoacuteticos de Nifedipino INFORMA Que ha sido realizado y redactado por ella mencionadoa alumnoa bajo mi direccioacuten y con esta fecha autorizo a su presentacioacuten y defensa puacuteblica
Alcalaacute de Henares 5 de julio de 2016
Fdo Jesuacutes Molpeceres
C O M I S I Oacute N D O C E N T E
F A C U L T A D D E F A R M A C I A Campus universitario Carretera Madrid-Barcelona Km 33600 28871 Alcalaacute de Henares (Madrid) Telf (+34) 918 854 680 FAX (+34) 918 854 680 E-mail decanatofarmaciauahes httpwwwuahesfarmacia
3
INDICE
1 Resumen 5
2 Introduccioacuten 6
3 Materiales y meacutetodos 13
31 Materiales 13
32 Meacutetodos 16
33 Anaacutelisis estadiacutestico 18
4 Resultados 18
41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg 18
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg 19
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg 20
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg 21
45 Estudios estadiacutesticos 22
5 Discusioacuten 23
6 Conclusiones 26
7 Bibliografiacutea 27
4
ABREVIATURAS ABPI Association of the British Pharmaceutical Industry
AINES Antiinflamatorios no esteroideos
Cmax Concentracioacuten maacutexima
CV Coeficiente de variacioacuten
FFLM Formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificada
OMS Organizacioacuten Mundial de la Salud
Tmax Tiempo maacuteximo
TMD Tiempo medio de disolucioacuten
USP United States Pharmacopeia
5
1 RESUMEN Aunque la manipulacioacuten de los medicamentos para su administracioacuten
constituye una praacutectica habitual en cliacutenica no todos los medicamentos pueden
ser manipulados sin alterar su seguridad y eficacia Por ello este trabajo evaluacutea
las consecuencias que la manipulacioacuten puede tener sobre la liberacioacuten de
nifedipino a partir de comprimidos osmoacuteticos Adalat OROSreg Para ello se
realizan ensayos de disolucioacuten seguacuten especificaciones de la USP simulando
tres situaciones de administracioacuten comprimido intacto fraccionado a la mitad o
triturado Las curvas obtenidas para los comprimidos intactos demuestran una
cineacutetica de liberacioacuten de orden cero a una velocidad 008min similar a la
especificada por el fabricante Su fraccionamiento da lugar a una disminucioacuten
del periodo de latencia y a una liberacioacuten maacutes raacutepida que mantiene el orden
cero del proceso cineacutetico (015-020min) hasta los 400 min La trituracioacuten de
los comprimidos produce la disolucioacuten de toda la dosis en un periodo de 2 h
Esto conduciriacutea a una situacioacuten de absorcioacuten raacutepida con elevadas Cmax y tmax
maacutes cortos lo que puede llegar a ocasionar elevado riesgo para el paciente
ABSTRACT Although the handling of medicines to facilitate administration is common in
clinical practice not all drugs can be manipulated without altering its safety and
efficacy Therefore this paper evaluates the consequences that manipulation
may have on the release of nifedipine from Adalat GITS osmotic tablets To do
this dissolution tests are performed according to the USP specifications
simulating three different situations intact tablet split in half or crushed The
curves obtained for intact tablets show zero order release kinetics at a rate
008min similar to that specified by the manufacturer Tablet splitting results
in a decrease of the lag phase and a faster release although the zero-order
kinetic process (015-020min) is maintained until 400 min Crushing the
tablets produces dissolution of almost all of the drug over a period of 2 h This
would lead to a situation of rapid absorption with high Cmax and shorter tmax
which can potentially cause high risk to the patient
Palabras Clave manipulacioacuten osmoacuteticos nifedipino disolucioacuten
6
2 INTRODUCCIOacuteN La constante aparicioacuten de nuevos medicamentos ha ampliado
significativamente la manera de tratar y combatir numerosas enfermedades
Sin embargo auacuten encontramos paiacuteses donde siguen siendo inasequibles no
estaacuten disponibles o se utilizan incorrectamente
Para que los medicamentos esenciales contribuyan a mejorar la salud los
paiacuteses deben desarrollar poliacuteticas farmaceacuteuticas nacionales garantizar el
acceso a estos medicamentos fortalecer la reglamentacioacuten y mejorar el uso
racional de los mismos tanto por parte de los profesionales sanitarios como de
los consumidores en los sectores puacuteblico y privado Asimismo seraacute necesaria
la existencia de mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad que
ofrece el uso cliacutenico de los medicamentos
La coordinacioacuten de todos y cada uno de estos actos tanto de forma
individual como conjunta contribuye a prevenir o reducir los efectos nocivos
para el paciente y mejorar asiacute la salud puacuteblica
En 1985 la OMS define uso racional de los medicamentos como la
situacioacuten en la que ldquoLos pacientes reciben la medicacioacuten adecuada a sus
necesidades cliacutenicas en las dosis correspondientes a sus requisitos
individuales durante un periacuteodo de tiempo adecuado y al menor coste posible
para ellos y para la comunidadrdquo (OMS 1985)
Asimismo en 2002 estimoacute que alrededor del 50 de los medicamentos
existentes se prescriben administran o dispensan inapropiadamente y el 50
de los pacientes no toma de manera adecuada sus medicamentos (OMS
2002)
Entre las principales razones que influyen en la falta de adherencia a los
tratamientos podemos encontrar los propios efectos adversos de la medicacioacuten
la polimedicacioacuten la complejidad de la pauta posoloacutegica el deterioro cognitivo
y funcional el coste de la medicacioacuten una inadecuada relacioacuten meacutedico-
paciente presencia de problemas psicoloacutegicos falta de informacioacuten suficiente
al usuario acerca del medicamento falta de conciencia de la enfermedad asiacute
como falta de confianza en el beneficio del tratamiento por parte del paciente
La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos croacutenicos y sus
consecuencias negativas cliacutenicas y econoacutemicas un tema prioritario de salud
puacuteblica (Peralta et al 2008) Por ello las intervenciones para eliminar las
7
barreras a la adherencia terapeacuteutica deben convertirse en un componente
central de los esfuerzos para mejorar la salud de la poblacioacuten y para lo cual se
precisa un enfoque multidisciplinar
En los paiacuteses desarrollados soacutelo el 50 de los pacientes croacutenicos
cumplen con su tratamiento Patologiacuteas tan comunes como la diabetes tipo II
cursan con un porcentaje de adherencia de entre 65-85 para los antidiabeacuteticos
orales y un 60-80 para la insulina De igual forma el porcentaje de adherencia
corresponde a 50-70 para enfermedades como la epilepsia un 17-60 en
hipertensioacuten arterial un 45-62 en dislipemias un 50-80 en SIDA y un 45-
70 en osteoporosis (Knobel et al 2000)
Seguacuten datos aportados por el doctor Javier Soto del Departamento de
Farmacoeconomiacutea de Pfizer ldquola mala adherencia es responsable de entre el 5
y 10 de los ingresos hospitalarios de 25 millones de urgencias meacutedicas y
125000 fallecimientos al antildeo en Estados Unidosrdquo Estamos por tanto en una
situacioacuten en la que la falta de adherencia se traduce en un empeoramiento de
la enfermedad en un incremento de la morbi-mortalidad en la disminucioacuten de
la calidad de vida y en la necesidad de administrar otros tratamientos ademaacutes
de aumentar el consumo de recursos socio-sanitarios
En 2015 la Asociacioacuten Britaacutenica de la Industria Farmaceacuteutica (ABPI)
determinoacute queacute aacutereas de formacioacuten dentro del sector requieren una atencioacuten
prioritaria por tratarse de conocimientos y habilidades a las que se presta
menor atencioacuten de la necesaria De entre todas ellas la lsquoformulacioacutenrsquo recibe
una consideracioacuten de alta prioridad por el 50 de los encuestados a la altura
de la farmacoeconomiacutea o la informaacutetica aplicada a la salud (Association of the
British Pharmaceutical Industry 2015)
Asimismo ABPI establecioacute una relacioacuten de aquellas aacutereas con mayor grado
de desconocimiento dentro del sector farmaceacuteutico De todas las aacutereas la de
fabricacioacuten y know-how de los medicamentos para terapias avanzadas es la
que adquiere la prioridad maacutexima para un 70 de los encuestados (Association
of the British Pharmaceutical Industry 2015)
8
El envejecimiento poblacional el crecimiento de la clase media y el mayor
acceso a los servicios de salud en los paiacuteses desarrollados han supuesto un
incremento en la demanda de productos farmaceacuteuticos Todo ello ha impulsado
el continuo crecimiento de la industria farmaceacuteutica a nivel global tanto de las
formas farmaceacuteuticas convencionales como de los maacutes modernos sistemas de
liberacioacuten modificada
Las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten convencional suponen un amplio
grupo dentro del espectro farmacoloacutegico existente Son preparaciones en las
que la liberacioacuten de la sustancia o sustancias activas no estaacute deliberadamente
modificada por un disentildeo de formulacioacuten particular ni por un meacutetodo de
fabricacioacuten especial Estas formas farmaceacuteuticas se caracterizan por no
presentar concentraciones constantes del faacutermaco en la sangre asiacute como la
ausencia de selectividad en el lugar de accioacuten
Por otro lado las formas de liberacioacuten modificada (FFLM) constituyen un
grupo de formas farmaceacuteuticas en los que a partir de una modificacioacuten
realizada bien en la formulacioacuten o en el meacutetodo de fabricacioacuten se consigue
modular la velocidad yo el lugar de liberacioacuten de la sustancia o sustancias
activas con respecto a la forma farmaceacuteutica convencional administrada por
esa misma viacutea (Boletiacuten de informacioacuten farmacoterapeacuteutico 2005) Las FFLM son sistemas disentildeados principalmente para incrementar la
seguridad y eficacia del tratamiento bien prolongando el efecto terapeacuteutico o
bien disminuyendo los picos de concentracioacuten caracteriacutesticos de las formas
Figura 1 Porcentaje de encuestados que situacutean el aacuterea de fabricacioacuten y know-how como alta media o baja
prioridad e incluso lo identifican como lsquoninguacuten problemarsquo dentro del sector farmaceacuteutico
9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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3
INDICE
1 Resumen 5
2 Introduccioacuten 6
3 Materiales y meacutetodos 13
31 Materiales 13
32 Meacutetodos 16
33 Anaacutelisis estadiacutestico 18
4 Resultados 18
41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg 18
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg 19
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg 20
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg 21
45 Estudios estadiacutesticos 22
5 Discusioacuten 23
6 Conclusiones 26
7 Bibliografiacutea 27
4
ABREVIATURAS ABPI Association of the British Pharmaceutical Industry
AINES Antiinflamatorios no esteroideos
Cmax Concentracioacuten maacutexima
CV Coeficiente de variacioacuten
FFLM Formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificada
OMS Organizacioacuten Mundial de la Salud
Tmax Tiempo maacuteximo
TMD Tiempo medio de disolucioacuten
USP United States Pharmacopeia
5
1 RESUMEN Aunque la manipulacioacuten de los medicamentos para su administracioacuten
constituye una praacutectica habitual en cliacutenica no todos los medicamentos pueden
ser manipulados sin alterar su seguridad y eficacia Por ello este trabajo evaluacutea
las consecuencias que la manipulacioacuten puede tener sobre la liberacioacuten de
nifedipino a partir de comprimidos osmoacuteticos Adalat OROSreg Para ello se
realizan ensayos de disolucioacuten seguacuten especificaciones de la USP simulando
tres situaciones de administracioacuten comprimido intacto fraccionado a la mitad o
triturado Las curvas obtenidas para los comprimidos intactos demuestran una
cineacutetica de liberacioacuten de orden cero a una velocidad 008min similar a la
especificada por el fabricante Su fraccionamiento da lugar a una disminucioacuten
del periodo de latencia y a una liberacioacuten maacutes raacutepida que mantiene el orden
cero del proceso cineacutetico (015-020min) hasta los 400 min La trituracioacuten de
los comprimidos produce la disolucioacuten de toda la dosis en un periodo de 2 h
Esto conduciriacutea a una situacioacuten de absorcioacuten raacutepida con elevadas Cmax y tmax
maacutes cortos lo que puede llegar a ocasionar elevado riesgo para el paciente
ABSTRACT Although the handling of medicines to facilitate administration is common in
clinical practice not all drugs can be manipulated without altering its safety and
efficacy Therefore this paper evaluates the consequences that manipulation
may have on the release of nifedipine from Adalat GITS osmotic tablets To do
this dissolution tests are performed according to the USP specifications
simulating three different situations intact tablet split in half or crushed The
curves obtained for intact tablets show zero order release kinetics at a rate
008min similar to that specified by the manufacturer Tablet splitting results
in a decrease of the lag phase and a faster release although the zero-order
kinetic process (015-020min) is maintained until 400 min Crushing the
tablets produces dissolution of almost all of the drug over a period of 2 h This
would lead to a situation of rapid absorption with high Cmax and shorter tmax
which can potentially cause high risk to the patient
Palabras Clave manipulacioacuten osmoacuteticos nifedipino disolucioacuten
6
2 INTRODUCCIOacuteN La constante aparicioacuten de nuevos medicamentos ha ampliado
significativamente la manera de tratar y combatir numerosas enfermedades
Sin embargo auacuten encontramos paiacuteses donde siguen siendo inasequibles no
estaacuten disponibles o se utilizan incorrectamente
Para que los medicamentos esenciales contribuyan a mejorar la salud los
paiacuteses deben desarrollar poliacuteticas farmaceacuteuticas nacionales garantizar el
acceso a estos medicamentos fortalecer la reglamentacioacuten y mejorar el uso
racional de los mismos tanto por parte de los profesionales sanitarios como de
los consumidores en los sectores puacuteblico y privado Asimismo seraacute necesaria
la existencia de mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad que
ofrece el uso cliacutenico de los medicamentos
La coordinacioacuten de todos y cada uno de estos actos tanto de forma
individual como conjunta contribuye a prevenir o reducir los efectos nocivos
para el paciente y mejorar asiacute la salud puacuteblica
En 1985 la OMS define uso racional de los medicamentos como la
situacioacuten en la que ldquoLos pacientes reciben la medicacioacuten adecuada a sus
necesidades cliacutenicas en las dosis correspondientes a sus requisitos
individuales durante un periacuteodo de tiempo adecuado y al menor coste posible
para ellos y para la comunidadrdquo (OMS 1985)
Asimismo en 2002 estimoacute que alrededor del 50 de los medicamentos
existentes se prescriben administran o dispensan inapropiadamente y el 50
de los pacientes no toma de manera adecuada sus medicamentos (OMS
2002)
Entre las principales razones que influyen en la falta de adherencia a los
tratamientos podemos encontrar los propios efectos adversos de la medicacioacuten
la polimedicacioacuten la complejidad de la pauta posoloacutegica el deterioro cognitivo
y funcional el coste de la medicacioacuten una inadecuada relacioacuten meacutedico-
paciente presencia de problemas psicoloacutegicos falta de informacioacuten suficiente
al usuario acerca del medicamento falta de conciencia de la enfermedad asiacute
como falta de confianza en el beneficio del tratamiento por parte del paciente
La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos croacutenicos y sus
consecuencias negativas cliacutenicas y econoacutemicas un tema prioritario de salud
puacuteblica (Peralta et al 2008) Por ello las intervenciones para eliminar las
7
barreras a la adherencia terapeacuteutica deben convertirse en un componente
central de los esfuerzos para mejorar la salud de la poblacioacuten y para lo cual se
precisa un enfoque multidisciplinar
En los paiacuteses desarrollados soacutelo el 50 de los pacientes croacutenicos
cumplen con su tratamiento Patologiacuteas tan comunes como la diabetes tipo II
cursan con un porcentaje de adherencia de entre 65-85 para los antidiabeacuteticos
orales y un 60-80 para la insulina De igual forma el porcentaje de adherencia
corresponde a 50-70 para enfermedades como la epilepsia un 17-60 en
hipertensioacuten arterial un 45-62 en dislipemias un 50-80 en SIDA y un 45-
70 en osteoporosis (Knobel et al 2000)
Seguacuten datos aportados por el doctor Javier Soto del Departamento de
Farmacoeconomiacutea de Pfizer ldquola mala adherencia es responsable de entre el 5
y 10 de los ingresos hospitalarios de 25 millones de urgencias meacutedicas y
125000 fallecimientos al antildeo en Estados Unidosrdquo Estamos por tanto en una
situacioacuten en la que la falta de adherencia se traduce en un empeoramiento de
la enfermedad en un incremento de la morbi-mortalidad en la disminucioacuten de
la calidad de vida y en la necesidad de administrar otros tratamientos ademaacutes
de aumentar el consumo de recursos socio-sanitarios
En 2015 la Asociacioacuten Britaacutenica de la Industria Farmaceacuteutica (ABPI)
determinoacute queacute aacutereas de formacioacuten dentro del sector requieren una atencioacuten
prioritaria por tratarse de conocimientos y habilidades a las que se presta
menor atencioacuten de la necesaria De entre todas ellas la lsquoformulacioacutenrsquo recibe
una consideracioacuten de alta prioridad por el 50 de los encuestados a la altura
de la farmacoeconomiacutea o la informaacutetica aplicada a la salud (Association of the
British Pharmaceutical Industry 2015)
Asimismo ABPI establecioacute una relacioacuten de aquellas aacutereas con mayor grado
de desconocimiento dentro del sector farmaceacuteutico De todas las aacutereas la de
fabricacioacuten y know-how de los medicamentos para terapias avanzadas es la
que adquiere la prioridad maacutexima para un 70 de los encuestados (Association
of the British Pharmaceutical Industry 2015)
8
El envejecimiento poblacional el crecimiento de la clase media y el mayor
acceso a los servicios de salud en los paiacuteses desarrollados han supuesto un
incremento en la demanda de productos farmaceacuteuticos Todo ello ha impulsado
el continuo crecimiento de la industria farmaceacuteutica a nivel global tanto de las
formas farmaceacuteuticas convencionales como de los maacutes modernos sistemas de
liberacioacuten modificada
Las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten convencional suponen un amplio
grupo dentro del espectro farmacoloacutegico existente Son preparaciones en las
que la liberacioacuten de la sustancia o sustancias activas no estaacute deliberadamente
modificada por un disentildeo de formulacioacuten particular ni por un meacutetodo de
fabricacioacuten especial Estas formas farmaceacuteuticas se caracterizan por no
presentar concentraciones constantes del faacutermaco en la sangre asiacute como la
ausencia de selectividad en el lugar de accioacuten
Por otro lado las formas de liberacioacuten modificada (FFLM) constituyen un
grupo de formas farmaceacuteuticas en los que a partir de una modificacioacuten
realizada bien en la formulacioacuten o en el meacutetodo de fabricacioacuten se consigue
modular la velocidad yo el lugar de liberacioacuten de la sustancia o sustancias
activas con respecto a la forma farmaceacuteutica convencional administrada por
esa misma viacutea (Boletiacuten de informacioacuten farmacoterapeacuteutico 2005) Las FFLM son sistemas disentildeados principalmente para incrementar la
seguridad y eficacia del tratamiento bien prolongando el efecto terapeacuteutico o
bien disminuyendo los picos de concentracioacuten caracteriacutesticos de las formas
Figura 1 Porcentaje de encuestados que situacutean el aacuterea de fabricacioacuten y know-how como alta media o baja
prioridad e incluso lo identifican como lsquoninguacuten problemarsquo dentro del sector farmaceacuteutico
9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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4
ABREVIATURAS ABPI Association of the British Pharmaceutical Industry
AINES Antiinflamatorios no esteroideos
Cmax Concentracioacuten maacutexima
CV Coeficiente de variacioacuten
FFLM Formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificada
OMS Organizacioacuten Mundial de la Salud
Tmax Tiempo maacuteximo
TMD Tiempo medio de disolucioacuten
USP United States Pharmacopeia
5
1 RESUMEN Aunque la manipulacioacuten de los medicamentos para su administracioacuten
constituye una praacutectica habitual en cliacutenica no todos los medicamentos pueden
ser manipulados sin alterar su seguridad y eficacia Por ello este trabajo evaluacutea
las consecuencias que la manipulacioacuten puede tener sobre la liberacioacuten de
nifedipino a partir de comprimidos osmoacuteticos Adalat OROSreg Para ello se
realizan ensayos de disolucioacuten seguacuten especificaciones de la USP simulando
tres situaciones de administracioacuten comprimido intacto fraccionado a la mitad o
triturado Las curvas obtenidas para los comprimidos intactos demuestran una
cineacutetica de liberacioacuten de orden cero a una velocidad 008min similar a la
especificada por el fabricante Su fraccionamiento da lugar a una disminucioacuten
del periodo de latencia y a una liberacioacuten maacutes raacutepida que mantiene el orden
cero del proceso cineacutetico (015-020min) hasta los 400 min La trituracioacuten de
los comprimidos produce la disolucioacuten de toda la dosis en un periodo de 2 h
Esto conduciriacutea a una situacioacuten de absorcioacuten raacutepida con elevadas Cmax y tmax
maacutes cortos lo que puede llegar a ocasionar elevado riesgo para el paciente
ABSTRACT Although the handling of medicines to facilitate administration is common in
clinical practice not all drugs can be manipulated without altering its safety and
efficacy Therefore this paper evaluates the consequences that manipulation
may have on the release of nifedipine from Adalat GITS osmotic tablets To do
this dissolution tests are performed according to the USP specifications
simulating three different situations intact tablet split in half or crushed The
curves obtained for intact tablets show zero order release kinetics at a rate
008min similar to that specified by the manufacturer Tablet splitting results
in a decrease of the lag phase and a faster release although the zero-order
kinetic process (015-020min) is maintained until 400 min Crushing the
tablets produces dissolution of almost all of the drug over a period of 2 h This
would lead to a situation of rapid absorption with high Cmax and shorter tmax
which can potentially cause high risk to the patient
Palabras Clave manipulacioacuten osmoacuteticos nifedipino disolucioacuten
6
2 INTRODUCCIOacuteN La constante aparicioacuten de nuevos medicamentos ha ampliado
significativamente la manera de tratar y combatir numerosas enfermedades
Sin embargo auacuten encontramos paiacuteses donde siguen siendo inasequibles no
estaacuten disponibles o se utilizan incorrectamente
Para que los medicamentos esenciales contribuyan a mejorar la salud los
paiacuteses deben desarrollar poliacuteticas farmaceacuteuticas nacionales garantizar el
acceso a estos medicamentos fortalecer la reglamentacioacuten y mejorar el uso
racional de los mismos tanto por parte de los profesionales sanitarios como de
los consumidores en los sectores puacuteblico y privado Asimismo seraacute necesaria
la existencia de mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad que
ofrece el uso cliacutenico de los medicamentos
La coordinacioacuten de todos y cada uno de estos actos tanto de forma
individual como conjunta contribuye a prevenir o reducir los efectos nocivos
para el paciente y mejorar asiacute la salud puacuteblica
En 1985 la OMS define uso racional de los medicamentos como la
situacioacuten en la que ldquoLos pacientes reciben la medicacioacuten adecuada a sus
necesidades cliacutenicas en las dosis correspondientes a sus requisitos
individuales durante un periacuteodo de tiempo adecuado y al menor coste posible
para ellos y para la comunidadrdquo (OMS 1985)
Asimismo en 2002 estimoacute que alrededor del 50 de los medicamentos
existentes se prescriben administran o dispensan inapropiadamente y el 50
de los pacientes no toma de manera adecuada sus medicamentos (OMS
2002)
Entre las principales razones que influyen en la falta de adherencia a los
tratamientos podemos encontrar los propios efectos adversos de la medicacioacuten
la polimedicacioacuten la complejidad de la pauta posoloacutegica el deterioro cognitivo
y funcional el coste de la medicacioacuten una inadecuada relacioacuten meacutedico-
paciente presencia de problemas psicoloacutegicos falta de informacioacuten suficiente
al usuario acerca del medicamento falta de conciencia de la enfermedad asiacute
como falta de confianza en el beneficio del tratamiento por parte del paciente
La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos croacutenicos y sus
consecuencias negativas cliacutenicas y econoacutemicas un tema prioritario de salud
puacuteblica (Peralta et al 2008) Por ello las intervenciones para eliminar las
7
barreras a la adherencia terapeacuteutica deben convertirse en un componente
central de los esfuerzos para mejorar la salud de la poblacioacuten y para lo cual se
precisa un enfoque multidisciplinar
En los paiacuteses desarrollados soacutelo el 50 de los pacientes croacutenicos
cumplen con su tratamiento Patologiacuteas tan comunes como la diabetes tipo II
cursan con un porcentaje de adherencia de entre 65-85 para los antidiabeacuteticos
orales y un 60-80 para la insulina De igual forma el porcentaje de adherencia
corresponde a 50-70 para enfermedades como la epilepsia un 17-60 en
hipertensioacuten arterial un 45-62 en dislipemias un 50-80 en SIDA y un 45-
70 en osteoporosis (Knobel et al 2000)
Seguacuten datos aportados por el doctor Javier Soto del Departamento de
Farmacoeconomiacutea de Pfizer ldquola mala adherencia es responsable de entre el 5
y 10 de los ingresos hospitalarios de 25 millones de urgencias meacutedicas y
125000 fallecimientos al antildeo en Estados Unidosrdquo Estamos por tanto en una
situacioacuten en la que la falta de adherencia se traduce en un empeoramiento de
la enfermedad en un incremento de la morbi-mortalidad en la disminucioacuten de
la calidad de vida y en la necesidad de administrar otros tratamientos ademaacutes
de aumentar el consumo de recursos socio-sanitarios
En 2015 la Asociacioacuten Britaacutenica de la Industria Farmaceacuteutica (ABPI)
determinoacute queacute aacutereas de formacioacuten dentro del sector requieren una atencioacuten
prioritaria por tratarse de conocimientos y habilidades a las que se presta
menor atencioacuten de la necesaria De entre todas ellas la lsquoformulacioacutenrsquo recibe
una consideracioacuten de alta prioridad por el 50 de los encuestados a la altura
de la farmacoeconomiacutea o la informaacutetica aplicada a la salud (Association of the
British Pharmaceutical Industry 2015)
Asimismo ABPI establecioacute una relacioacuten de aquellas aacutereas con mayor grado
de desconocimiento dentro del sector farmaceacuteutico De todas las aacutereas la de
fabricacioacuten y know-how de los medicamentos para terapias avanzadas es la
que adquiere la prioridad maacutexima para un 70 de los encuestados (Association
of the British Pharmaceutical Industry 2015)
8
El envejecimiento poblacional el crecimiento de la clase media y el mayor
acceso a los servicios de salud en los paiacuteses desarrollados han supuesto un
incremento en la demanda de productos farmaceacuteuticos Todo ello ha impulsado
el continuo crecimiento de la industria farmaceacuteutica a nivel global tanto de las
formas farmaceacuteuticas convencionales como de los maacutes modernos sistemas de
liberacioacuten modificada
Las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten convencional suponen un amplio
grupo dentro del espectro farmacoloacutegico existente Son preparaciones en las
que la liberacioacuten de la sustancia o sustancias activas no estaacute deliberadamente
modificada por un disentildeo de formulacioacuten particular ni por un meacutetodo de
fabricacioacuten especial Estas formas farmaceacuteuticas se caracterizan por no
presentar concentraciones constantes del faacutermaco en la sangre asiacute como la
ausencia de selectividad en el lugar de accioacuten
Por otro lado las formas de liberacioacuten modificada (FFLM) constituyen un
grupo de formas farmaceacuteuticas en los que a partir de una modificacioacuten
realizada bien en la formulacioacuten o en el meacutetodo de fabricacioacuten se consigue
modular la velocidad yo el lugar de liberacioacuten de la sustancia o sustancias
activas con respecto a la forma farmaceacuteutica convencional administrada por
esa misma viacutea (Boletiacuten de informacioacuten farmacoterapeacuteutico 2005) Las FFLM son sistemas disentildeados principalmente para incrementar la
seguridad y eficacia del tratamiento bien prolongando el efecto terapeacuteutico o
bien disminuyendo los picos de concentracioacuten caracteriacutesticos de las formas
Figura 1 Porcentaje de encuestados que situacutean el aacuterea de fabricacioacuten y know-how como alta media o baja
prioridad e incluso lo identifican como lsquoninguacuten problemarsquo dentro del sector farmaceacuteutico
9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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5
1 RESUMEN Aunque la manipulacioacuten de los medicamentos para su administracioacuten
constituye una praacutectica habitual en cliacutenica no todos los medicamentos pueden
ser manipulados sin alterar su seguridad y eficacia Por ello este trabajo evaluacutea
las consecuencias que la manipulacioacuten puede tener sobre la liberacioacuten de
nifedipino a partir de comprimidos osmoacuteticos Adalat OROSreg Para ello se
realizan ensayos de disolucioacuten seguacuten especificaciones de la USP simulando
tres situaciones de administracioacuten comprimido intacto fraccionado a la mitad o
triturado Las curvas obtenidas para los comprimidos intactos demuestran una
cineacutetica de liberacioacuten de orden cero a una velocidad 008min similar a la
especificada por el fabricante Su fraccionamiento da lugar a una disminucioacuten
del periodo de latencia y a una liberacioacuten maacutes raacutepida que mantiene el orden
cero del proceso cineacutetico (015-020min) hasta los 400 min La trituracioacuten de
los comprimidos produce la disolucioacuten de toda la dosis en un periodo de 2 h
Esto conduciriacutea a una situacioacuten de absorcioacuten raacutepida con elevadas Cmax y tmax
maacutes cortos lo que puede llegar a ocasionar elevado riesgo para el paciente
ABSTRACT Although the handling of medicines to facilitate administration is common in
clinical practice not all drugs can be manipulated without altering its safety and
efficacy Therefore this paper evaluates the consequences that manipulation
may have on the release of nifedipine from Adalat GITS osmotic tablets To do
this dissolution tests are performed according to the USP specifications
simulating three different situations intact tablet split in half or crushed The
curves obtained for intact tablets show zero order release kinetics at a rate
008min similar to that specified by the manufacturer Tablet splitting results
in a decrease of the lag phase and a faster release although the zero-order
kinetic process (015-020min) is maintained until 400 min Crushing the
tablets produces dissolution of almost all of the drug over a period of 2 h This
would lead to a situation of rapid absorption with high Cmax and shorter tmax
which can potentially cause high risk to the patient
Palabras Clave manipulacioacuten osmoacuteticos nifedipino disolucioacuten
6
2 INTRODUCCIOacuteN La constante aparicioacuten de nuevos medicamentos ha ampliado
significativamente la manera de tratar y combatir numerosas enfermedades
Sin embargo auacuten encontramos paiacuteses donde siguen siendo inasequibles no
estaacuten disponibles o se utilizan incorrectamente
Para que los medicamentos esenciales contribuyan a mejorar la salud los
paiacuteses deben desarrollar poliacuteticas farmaceacuteuticas nacionales garantizar el
acceso a estos medicamentos fortalecer la reglamentacioacuten y mejorar el uso
racional de los mismos tanto por parte de los profesionales sanitarios como de
los consumidores en los sectores puacuteblico y privado Asimismo seraacute necesaria
la existencia de mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad que
ofrece el uso cliacutenico de los medicamentos
La coordinacioacuten de todos y cada uno de estos actos tanto de forma
individual como conjunta contribuye a prevenir o reducir los efectos nocivos
para el paciente y mejorar asiacute la salud puacuteblica
En 1985 la OMS define uso racional de los medicamentos como la
situacioacuten en la que ldquoLos pacientes reciben la medicacioacuten adecuada a sus
necesidades cliacutenicas en las dosis correspondientes a sus requisitos
individuales durante un periacuteodo de tiempo adecuado y al menor coste posible
para ellos y para la comunidadrdquo (OMS 1985)
Asimismo en 2002 estimoacute que alrededor del 50 de los medicamentos
existentes se prescriben administran o dispensan inapropiadamente y el 50
de los pacientes no toma de manera adecuada sus medicamentos (OMS
2002)
Entre las principales razones que influyen en la falta de adherencia a los
tratamientos podemos encontrar los propios efectos adversos de la medicacioacuten
la polimedicacioacuten la complejidad de la pauta posoloacutegica el deterioro cognitivo
y funcional el coste de la medicacioacuten una inadecuada relacioacuten meacutedico-
paciente presencia de problemas psicoloacutegicos falta de informacioacuten suficiente
al usuario acerca del medicamento falta de conciencia de la enfermedad asiacute
como falta de confianza en el beneficio del tratamiento por parte del paciente
La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos croacutenicos y sus
consecuencias negativas cliacutenicas y econoacutemicas un tema prioritario de salud
puacuteblica (Peralta et al 2008) Por ello las intervenciones para eliminar las
7
barreras a la adherencia terapeacuteutica deben convertirse en un componente
central de los esfuerzos para mejorar la salud de la poblacioacuten y para lo cual se
precisa un enfoque multidisciplinar
En los paiacuteses desarrollados soacutelo el 50 de los pacientes croacutenicos
cumplen con su tratamiento Patologiacuteas tan comunes como la diabetes tipo II
cursan con un porcentaje de adherencia de entre 65-85 para los antidiabeacuteticos
orales y un 60-80 para la insulina De igual forma el porcentaje de adherencia
corresponde a 50-70 para enfermedades como la epilepsia un 17-60 en
hipertensioacuten arterial un 45-62 en dislipemias un 50-80 en SIDA y un 45-
70 en osteoporosis (Knobel et al 2000)
Seguacuten datos aportados por el doctor Javier Soto del Departamento de
Farmacoeconomiacutea de Pfizer ldquola mala adherencia es responsable de entre el 5
y 10 de los ingresos hospitalarios de 25 millones de urgencias meacutedicas y
125000 fallecimientos al antildeo en Estados Unidosrdquo Estamos por tanto en una
situacioacuten en la que la falta de adherencia se traduce en un empeoramiento de
la enfermedad en un incremento de la morbi-mortalidad en la disminucioacuten de
la calidad de vida y en la necesidad de administrar otros tratamientos ademaacutes
de aumentar el consumo de recursos socio-sanitarios
En 2015 la Asociacioacuten Britaacutenica de la Industria Farmaceacuteutica (ABPI)
determinoacute queacute aacutereas de formacioacuten dentro del sector requieren una atencioacuten
prioritaria por tratarse de conocimientos y habilidades a las que se presta
menor atencioacuten de la necesaria De entre todas ellas la lsquoformulacioacutenrsquo recibe
una consideracioacuten de alta prioridad por el 50 de los encuestados a la altura
de la farmacoeconomiacutea o la informaacutetica aplicada a la salud (Association of the
British Pharmaceutical Industry 2015)
Asimismo ABPI establecioacute una relacioacuten de aquellas aacutereas con mayor grado
de desconocimiento dentro del sector farmaceacuteutico De todas las aacutereas la de
fabricacioacuten y know-how de los medicamentos para terapias avanzadas es la
que adquiere la prioridad maacutexima para un 70 de los encuestados (Association
of the British Pharmaceutical Industry 2015)
8
El envejecimiento poblacional el crecimiento de la clase media y el mayor
acceso a los servicios de salud en los paiacuteses desarrollados han supuesto un
incremento en la demanda de productos farmaceacuteuticos Todo ello ha impulsado
el continuo crecimiento de la industria farmaceacuteutica a nivel global tanto de las
formas farmaceacuteuticas convencionales como de los maacutes modernos sistemas de
liberacioacuten modificada
Las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten convencional suponen un amplio
grupo dentro del espectro farmacoloacutegico existente Son preparaciones en las
que la liberacioacuten de la sustancia o sustancias activas no estaacute deliberadamente
modificada por un disentildeo de formulacioacuten particular ni por un meacutetodo de
fabricacioacuten especial Estas formas farmaceacuteuticas se caracterizan por no
presentar concentraciones constantes del faacutermaco en la sangre asiacute como la
ausencia de selectividad en el lugar de accioacuten
Por otro lado las formas de liberacioacuten modificada (FFLM) constituyen un
grupo de formas farmaceacuteuticas en los que a partir de una modificacioacuten
realizada bien en la formulacioacuten o en el meacutetodo de fabricacioacuten se consigue
modular la velocidad yo el lugar de liberacioacuten de la sustancia o sustancias
activas con respecto a la forma farmaceacuteutica convencional administrada por
esa misma viacutea (Boletiacuten de informacioacuten farmacoterapeacuteutico 2005) Las FFLM son sistemas disentildeados principalmente para incrementar la
seguridad y eficacia del tratamiento bien prolongando el efecto terapeacuteutico o
bien disminuyendo los picos de concentracioacuten caracteriacutesticos de las formas
Figura 1 Porcentaje de encuestados que situacutean el aacuterea de fabricacioacuten y know-how como alta media o baja
prioridad e incluso lo identifican como lsquoninguacuten problemarsquo dentro del sector farmaceacuteutico
9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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6
2 INTRODUCCIOacuteN La constante aparicioacuten de nuevos medicamentos ha ampliado
significativamente la manera de tratar y combatir numerosas enfermedades
Sin embargo auacuten encontramos paiacuteses donde siguen siendo inasequibles no
estaacuten disponibles o se utilizan incorrectamente
Para que los medicamentos esenciales contribuyan a mejorar la salud los
paiacuteses deben desarrollar poliacuteticas farmaceacuteuticas nacionales garantizar el
acceso a estos medicamentos fortalecer la reglamentacioacuten y mejorar el uso
racional de los mismos tanto por parte de los profesionales sanitarios como de
los consumidores en los sectores puacuteblico y privado Asimismo seraacute necesaria
la existencia de mecanismos para evaluar y controlar el nivel de seguridad que
ofrece el uso cliacutenico de los medicamentos
La coordinacioacuten de todos y cada uno de estos actos tanto de forma
individual como conjunta contribuye a prevenir o reducir los efectos nocivos
para el paciente y mejorar asiacute la salud puacuteblica
En 1985 la OMS define uso racional de los medicamentos como la
situacioacuten en la que ldquoLos pacientes reciben la medicacioacuten adecuada a sus
necesidades cliacutenicas en las dosis correspondientes a sus requisitos
individuales durante un periacuteodo de tiempo adecuado y al menor coste posible
para ellos y para la comunidadrdquo (OMS 1985)
Asimismo en 2002 estimoacute que alrededor del 50 de los medicamentos
existentes se prescriben administran o dispensan inapropiadamente y el 50
de los pacientes no toma de manera adecuada sus medicamentos (OMS
2002)
Entre las principales razones que influyen en la falta de adherencia a los
tratamientos podemos encontrar los propios efectos adversos de la medicacioacuten
la polimedicacioacuten la complejidad de la pauta posoloacutegica el deterioro cognitivo
y funcional el coste de la medicacioacuten una inadecuada relacioacuten meacutedico-
paciente presencia de problemas psicoloacutegicos falta de informacioacuten suficiente
al usuario acerca del medicamento falta de conciencia de la enfermedad asiacute
como falta de confianza en el beneficio del tratamiento por parte del paciente
La OMS considera la falta de adherencia a los tratamientos croacutenicos y sus
consecuencias negativas cliacutenicas y econoacutemicas un tema prioritario de salud
puacuteblica (Peralta et al 2008) Por ello las intervenciones para eliminar las
7
barreras a la adherencia terapeacuteutica deben convertirse en un componente
central de los esfuerzos para mejorar la salud de la poblacioacuten y para lo cual se
precisa un enfoque multidisciplinar
En los paiacuteses desarrollados soacutelo el 50 de los pacientes croacutenicos
cumplen con su tratamiento Patologiacuteas tan comunes como la diabetes tipo II
cursan con un porcentaje de adherencia de entre 65-85 para los antidiabeacuteticos
orales y un 60-80 para la insulina De igual forma el porcentaje de adherencia
corresponde a 50-70 para enfermedades como la epilepsia un 17-60 en
hipertensioacuten arterial un 45-62 en dislipemias un 50-80 en SIDA y un 45-
70 en osteoporosis (Knobel et al 2000)
Seguacuten datos aportados por el doctor Javier Soto del Departamento de
Farmacoeconomiacutea de Pfizer ldquola mala adherencia es responsable de entre el 5
y 10 de los ingresos hospitalarios de 25 millones de urgencias meacutedicas y
125000 fallecimientos al antildeo en Estados Unidosrdquo Estamos por tanto en una
situacioacuten en la que la falta de adherencia se traduce en un empeoramiento de
la enfermedad en un incremento de la morbi-mortalidad en la disminucioacuten de
la calidad de vida y en la necesidad de administrar otros tratamientos ademaacutes
de aumentar el consumo de recursos socio-sanitarios
En 2015 la Asociacioacuten Britaacutenica de la Industria Farmaceacuteutica (ABPI)
determinoacute queacute aacutereas de formacioacuten dentro del sector requieren una atencioacuten
prioritaria por tratarse de conocimientos y habilidades a las que se presta
menor atencioacuten de la necesaria De entre todas ellas la lsquoformulacioacutenrsquo recibe
una consideracioacuten de alta prioridad por el 50 de los encuestados a la altura
de la farmacoeconomiacutea o la informaacutetica aplicada a la salud (Association of the
British Pharmaceutical Industry 2015)
Asimismo ABPI establecioacute una relacioacuten de aquellas aacutereas con mayor grado
de desconocimiento dentro del sector farmaceacuteutico De todas las aacutereas la de
fabricacioacuten y know-how de los medicamentos para terapias avanzadas es la
que adquiere la prioridad maacutexima para un 70 de los encuestados (Association
of the British Pharmaceutical Industry 2015)
8
El envejecimiento poblacional el crecimiento de la clase media y el mayor
acceso a los servicios de salud en los paiacuteses desarrollados han supuesto un
incremento en la demanda de productos farmaceacuteuticos Todo ello ha impulsado
el continuo crecimiento de la industria farmaceacuteutica a nivel global tanto de las
formas farmaceacuteuticas convencionales como de los maacutes modernos sistemas de
liberacioacuten modificada
Las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten convencional suponen un amplio
grupo dentro del espectro farmacoloacutegico existente Son preparaciones en las
que la liberacioacuten de la sustancia o sustancias activas no estaacute deliberadamente
modificada por un disentildeo de formulacioacuten particular ni por un meacutetodo de
fabricacioacuten especial Estas formas farmaceacuteuticas se caracterizan por no
presentar concentraciones constantes del faacutermaco en la sangre asiacute como la
ausencia de selectividad en el lugar de accioacuten
Por otro lado las formas de liberacioacuten modificada (FFLM) constituyen un
grupo de formas farmaceacuteuticas en los que a partir de una modificacioacuten
realizada bien en la formulacioacuten o en el meacutetodo de fabricacioacuten se consigue
modular la velocidad yo el lugar de liberacioacuten de la sustancia o sustancias
activas con respecto a la forma farmaceacuteutica convencional administrada por
esa misma viacutea (Boletiacuten de informacioacuten farmacoterapeacuteutico 2005) Las FFLM son sistemas disentildeados principalmente para incrementar la
seguridad y eficacia del tratamiento bien prolongando el efecto terapeacuteutico o
bien disminuyendo los picos de concentracioacuten caracteriacutesticos de las formas
Figura 1 Porcentaje de encuestados que situacutean el aacuterea de fabricacioacuten y know-how como alta media o baja
prioridad e incluso lo identifican como lsquoninguacuten problemarsquo dentro del sector farmaceacuteutico
9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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7
barreras a la adherencia terapeacuteutica deben convertirse en un componente
central de los esfuerzos para mejorar la salud de la poblacioacuten y para lo cual se
precisa un enfoque multidisciplinar
En los paiacuteses desarrollados soacutelo el 50 de los pacientes croacutenicos
cumplen con su tratamiento Patologiacuteas tan comunes como la diabetes tipo II
cursan con un porcentaje de adherencia de entre 65-85 para los antidiabeacuteticos
orales y un 60-80 para la insulina De igual forma el porcentaje de adherencia
corresponde a 50-70 para enfermedades como la epilepsia un 17-60 en
hipertensioacuten arterial un 45-62 en dislipemias un 50-80 en SIDA y un 45-
70 en osteoporosis (Knobel et al 2000)
Seguacuten datos aportados por el doctor Javier Soto del Departamento de
Farmacoeconomiacutea de Pfizer ldquola mala adherencia es responsable de entre el 5
y 10 de los ingresos hospitalarios de 25 millones de urgencias meacutedicas y
125000 fallecimientos al antildeo en Estados Unidosrdquo Estamos por tanto en una
situacioacuten en la que la falta de adherencia se traduce en un empeoramiento de
la enfermedad en un incremento de la morbi-mortalidad en la disminucioacuten de
la calidad de vida y en la necesidad de administrar otros tratamientos ademaacutes
de aumentar el consumo de recursos socio-sanitarios
En 2015 la Asociacioacuten Britaacutenica de la Industria Farmaceacuteutica (ABPI)
determinoacute queacute aacutereas de formacioacuten dentro del sector requieren una atencioacuten
prioritaria por tratarse de conocimientos y habilidades a las que se presta
menor atencioacuten de la necesaria De entre todas ellas la lsquoformulacioacutenrsquo recibe
una consideracioacuten de alta prioridad por el 50 de los encuestados a la altura
de la farmacoeconomiacutea o la informaacutetica aplicada a la salud (Association of the
British Pharmaceutical Industry 2015)
Asimismo ABPI establecioacute una relacioacuten de aquellas aacutereas con mayor grado
de desconocimiento dentro del sector farmaceacuteutico De todas las aacutereas la de
fabricacioacuten y know-how de los medicamentos para terapias avanzadas es la
que adquiere la prioridad maacutexima para un 70 de los encuestados (Association
of the British Pharmaceutical Industry 2015)
8
El envejecimiento poblacional el crecimiento de la clase media y el mayor
acceso a los servicios de salud en los paiacuteses desarrollados han supuesto un
incremento en la demanda de productos farmaceacuteuticos Todo ello ha impulsado
el continuo crecimiento de la industria farmaceacuteutica a nivel global tanto de las
formas farmaceacuteuticas convencionales como de los maacutes modernos sistemas de
liberacioacuten modificada
Las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten convencional suponen un amplio
grupo dentro del espectro farmacoloacutegico existente Son preparaciones en las
que la liberacioacuten de la sustancia o sustancias activas no estaacute deliberadamente
modificada por un disentildeo de formulacioacuten particular ni por un meacutetodo de
fabricacioacuten especial Estas formas farmaceacuteuticas se caracterizan por no
presentar concentraciones constantes del faacutermaco en la sangre asiacute como la
ausencia de selectividad en el lugar de accioacuten
Por otro lado las formas de liberacioacuten modificada (FFLM) constituyen un
grupo de formas farmaceacuteuticas en los que a partir de una modificacioacuten
realizada bien en la formulacioacuten o en el meacutetodo de fabricacioacuten se consigue
modular la velocidad yo el lugar de liberacioacuten de la sustancia o sustancias
activas con respecto a la forma farmaceacuteutica convencional administrada por
esa misma viacutea (Boletiacuten de informacioacuten farmacoterapeacuteutico 2005) Las FFLM son sistemas disentildeados principalmente para incrementar la
seguridad y eficacia del tratamiento bien prolongando el efecto terapeacuteutico o
bien disminuyendo los picos de concentracioacuten caracteriacutesticos de las formas
Figura 1 Porcentaje de encuestados que situacutean el aacuterea de fabricacioacuten y know-how como alta media o baja
prioridad e incluso lo identifican como lsquoninguacuten problemarsquo dentro del sector farmaceacuteutico
9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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8
El envejecimiento poblacional el crecimiento de la clase media y el mayor
acceso a los servicios de salud en los paiacuteses desarrollados han supuesto un
incremento en la demanda de productos farmaceacuteuticos Todo ello ha impulsado
el continuo crecimiento de la industria farmaceacuteutica a nivel global tanto de las
formas farmaceacuteuticas convencionales como de los maacutes modernos sistemas de
liberacioacuten modificada
Las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten convencional suponen un amplio
grupo dentro del espectro farmacoloacutegico existente Son preparaciones en las
que la liberacioacuten de la sustancia o sustancias activas no estaacute deliberadamente
modificada por un disentildeo de formulacioacuten particular ni por un meacutetodo de
fabricacioacuten especial Estas formas farmaceacuteuticas se caracterizan por no
presentar concentraciones constantes del faacutermaco en la sangre asiacute como la
ausencia de selectividad en el lugar de accioacuten
Por otro lado las formas de liberacioacuten modificada (FFLM) constituyen un
grupo de formas farmaceacuteuticas en los que a partir de una modificacioacuten
realizada bien en la formulacioacuten o en el meacutetodo de fabricacioacuten se consigue
modular la velocidad yo el lugar de liberacioacuten de la sustancia o sustancias
activas con respecto a la forma farmaceacuteutica convencional administrada por
esa misma viacutea (Boletiacuten de informacioacuten farmacoterapeacuteutico 2005) Las FFLM son sistemas disentildeados principalmente para incrementar la
seguridad y eficacia del tratamiento bien prolongando el efecto terapeacuteutico o
bien disminuyendo los picos de concentracioacuten caracteriacutesticos de las formas
Figura 1 Porcentaje de encuestados que situacutean el aacuterea de fabricacioacuten y know-how como alta media o baja
prioridad e incluso lo identifican como lsquoninguacuten problemarsquo dentro del sector farmaceacuteutico
9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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9
convencionales administrados en dosis muacuteltiples La liberacioacuten del principio
activo se produce de manera maacutes lenta o a una velocidad constante yo en
una localizacioacuten determinada en funcioacuten de las necesidades del paciente
durante un periacuteodo de tiempo especiacutefico (Ruis Alarcoacute 2012)
Las diferentes formas de liberacioacuten modificada existentes se clasifican en
base a la forma de liberar el faacutermaco o bien en funcioacuten de los mecanismos que
gobiernan la liberacioacuten Dichos mecanismos se asocian a unos determinados
disentildeos de la forma farmaceacuteutica y es de vital importancia respetar las
condiciones de administracioacuten dadas por el fabricante para no alterarlo
La modulacioacuten del perfil o lugar de liberacioacuten del faacutermaco se puede
alcanzar mediante distintos mecanismos entre los que cabe citar los sistemas
osmoacuteticos profaacutermacos sistemas biodegradables formas farmaceacuteuticas
basadas en la difusioacuten vectorizacioacuten etchellip
La Tabla 1 muestra ejemplos de medicamentos comercializados en los que
la liberacioacuten del principio activo se ha modificado mediante alguno de los
mecanismos mencionados
Tipo de
sistema de FFLM Caracteriacutesticas principales Ejemplo de medicamento
comercializado
Sistemas de liberacioacuten acelerada
bull Disolucioacuten raacutepida del faacutermaco sin necesidad de administracioacuten de liacutequidos
bull No se prolonga el efecto terapeacuteutico
bull Efferalgan Odisreg bull Zofran Zydisreg
(ondansetron) Sistemas de liberacioacuten diferida
bull Retardadas disentildeadas para salvar el pH gaacutestrico o para evitar gastrolesividad del faacutermaco
bull No prolongan el efecto terapeacuteutico bull Pulsaacutetil liberacioacuten secuencial del
medicamento
bull Omeprazol 20 mg Belmac EFG
bull Moxatagreg (amoxicilina PULSYSreg )
bull No comercializado en Espantildea
Sistemas de liberacioacuten prolongada
bull Disentildeados para prolongar la concentracioacuten plasmaacutetica del faacutermaco o para mejorar las caracteriacutesticas farmacocineacuteticas del medicamento
bull Adalat Orosreg Adalat retardreg (nifedipino)
bull MST Continusreg (morfina) bull Omnic OCASreg
(tamsulosina) Sistemas flotantes y bioadhesivos
bull Disentildeados para aumentar el periodo de residencia gaacutestrico
bull Madoparreg Retard (levodopa+benserazida)
Liposomas bull Conseguir la modulacioacuten de la liberacioacuten del faacutermaco dirigieacutendolo
bull Ambisome Doxil Marquibo
Nanopartiacuteculas bull Diagnoacutestico Vectorizacioacuten de placlitaxel a tumores soacutelidos
bull Endorem Feridex Resovist Gastromark Abraxane
Dado que la viacutea oral es la maacutes fisioloacutegica muchas de las FFLM responden
a formas de administracioacuten para esta viacutea destacando el empleo de estos
sistemas en
Tabla 1 Ejemplos y principales caracteriacutesticas de las formas farmaceacuteuticas de liberacioacuten modificadas
10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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10
bull medicamentos con estrecho margen terapeacuteutico como el litio o la
teofilina con el fin de mantener las concentraciones plasmaacuteticas dentro de los
liacutemites de toxicidad y efectividad
bull faacutermacos de corta duracioacuten de accioacuten que requieren varias tomas al diacutea
como la morfina (MST Continusreg)
bull faacutermacos inestables que se formulan para evitar el pH gaacutestrico o la
accioacuten lesiva de estos a nivel de la mucosa gaacutestrica como los inhibidores de la
bomba de protones o los AINEs
bull faacutermacos cuya velocidad de absorcioacuten es muy raacutepida como el nifedipino
en los que un control de su velocidad de liberacioacuten controla la absorcioacuten
(Adalatreg Oros)
Todas estas innovaciones galeacutenicas proporcionan una situacioacuten en la que
el paciente ve reducida la frecuencia de administracioacuten se produce una
significativa reduccioacuten de los efectos adversos al minimizar las fluctuaciones de
concentracioacuten plasmaacutetica de principio activo y ademaacutes permite proteger al
faacutermaco de la degradacioacuten por agentes del entorno bioloacutegico de la viacutea de
administracioacuten y a eacuteste de una posible accioacuten lesiva del medicamento Todo
esto conlleva una mayor adherencia al tratamiento y consecuente aumento de
la eficacia terapeacuteutica
En un estudio (Knobel et al 2000) se establecioacute una clara relacioacuten entre
grado de cumplimiento y la efectividad asiacute conseguiacutean viremias indetectables
en el 81 de los pacientes con cumplimiento superior al 95 en el 64 con
cumplimiento del 90-95 en el 50 con cumplimiento del 80-90 en el
25 con cumplimiento del 70-80 y soacutelo en el 6 de los que cumpliacutean
menos del 70
Sin embargo estas formas galeacutenicas se caracterizan por contener mayores
dosis de principio activo que las formas convencionales Este incremento de
dosis conlleva un aumento en el tamantildeo de la forma farmaceacuteutica desventaja
notable sobre todo en aquellos pacientes que por sus caracteriacutesticas
individuales no pueden ingerir dichos productos En este grupo encontramos
pacientes oncoloacutegicos nintildeos pacientes hospitalizados pacientes de edad
avanzada personas con nutricioacuten enteral o aquellos que presentan problemas
funcionales yo motrices del tracto digestivo
11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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11
En este punto y a pesar del tamantildeo de los medicamentos es importante
resaltar la importancia que tiene su adecuada administracioacuten Eacutestos deberaacuten
tragarse enteros sin masticar fraccionar o triturar puesto que el
fraccionamiento apertura o masticacioacuten de este tipo de formas farmaceacuteuticas
puede causar la inactivacioacuten del principio activo o por el contrario la liberacioacuten
de su contenido en un periodo estrecho de tiempo y en concentraciones toacutexicas
para el organismo
Asimismo es importante controlar el consumo concomitante de faacutermacos
con alcohol ya que existe riesgo de dose dumping Este efecto provoca un
aumento en la liberacioacuten del faacutermaco yo un incremento en la velocidad de
absorcioacuten del mismo consecuencia de un aumento de la solubilidad de la
cubierta
De igual modo cabe sentildealar que el precio de un medicamento no
necesariamente corresponderaacute a la mitad cuando eacuteste contenga la mitad de
dosis En muchas ocasiones este es el motivo que lleva a la manipulacioacuten de la
forma farmaceacuteutica
El gran avance alcanzado con las nuevas formas farmaceacuteuticas en un
periacuteodo de tiempo relativamente corto supuso un incremento en el grado de
desconocimiento por parte de los profesionales sanitarios y el consecuente
aumento de resultados fatales derivados de malas praxis tanto a nivel
particular como colectivo
Durante los uacuteltimos antildeos se han visto incrementados los casos de ingresos
hospitalarios derivados de una mala administracioacuten de faacutermacos asiacute como un
aumento en la forma erroacutenea de administracioacuten dentro de los propios centros
sanitarios En la pasada deacutecada se realizaron tres publicaciones en Estados
Unidos de gran relevancia por su contribucioacuten al conocimiento y a la toma de
conciencia de la importancia de este problema
En 1991 se publicoacute el Harvard Medical Practice Study I primer estudio que
analizoacute retrospectivamente a un total de 30195 pacientes que habiacutean estado
ingresados durante 1984 en distintos hospitales del estado de Nueva York la
incidencia y los tipos de acontecimientos adversos causados por las
intervenciones meacutedicas (Brennan et al 1991) Se encontroacute que un 37 de los
pacientes hospitalizados habiacutean sufrido efectos iatrogeacutenicos derivados de las
actuaciones meacutedicas durante su estancia hospitalaria de los cuales un 194
12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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12
estaban causados por medicamentos Un 45 de los casos detectados se
consideraron prevenibles es decir causados por errores en su administracioacuten
En 1995 este mismo grupo de trabajo publicoacute el ADE Prevention Study que
proporcionoacute el marco conceptual y metodoloacutegico para la realizacioacuten de los
estudios de evaluacioacuten de acontecimientos adversos por medicamentos Estos
estudios que tuvieron lugar en los hospitales Brigham Womenrsquos y
Massachusets General Hospital de Boston se dirigen a la identificacioacuten de las
causas que motivan los errores de medicacioacuten (Bates et al 1995 Leape et al
1995) Este estudio prospectivo mostroacute que un 65 de los pacientes
hospitalizados habiacutean sufrido un acontecimiento adverso por medicamentos
durante su ingreso y que aproximadamente un tercio de ellos (28) eran
consecuencia de errores de medicacioacuten Los investigadores detectaron 247
acontecimientos adversos por medicamentos reales y 194 acontecimientos
adversos potenciales y los analizaron en funcioacuten de los tipos de errores
asociados identificando las causas proacuteximas y los fallos del sistema que
habiacutean contribuido a la aparicioacuten de los mismos
En noviembre de 1999 el problema de la seguridad de la asistencia
sanitaria trascendioacute a los medios de comunicacioacuten y a la opinioacuten puacuteblica
americana con la publicacioacuten del informe realizado por el Committee on Quality
of Health Care in America del Institute of Medicine (IOM) haciendo que las
autoridades sanitarias se implicaran en la buacutesqueda de medidas para reducir
este problema (Kohn et al 1999) Este informe sentildeala que los errores
asistenciales ocasionan entre 44000 y 98000 muertes al antildeo en EEUU una
mortalidad mayor que la causada por los accidentes de traacutefico el caacutencer de
mama o el sida
Sin embargo en Espantildea no se conoce la magnitud real del problema que
suponen los errores de medicacioacuten asiacute como la repercusioacuten en la seguridad de
los pacientes salvo por algunos colectivos de farmacia hospitalaria Los
escasos resultados de los estudios llevados a cabo en nuestro paiacutes revelan que
los errores de medicacioacuten tienen una repercusioacuten asistencial y econoacutemica del
mismo orden de magnitud que en Estados Unidos Seguacuten los resultados de
estudios coordinados por la delegacioacuten espantildeola del Institute for Safe
Medication Practices (ISMP-Espantildea) los errores de medicacioacuten causan un
47 de los ingresos en servicios meacutedicos Recientemente en Barcelona ha
13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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13
tenido lugar un estudio cuyos resultados mostraron que los errores de
medicacioacuten son responsables del 53 de los ingresos hospitalarios (Martiacuten et
al 2002)
Como ejemplo concreto cabe mencionar que en octubre de 2003 en un
Hospital de Nueva York la administracioacuten de dos dosis de 60mg de nifedipino
en un comprimido osmoacutetico triturado para facilitar su administracioacuten mediante
sonda nasogaacutestrica ocasionoacute la parada cardiorrespiratoria y fallecimiento de
una mujer de 38 antildeos (Schier et al 2003)
Este trabajo fin de grado pretende cuantificar el efecto que la manipulacioacuten
de FFLM puede tener sobre los pacientes Se propone el estudio de una forma
farmaceacuteutica OROS que contiene nifedipino cuando eacutestos son fraccionados o
triturados
La ausencia de ensayos cliacutenicos que incluyan datos cuantitativos de
liberacioacuten de nifedipino cuando el comprimido se ha manipulado se debe en
gran medida a cuestiones eacuteticas De ahiacute la importancia de realizar estudios de
disolucioacuten in vitro que permitan establecer correlaciones in vitro in vivo (Grundy
et al 1997)
Los estudios de disolucioacuten in vitro son ensayos de farmacopea obligatorios
para todas las formas soacutelidas Su utilidad resulta muy relevante ya que
permiten entre otras establecer la reproducibilidad entre lotes identificar el
efecto de cambios en la formulacioacuten evaluar biodisponibilidad y
bioequivalencia in vitro en situaciones de bioexencioacuten o establecer
correlaciones in vitro-in vivo (FDA 2003)
En el presente trabajo se llevan a cabo cuatro ensayos de disolucioacuten
comparativos bajo condiciones USP utilizando los comprimidos intactos y
manipulados en las condiciones anteriormente mencionadas
3 MATERIALES Y MEacuteTODOS 31 Materiales
El presente estudio ha empleado comprimidos de liberacioacuten prolongada de
nifedipino 60 mg Adalatreg Oros (Bayer Hispania SL) lote BXH72R1 fecha de
caducidad 072019
14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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14
El nifedipino es un polvo cristalino de color amarillo con un punto de fusioacuten
entre 171 y 175 degC Es praacutecticamente insoluble en agua (6 microgml) ligeramente
soluble en alcohol absoluto y metanol y muy soluble en acetona cloroformo y
etilacetato (Syed Laik Ali 1989) Su elevada fotosensibilidad hace necesaria su
formulacioacuten y posterior conservacioacuten en recipientes hermeacuteticamente cerrados y
protegidos de la luz (Martindale 1996)
Los comprimidos son redondos convexos con recubrimiento de color
rosado y con un orificio realizado mediante teacutecnicas laacuteser en la cara del
comprimido en contacto con el compartimento que contiene el faacutermaco
Este sistema terapeacuteutico es un comprimido osmoacutetico de doble
compartimento en el que el osmoacutetico ejerce presioacuten por hinchamiento sobre el
compartimento que contiene el faacutermaco forzando su salida a traveacutes del poro
que lo comunica con el exterior siguiendo una cineacutetica de orden cero (Suntildeeacute
2000)
En este sistema el control de la velocidad de liberacioacuten del principio activo
depende de las propiedades osmoacuteticas del nuacutecleo y de las caracteriacutesticas de
permeabilidad de la membrana siendo totalmente independiente del pH y de la
motilidad gastrointestinal La membrana que rodea el nuacutecleo osmoacutetico debe ser
permeable al agua e impermeable al principio activo y a los agentes osmoacuteticos
contenidos en el nuacutecleo y debe ser capaz de mantener estables la forma y las
dimensiones del dispositivo para garantizar que su volumen sea constante
debiendo resistir las agresiones mecaacutenicas y enzimaacuteticas del tracto
gastrointestinal (Suntildeeacute 2000)
La velocidad de salida del principio activo a traveacutes del orificio de salida y la
velocidad de entrada de agua son iguales durante la fase de liberacioacuten gracias
Tabla 2 Estructura y composicioacuten del sistema de liberacioacuten OROSreg Push-Pulltrade Adalatreg Oros 60 mg
15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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15
al volumen constante del dispositivo y a la definida estructura de la membrana
que rodea al nuacutecleo La velocidad de liberacioacuten estaacute determinada por
numerosos factores entre los que destacan la solubilidad del principio activo la
naturaleza de la cubierta y el diaacutemetro del orificio (Ruis Alarcoacute 2012)
El nifedipino pertenece al grupo terapeacuteutico de faacutermacos antihipertensivos
empleado en el tratamiento de la hipertensioacuten arterial la angina de pecho y
otros desoacuterdenes vasculares como la enfermedad de Raynaud Actuacutea
bloqueando la entrada de calcio en las ceacutelulas de los muacutesculos lisos
vasculares provocando un potente efecto vasodilatador tanto en las arterias
coronarias como en los vasos perifeacutericos La principal ventaja que supone el
uso de este principio activo en comprimidos osmoacuteticos es una liberacioacuten
constante que reduce la taquicardia refleja asociada a las formas de liberacioacuten
inmediata consecuencia de una raacutepida absorcioacuten
Los efectos reductores del nifedipino en los niveles de presioacuten arterial
comienzan a manifestarse entre los 30 minutos y 1 hora alcanzaacutendose el
maacuteximo a los 30 minutos 2 horas y siendo la duracioacuten estimada del efecto
hipotensor de unas 8 horas
El nifedipino se distribuye unido a proteiacutenas plasmaacuteticas en un 92-98
(menor en pacientes con disfuncioacuten hepaacutetica o renal) y se absorbe casi por
completo tras su administracioacuten viacutea oral (90) Sin embargo la presencia de
metabolismo hepaacutetico reduce su biodisponibilidad a 50-70 pudieacutendose ver
aumentado hasta un 86 cuando la administracioacuten se realiza bajo formas de
liberacioacuten controladas
El principio activo es metabolizado en el hiacutegado por el citocromo P450
(isoenzima 3A4) de forma raacutepida y completa Presenta una semivida de
eliminacioacuten aproximada de 2 a 5 horas
Para determinar la estabilidad del principio activo en las condiciones del
estudio de disolucioacuten se ha utilizado Adalatreg 10 mg caacutepsulas blandas (Bayer
Hispania SL) lote BXN14F3 y fecha de caducidad 122018
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se ha empleado como
sustancia de referencia nifedipino FAGRON lote 15H04-B08 y fecha de
caducidad 052020
16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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16
32 Meacutetodos
El ensayo de disolucioacuten se ha realizado seguacuten farmacopea americana
(USP test 6) empleando el aparato de cestillos (Pharmatest Type PTW S III) y
como medio de disolucioacuten fluido gaacutestrico simulado (SGF) sin enzimas y con
laurilsulfato soacutedico al 05 a 370 plusmn 05 degC Cada uno de los 6 vasos contiene
18 g de cloruro soacutedico (Panreacreg) 45 g de laurilsulfato soacutedico (Roigfarmareg)
63 ml de aacutecido clorhiacutedrico (Fisher Scientific UKreg) y agua destilada hasta
completar 900 ml El pH corresponde a valores aproximados de 12
La toma de muestra se lleva a cabo a traveacutes de filtros Poroplast de 10 microm
mediante una bomba peristaacuteltica de 7 canales IPC (Ismatecreg ISM 931A)
encargada de hacer recircular el contenido de cada vaso de disolucioacuten (120s a
6 mlmin) a los intervalos de tiempo previamente establecidos Eacutesta a su vez se
encuentra unida a un espectrofotoacutemetro UV (CEreg 3021) que mide las
absorbancias que posteriormente registra el programa informaacutetico utilizado Las
cubetas utilizadas son de cuarzo Suprasilreg de 1 cm de espesor (Hellma
Analytics)
En el ensayo 0 con caacutepsulas blandas las aliacutecuotas de muestra fueron
tomadas en tiempos de 5 min durante 20 min cada 10 min hasta la hora y cada
60 minutos hasta finalizar el estudio a las 24 h En el caso del ensayo 1 con
comprimidos enteros las tomas se realizaron cada hora para todo el ensayo
Para el ensayo 2 con comprimidos partidos a la mitad el muestreo se realizoacute
cada 15 minutos durante las primeras 2h cada 30 minutos durante las
siguientes 6 h y cada hora para las 16 uacuteltimas Finalmente en el estudio con
comprimidos triturados (ensayo 3) se toman muestras cada 5 min durante 30
min cada 10 min durante los 30 min siguientes cada 20 min durante la
siguiente hora cada 30 minutos durante las 2 h siguientes y cada hora en las
uacuteltimas 11 h
La filtracioacuten de las muestras evita que cualquier componente insoluble bien
del nuacutecleo o de la cubierta se introduzcan en el aparato de circulacioacuten e
interfieran en la toma y posterior medicioacuten de la absorbancia
Para la cuantificacioacuten del nifedipino disuelto se emplea una solucioacuten patroacuten
de concentracioacuten 033 mgml en metanol que se diluye en medio de disolucioacuten
17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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17
110 En el caso particular de nuestro estudio la concentracioacuten alcanzada es
de 0066 mg de nifedipino para un volumen final de 900 ml
Seguacuten indica el test 6 las distintas absorbancias se miden a una longitud
de onda de 330 nm Siguiendo recomendaciones USP los ensayos se
realizaron tambieacuten a λ=450 nm Los cuatro ensayos de disolucioacuten se realizaron
durante 24 horas
Debido a la elevada fotosensibilidad del principio activo el equipo de
disolucioacuten y todos los accesorios han sido recubiertos con papel celofaacuten rojo
que evita la exposicioacuten del faacutermaco a la luz ambiental
El programa informaacutetico utilizado corresponde a Windiss 32 versioacuten 50 el
cual permite modular los intervalos de tiempo para cada uno de los ensayos
atendiendo a las condiciones experimentales requeridas
Para el caso concreto de los comprimidos partidos y triturados se ha
utilizado un dispositivo triturador ultrafino (Anota SAreg referencia 537811) Con
el fin de eliminar posibles interferencias entre los diferentes ensayos el
dispositivo se limpia con una corriente de aire comprimido (Air Compressor
FIAC) despueacutes de cada fraccionamiento o trituracioacuten
El porcentaje de nifedipino disuelto se calcula mediante la siguiente
ecuacioacuten disuelto= (Absprob 330 nm-Absprob 450nm)Absref x 003360 x 900 x 100
Las curvas de disolucioacuten individuales fueron analizadas matemaacuteticamente y
el correspondiente tiempo medio de disolucioacuten (TMD) calculado a partir de la
siguiente ecuacioacuten
TMD= ABCM0tABC0t
donde ABCM es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto x t
frente a t y ABC es el aacuterea bajo la curva de la representacioacuten disuelto frente
a t siendo el superiacutendice t el tiempo al cual se alcanza la disolucioacuten maacutexima
Las velocidades de liberacioacuten del faacutermaco en cada intervalo del ensayo de
liberacioacuten se obtienen a partir de vel= n+1-ntn+1-tn
18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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18
donde n+1 y n representan los porcentajes de faacutermaco disuelto en dos
tiempos consecutivos tn+1 y tn
33 Anaacutelisis estadiacutestico
El anaacutelisis estadiacutestico de los resultados se lleva a cabo mediante ANOVA
con el programa Statgraphics Plus 51
4 RESULTADOS 41 Ensayo 0 Caacutepsulas Adalatreg 10 mg
La Figura 2A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con las caacutepsulas de gelatina blanda En
la 2B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten del tiempo Se
muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido establecido para
el intervalo de tiempo 0-50 min al tratarse de una forma de liberacioacuten inmediata
Se realizoacute un control de peso de las caacutepsulas de gelatina blanda siendo el
valor medio 59618plusmn587 mg
A TMD 0-50 1172plusmn012 min
Figura 2 Resultados para Adalatreg caacutepsulas 10mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-50 min
B
19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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19
42 Ensayo 1 Comprimidos enteros de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 3A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos enteros de
Adalatreg Oros 60 mg En la 3B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-1440 min al tratarse de una forma
de liberacioacuten modificada
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos enteros siendo el valor
medio 57421plusmn516 mg
La figura 4 muestra el detalle de los comprimidos osmoacuteticos al finalizar el
ensayo de disolucioacuten (ver apartado 22) Como se ha comentado en el apartado
de materiales y meacutetodos el nifedipino se libera a traveacutes del poro que conecta el
compartimento del faacutermaco (amarillo) con el exterior
A
Figura 4 vista desde arriba Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg tras 24h de ensayo de disolucioacuten
Figura 4 vista lateral Comprimido de Adalatreg Oros 60 mg despueacutes de 24h en el ensayo de disolucioacuten
B
TMD 0-1440 99886plusmn592 min
Figura 3 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg enteros A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-1440 min
20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
7 BIBLIOGRAFIacuteA
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20
43 Ensayo 2 Comprimidos partidos por la mitad de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 5A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg fraccionados En la 5B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en
funcioacuten del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha
sido establecido para el intervalo de tiempo 0-780 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
fraccionados antes y despueacutes de su manipulacioacuten El valor medio del
comprimido entero fue 56566plusmn1665 mg y los correspondientes a la primera y
segunda mitad del comprimido fueron 31410plusmn2828 mg y 25398plusmn2989 mg
respectivamente
Figura 5 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos 60mg partidos a la mitad A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-780 min
B
TMD 0-780 52254plusmn69 min
B
A
21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
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Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
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27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
7 BIBLIOGRAFIacuteA
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21
44 Ensayo 3 Comprimidos triturados de Adalatreg Oros 60 mg
La Figura 6A muestra el porcentaje medio de nifedipino liberado en funcioacuten
del tiempo (min) en el ensayo realizado con los comprimidos de Adalatreg Oros
60 mg triturados En la 6B queda reflejada la velocidad de disolucioacuten en funcioacuten
del tiempo Se muestra tambieacuten el TMD calculado que en este caso ha sido
establecido para el intervalo de tiempo 0-80 min
Se realizoacute un control de peso de los comprimidos de Adalatreg Oros 60 mg
triturados antes y despueacutes de su manipulacioacuten siendo los valores medios
55718plusmn947 y 54638plusmn1155 mg respectivamente
TMD 0-80 4701plusmn076 min A
B
Figura 6 Resultados para Adalatreg OROS comprimidos osmoacuteticos triturados 60mg A) Curva de disolucioacuten acumulativa B) Velocidad de liberacioacuten de nifedipino (min) TMD para el intervalo de tiempo 0-80 min
22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
7 BIBLIOGRAFIacuteA
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22
Figura 7 Imagen del vaso 2 con el comprimido triturado de Adalatreg Oros 60 mg recieacuten antildeadido
La figura 7 muestra una imagen del
comprimido triturado tras introducirse en el vaso
antes de comenzar el ensayo Se observa en la
parte superior un fino polvo disperso por todo el
vaso junto con algunos elementos que conforman
la cubierta inicial del comprimido antes de ser
triturado
45 Estudios estadiacutesticos
En la tabla 3 se muestran los resultados del anaacutelisis de varianza para
comparaciones muacuteltiples entre grupos Se determinan los valores medios de
TMD en cada una de las condiciones de ensayo asiacute como otros paraacutemetros
estadiacutesticos descriptivos En la comparacioacuten entre grupos las diferencias
resultan estadiacutesticamente significativas en todos ellos
En la parte superior derecha de la tabla 3 se identifican tres grupos no
homogeacuteneos seguacuten la alineacioacuten del signo X en la columna Dentro de cada
columna los niveles que tienen signo X forman un grupo de medias entre las
cuales no hay diferencias estadiacutesticamente significativas El meacutetodo
actualmente utilizado para discernir entre las medias es el procedimiento de las
menores diferencias significativas de Fisher (LSD) Con este meacutetodo hay un 50
de riesgo de considerar cada par de medias como significativamente
diferentes cuando la diferencia real es igual a cero
Frecuencia Media Grupos
homogeacuteneos Comprimidos enteros 6 9988567 X Comprimidos partidos a la mitad 6 5225450 X Comprimidos triturados 6 470133 X
Contraste Diferencias +- Liacutemites Comp enteros- comp mitad 476312 647731 Comp enteros -comp
triturados 951843 647731
Comp mitad -comp triturados
475532 647731
Fuentes Sumas de cuad GI Cuadrado medio Coeficiente F p-valor Entre grupos 271802 2 135901 4905277 00000 Intra grupos 415576 15 27705 Total (corr) 271843 17
Tabla 3 Anaacutelisis estadiacutestico ANOVA y Contraste muacuteltiple de rango Meacutetodo 950 porcentaje LSD
indica una diferencia significativa
23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
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bull Martindale The Extra Pharmacopoeia 31ordm edition The Royal Pharmaceutical Society London (1996)
bull Organizacioacuten Mundial de la Salud Promocioacuten del uso racional de medicamentos Componentes centrales Perspectivas Poliacuteticas Sobre Medicamentos de La OMS 5 (2002)
bull Otero M amp Domiacutenguez-Gil A Acontecimientos adversos por medicamentos Una patologiacutea emergente Farm Hosp (2000) 24(4) 258-266
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23
La tabla ANOVA descompone la varianza de los datos en dos
componentes un componente entre grupos y un componente dentro de cada
grupo El F-ratio que en este caso es 490528 es el coeficiente de la
estimacioacuten entre grupos y la estimacioacuten dentro de los grupos Puesto que el p-
valor es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas entre las
medias de las tres variables a un nivel de confianza del 950 5 DISCUSIOacuteN En todos los casos se observa que existe una peacuterdida de peso tanto en los
comprimidos partidos como en los triturados si bien eacutesta no es muy
significativa En los fraccionados la media es 030plusmn013 y en los triturados
534plusmn069 Puesto que son valores que se aproximan en el peor de los casos
al 5 no se han hecho correcciones en los porcentajes disueltos calculados
con dichos comprimidos
Sin embargo siacute que se observa que el fraccionamiento del comprimido no
es homogeacuteneo ya que el peso de las mitades muestra diferencias de
6012plusmn5513 mg que equivalen a alrededor de un 6 del peso de comprimido
El fraccionamiento del comprimido o su trituracioacuten puede tambieacuten ocasionar
con el tiempo una disminucioacuten de la dosis eficaz por la peacuterdida de proteccioacuten
que la doble cubierta del comprimido intacto proporciona frente a la luz (Grundy
et al 1994)
Los resultados del ensayo con caacutepsulas de liberacioacuten inmediata (ensayo 0)
a lo largo de las 24 h de estudio demuestran que el acondicionamiento del
equipo de disolucioacuten con papel celofaacuten preserva las caracteriacutesticas del faacutermaco
en disolucioacuten evitando la exposicioacuten a λlt500nm y por tanto valida su utilizacioacuten
para los estudios con los comprimidos osmoacuteticos
En el ensayo 1 realizado con comprimido intacto se observa un perfil de
disolucioacuten de orden cero una vez transcurridas las dos primeras horas en las
que se activa el sistema Otros autores describen un comportamiento similar
(Grundy et al 1997a Garbacz et al 2009) si bien la USP contempla multitud
de ensayos de disolucioacuten para nifedipino en comprimidos osmoacuteticos (paletas
cambios de rpm medios de disolucioacuten λ deteccioacutenhellip) y variaciones en los
porcentajes disueltos para cumplir especificaciones (USP 39 Ed) En cuanto al
24
control de la liberacioacuten por parte del comprimido osmoacutetico el nifedipino se
disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
un estudio de disolucioacuten con transferencia a una fase inmiscible de n-octanol
son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
7 BIBLIOGRAFIacuteA
bull AEMS Ficha teacutecnica de Adalatreg Oros 60 mg (uacuteltima revisioacuten agosto 2014)
bull Association of the British Pharmaceutical Industry (November 2015) Bridging the skills gap in the biopharmaceutical industry Maintaining the UKrsquos leading position in life sciences
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24
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disuelve desde la segunda hora con una velocidad promedio constante de
008min equivalente a 3 mgh siendo los coeficientes de variacioacuten asociados
al proceso de disolucioacuten inferiores al 4 El TMD calculado en estas
condiciones es de 99886 min El valor de velocidad de liberacioacuten descrito por
el fabricante para los comprimidos osmoacuteticos con 60 mg de nifedipino es 34
mgh (Grundy et al 1997) Los valores descritos por Grundy et al (1997) para
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son proacuteximos a 2 mgh con una correlacioacuten lineal in vitro in vivo de pendiente 1
con datos farmacocineacuteticos en humanos Sin embargo discuten que la
correlacioacuten con el perfil de disolucioacuten real (2-3 mgh) no es tan buena debido a
que la liberacioacuten del nifedipino se produce en forma de suspensioacuten Por tanto
los resultados de este estudio se encuentran en el mismo rango de los
descritos por otros autores
Cuando el comprimido estaacute partido a la mitad el valor de TMD se reduce a
52254 min Se observa que aunque el proceso de activacioacuten se acorta a la
mitad (1h) el proceso de liberacioacuten sigue una cineacutetica de orden cero hasta los
400 min con velocidades que oscilan entre 015 y 02 min alcanzaacutendose el
total de disolucioacuten a los 800 min frente a las 24 h del comprimido intacto No se
observa un aumento significativo de la variabilidad del proceso de disolucioacuten
(CV~5) con respecto a los comprimidos intactos Por tanto la cubierta
todaviacutea ejerce una accioacuten de control sobre la liberacioacuten No obstante cabe
destacar que desde el punto de vista experimental las dos mitades del
comprimido se juntan en el interior del cestillo limitando la superficie que queda
expuesta al medio de liberacioacuten tras el corte
Pero lo maacutes significativo se observa cuando el ensayo se realiza con
comprimidos triturados que carecen de la proteccioacuten de la cubierta donde todo
el principio activo estaacute en contacto con el medio de disolucioacuten En el ensayo 3
la trituracioacuten de los comprimidos provoca la desaparicioacuten del periodo de
activacioacuten y la modificacioacuten del perfil de disolucioacuten muestra una raacutepida
liberacioacuten (en menos de 2h) con velocidades maacuteximas de 35 min en los 10
primeros minutos y mayor variabilidad (CV hasta 7) en los valores
correspondientes a los primeros 30 min La velocidad de disolucioacuten sufre una
disminucioacuten biexponencial con el tiempo El valor de TMD calculado es
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
7 BIBLIOGRAFIacuteA
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bull Zuacutentildeiga-Hidalgo T Leoacuten-Rosario G Hernaacutendez-Baltazar E amp Melgoza-Contreras L M Impacto del recubrimiento esteacutetico sobre la liberacioacuten de tabletas osmoacuteticas bicompartimentales de Nifedipino Revista mexicana de ciencias farmaceacuteuticas (2013) 44(3) 52-59
25
4701plusmn076 min En esta situacioacuten la praacutectica totalidad de la dosis se podriacutea
absorber en el duodeno y aunque parte seriacutea metabolizada a nivel intestinal y
hepaacutetico el hecho de no modular la liberacioacuten de una dosis 6 veces mayor a la
de las formas de liberacioacuten inmediata podriacutea conducir a una vasodilatacioacuten muy
acusada provocando un shock en el paciente que le podriacutea provocar la muerte
tal y como se describe en el caso comentado en el apartado de introduccioacuten
(Schier et al 2003) Considerando que el nifedipino presenta farmacocineacutetica
lineal a dosis hasta 60 mg (Taburet et al 1983) la trituracioacuten del comprimido
provocariacutea que las concentraciones plasmaacuteticas estables alcanzadas con el
comprimido osmoacutetico (25-30 ngml) aumentasen hasta valores de Cmax
proacuteximos a varios cientos de ngml lo que provocariacutea los efectos adversos
observados para las formas de liberacioacuten inmediata pero con mayor intensidad
Respecto al anaacutelisis estadiacutestico cabe destacar que puesto que el p-valor
del test F es inferior a 005 hay diferencias estadiacutesticamente significativas
entre las medias de los TMD a un nivel de confianza del 95 En la tabla de
rangos muacuteltiples se determina que las medias son significativamente diferentes
unas de otras El graacutefico de dispersioacuten (no mostrado) de las muestras
determina que los datos se distribuyen homogeacuteneamente dentro de cada grupo
o ensayo pero no homogeacuteneamente entre los 3 grupos
Las manipulaciones evaluadas en este estudio podriacutean representar la
situaciones llevadas a cabo en cliacutenica para facilitar su administracioacuten a traveacutes
de sondas enterales (trituracioacuten) o ajustar la dosis (partir a la mitad) ya que la
dosis de inicio recomendada es de 30 mg con aumentos progresivos de 30 en
30 mg De los datos obtenidos se deduce que la repercusioacuten terapeacuteutica
previsible al partir el comprimido seriacutea bien distinta a la de triturarlo
Por tanto los resultados de este trabajo ponen de manifiesto que las
manipulaciones de un medicamento de liberacioacuten modificada como Adalatreg
OROS pueden conducir a una situacioacuten de riesgo para el paciente
especialmente cuando el producto es triturado antes de la administracioacuten
26
6 CONCLUSIONES Con el producto Adalat OROSreg intacto se obtienen perfiles de liberacioacuten
que garantizan que no existe disolucioacuten del principio activo durante 2 h y que
posteriormente la liberacioacuten es constante con velocidades promedio de
008h
La manipulacioacuten del comprimido fraccionaacutendolo en dos mitades con un
dispositivo de uso habitual por los pacientes origina desigualdad en las dosis
fraccionadas (60 mg en promedio) y peacuterdidas de producto proacuteximas al 5
Ademaacutes se observa que el periodo de latencia se acorta a 1h con una
liberacioacuten constante pero a mayor velocidad que la del comprimido intacto 015
y 02min
La trituracioacuten del comprimido genera peacuterdidas de producto inferiores al 5
y provoca una disolucioacuten completa del nifedipino en un periodo de 2h La
velocidad maacutexima del proceso de disolucioacuten 35min tiene lugar durante los
primeros 5 minutos y disminuye de forma biexponencial con el tiempo
Considerando las propiedades farmacocineacuteticas del faacutermaco y el
comportamiento in vivo descrito por otros autores para las formas soacutelidas
orales que contienen dicho faacutermaco se puede establecer que el
fraccionamiento del comprimido aumentariacutea la velocidad de absorcioacuten
incrementando el valor de Cmax y reduciendo el valor tmax Estas variaciones
seriacutean mucho maacutes acusadas tras la trituracioacuten ya que praacutecticamente la
totalidad de la dosis seriacutea absorbida de forma raacutepida
Como conclusioacuten general la seguridad y eficacia de los medicamentos
emanan de su proceso de investigacioacuten y desarrollo y por lo tanto resulta
fundamental en el tratamiento de cualquier patologiacutea no soacutelo la toma de la
medicacioacuten prescrita sino el cumplimiento de las normas o recomendaciones
de administracioacuten que proporcionan los fabricantes en las fichas teacutecnicas y
prospectos de los medicamentos
Los acontecimientos adversos producidos por una mala administracioacuten de
medicamentos constituyen un problema cliacutenico emergente con una gran
repercusioacuten asistencial social y econoacutemica que requiere que profesionales
sanitarios sociedades cientiacuteficas organismos e instituciones vinculadas al
cuidado y prevencioacuten de la salud se conciencien de la trascendencia de este
27
problema y adquieran la educacioacuten necesaria para reducir los errores de
medicacioacuten
Para ello es necesario extender el conocimiento de los nuevos avances
galeacutenicos a todos los profesionales sanitarios puesto que ellos son los
responsables de llevar a cabo una correcta administracioacuten y uso que garantice
efectividad en los tratamientos reduciendo asiacute el nuacutemero de pacientes que
sufren consecuencias derivadas de una mala administracioacuten de los mismos
7 BIBLIOGRAFIacuteA
bull AEMS Ficha teacutecnica de Adalatreg Oros 60 mg (uacuteltima revisioacuten agosto 2014)
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