Coste por paciente con respuesta a romiplostim y rituximab en el tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria en España

Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx

G Model

MEDCLI-2848; No. of Pages 8

Original

Coste por paciente con respuesta a romiplostim y rituximab en eltratamiento de la trombocitopenia inmune primaria en Espana

M. Fernanda Lopez a, Marıa Eva Mingot b, David Valcarcel c, Vicente Vicente Garcıa d,Allison Perrin e e Ignasi Campos Tapias f,*a Complejo Hospitalario Universitario de A Coruna, A Coruna, Espanab Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Malaga, Espanac Hospital Vall dHebron, Barcelona, Espanad Hospital Universitario Morales Meseguer, Murcia, Espanae LA-SER Analytica, Nueva York, Estados Unidosf Global Health Economics, Amgen (Europe) GmbH, Zug, Suiza

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 18 de abril de 2013

Aceptado el 28 de noviembre de 2013

On-line el xxx

Palabras clave:

Purpura trombocitopenica idiopatica

Costes y analisis de costes

Rituximab

Romiplostim

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: Romiplostim, agonista del receptor de la trombopoyetina, esta aprobado para el

tratamiento de segunda lınea en pacientes con trombocitopenia inmune primaria (PTI). El tratamiento

con rituximab no es infrecuente, aunque esta indicacion no este recogida en la ficha tecnica. Este analisis

compara el coste por paciente respondedor a romiplostim frente a rituximab en Espana.

Materiales y metodo: Se ha disenado un modelo para estimar el coste de 6 meses de tratamiento por

paciente que responde (recuento plaquetario � 50 � 109/l). Este modelo toma las referencias conforme a

los datos publicados mas solidos. Los pacientes tratados con romiplostim recibieron inyecciones

semanales; los pacientes tratados con rituximab recibieron 4 infusiones intravenosas semanales. Los

precios se obtuvieron de las listas de reembolso espanolas. Los pacientes sin respuesta incurrieron en

gastos por el tratamiento de episodios relacionados con sangrado (ERS), tal como se notifico en los

ensayos clınicos. La utilizacion de recursos medicos y la practica clınica se basaron en las guıas de

tratamiento espanolas y fueron validadas por expertos locales.

Resultados: Las tasas de respuesta para romiplostim y rituximab fueron del 83 y 62,5%, y el coste medio

por paciente fue de 16.289 s y13.459 s, respectivamente. Con rituximab el coste por paciente

respondedor fue un 10% superior (21.535 s) comparado con romiplostim (19.625 s). Romiplostim

redujo el coste de administracion de farmacos, el uso de inmunoglobulina intravenosa y los costes

relacionados con ERS comparado con rituximab.

Conclusiones: Romiplostim representarıa una opcion terapeutica eficiente en comparacion con

rituximab para el tratamiento de pacientes adultos con PTI cronica en el Sistema Nacional de Salud

espanol.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Cost-per-responder analysis comparing romiplostim to rituximab in the treat-ment of adult primary immune thrombocytopenia in Spain

Keywords:

Idiopathic thrombocytopenic purpura

Costs and costs analysis

Rituximab

Romiplostim

A B S T R A C T

Background and objective: Romiplostim, a thrombopoietin-receptor agonist, is approved for second-line

use in idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) patients where surgery is contraindicated. Anti-CD20

rituximab, an immunosuppressant, is currently used off-label. This analysis compared the cost per

responder for romiplostim versus rituximab in Spain.

Materials and method: A decision analytic model was constructed to estimate the 6-month cost per

responding patient (achieving a platelet count � 50 � 109/l) according to the most robust published

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: [email protected] (I. Campos Tapias).

Como citar este artıculo: Lopez MF, et al. Coste por paciente con respuesta a romiplostim y rituximab en el tratamiento de latrombocitopenia inmune primaria en Espana. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.035

0025-7753/$ – see front matter � 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.035


mailto:[email protected]


www.elsevier.es/medicinaclinica


M.F. Lopez et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx2

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data. A systematic literature review was performed to extract response rates from phase 3 randomized

controlled trials. Romiplostim patients received weekly injections; rituximab patients received 4 weekly

intravenous infusions. Medical resource costs were obtained from Spanish reimbursement lists.

Treatment non-responders incurred bleeding-related event (BRE) management costs as reported in

clinical trials. Medical resource utilization and clinical practice were based on Spanish treatment

guidelines and validated by local clinical experts.

Results: The literature review identified phase 3 romiplostim trials with a response rate of 83%. Due to a

lack of phase 3 controlled rituximab trials, a systematic review of studies was selected as the best source,

reporting a response rate of 62.5%. The mean cost per patient for romiplostim was s16,289 and s13,459

for rituximab. Rituximab resulted in a 10% higher cost per responder (s21,535 versus s19,625 for

romiplostim). Romiplostim use reduced drug administration, intravenous immunoglobulin, and

bleeding-related costs compared to rituximab.

Conclusions: Due to its high level of efficacy leading to lower BRE costs, romiplostim represents an

efficient use of resources for adult ITP patients in the Spanish Healthcare System.

� 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una enfermedadautoinmunitaria adquirida, que se caracteriza por trombocitopeniaaislada, con un recuento plaquetario periferico de menos de100 � 109/l, y cuyo diagnostico se realiza por exclusion cuando noexisten otras causas identificables. La enfermedad se caracterizapor un aumento de la destruccion de plaquetas mediada porautoanticuerpos y una deficiencia de su produccion1. Aunque lastasas de incidencia varıan ampliamente en la bibliografıadisponible, la PTI se considera, por lo general, una enfermedadrara2. En publicaciones recientes se estima una incidencia de 3,9por cada 100.000 personas-ano2,3. El numero de personasafectadas es reducido, y los pacientes con recuentos plaquetariossuperiores a 50 � 109/l raramente precisan tratamiento1; sinembargo, este trastorno puede conllevar importantes consecuen-cias clınicas y economicas, especialmente las relacionadas conhemorragias y con el deterioro de la calidad de vida (CdV). Aunqueen muchos pacientes la enfermedad puede cursar sin sıntomas ocon hematomas menores, otros experimentan hemorragias graves,pudiendo ser intracraneales, gastrointestinales o hemorragiasextensas en piel y mucosas1. Ademas, los sıntomas fısicos son elprincipal factor en el deterioro de la CdV, y los pacientes con PTIobtienen una mala puntuacion en dichas escalas, que valorancuestiones como las molestias, aspectos psicologicos, el miedo, laactividad social o a nivel laboral4,5.

Los corticoides (administrados en ocasiones conjuntamente coninmunoglobulinas intravenosas [Ig IV]) son el tratamientoestandar de primera lınea; sin embargo, en pacientes refractarioso con recaıdas, la segunda lınea de tratamiento, hasta hace pocosanos, estaba limitada preferentemente a la esplenectomıa.

Romiplostim es un agonista del receptor de la trombopoyetina,indicado para pacientes adultos esplenectomizados con PTI cronicaque son refractarios a otros medicamentos (por ejemplo, corti-coides, Ig IV), o como tratamiento de segunda lınea en pacientesadultos no esplenectomizados en los que la cirugıa este contra-indicada6. Los agonistas del receptor de la trombopoyetinaaumentan la produccion plaquetaria a traves de la activacion delreceptor de la trombopoyetina, que es el factor principal que mediaen la produccion de plaquetas1,7. Rituximab, anticuerpo mono-clonal quimerico anti-CD20, esta indicado en pacientes adultos conlinfoma no Hodgkin, leucemia linfatica cronica y artritis reuma-toide8, y a pesar de no estar indicado en la ficha tecnica, suutilizacion como tratamiento de segunda lınea de la PTI en adultosno es infrecuente1,7. Su principal mecanismo de accion secaracteriza por una deplecion de linfocitos B CD20+, los cualesintervienen en la destruccion plaquetaria mediada por mecanis-mos inmunitarios a traves de la produccion de autoanticuerposantiplaquetarios.

Como citar este artıculo: Lopez MF, et al. Coste por paciente contrombocitopenia inmune primaria en Espana. Med Clin (Barc). 2014

Se ha notificado que el tratamiento de la PTI cronica en adultosresulta costoso, especialmente en los pacientes con enfermedadgrave9. Actualmente se desconoce la relacion coste-consecuenciasde romiplostim y rituximab en pacientes con PTI en Espana, lo queha propiciado realizar este analisis con el fin de evaluar lasimplicaciones clınicas y economicas y, en concreto, estimar la tasade respuesta y el coste por paciente que responde a cada uno deestos dos agentes.

Metodos

Estructura del modelo economico

Se diseno un modelo coste-consecuencias (fig. 1) para compararel total de los costes directos de los pacientes tratados conromiplostim y rituximab, cuyos parametros tenıan en cuenta elcoste de los farmacos, la duracion del tratamiento, la eficacia de lasalternativas terapeuticas y la utilizacion de recursos sanitarios. Seeligio el analisis coste-consecuencias para presentar los resultadosde forma desagregada, lo cual permite al observador asignar deforma independiente la importancia respectiva de las consecuen-cias de cada alternativa. Este tipo de analisis esta cada vez masvalorado y utilizado en paıses en los que se esta incrementando elnumero de evaluaciones de tecnologıas sanitarias, y suele ser mascomprensible por parte de los decisores en el ambito sanitario encomparacion con otros tipos de analisis farmacoeconomicos10. Elmodelo se elaboro desde la perspectiva del Sistema Nacional deSalud espanol; por tanto, se consideraron unicamente los costessanitarios directos. Se evaluaron los resultados y los costes de lospacientes (refractarios a tratamiento de primera lınea) tratadoscon romiplostim o con rituximab. La esplenectomıa no se tuvo encuenta como tercera alternativa en el arbol de decision, puesto queaquellos pacientes que eran candidatos adecuados para laesplenectomıa ya se habrıan sometido al procedimiento. El analisistenıa como objetivo evaluar los costes asociados con cadaintervencion de tratamiento, incluyendo los costes de los farmacos,las visitas, las determinaciones de laboratorio y los derivados deltratamiento de episodios relacionados con sangrado (ERS) en lospacientes sin respuesta. La proporcion de pacientes con respuestaplaquetaria atribuible a cualquiera de los tratamientos sedetermino a las 8 semanas del inicio del mismo, basado en lasguıas de tratamiento internacionales1. Como describieron Weitzet al.11, basandose en un analisis con los datos agrupados de losgrupos de romiplostim y placebo de los ensayos pivotales deromiplostim, los pacientes sin respuesta experimentaron ERS, loscuales aglutinaron los pacientes con acontecimientos hemorragi-cos y los que precisaron medicacion de rescate. La gravedad de unERS se definio por la necesidad de hospitalizacion y de medicacionde rescate11. Los ERS se clasificaron en ERS ambulatorios y ERS que

respuesta a romiplostim y rituximab en el tratamiento de la. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.11.035


8 semanas

RespuestaRespuesta; continuación de romiplostim

(100%)

Romiplostim

Sin respuesta

Respuesta; retratamiento con rituximab(28,6%)

Respuesta; sin retratamiento con rituximab(71,4%)

Respuesta

Rituximab

Sin respuesta

Sin respuesta; retratamiento con tituximab(36,4%)

Sin respuesta; sin retratamiento conrituximab (63,6%)

Sin respuesta; continuación deromiplostim (0%)

18 semanas

Figura 1. Arbol de decision. En este esquema del modelo, los cuadrados representan los nudos de decision, los cırculos representan los nudos de probabilidad, y los triangulos

representan las variables.

Tabla 1Revision sistematica: palabras clave

Ambito de la

enfermedad

Inmune/autoinmune/idiopatica/trombocitopenia

inmune con mediacion inmune/trombocitopenia

autoinmune, trombocitopenica inmune primaria,

PTI, enfermedad de Werlhof

Rituximab Rituximab, Mabthera1, Rituxan1, anticuerpo

monoclonal anti-CD20, IDEC-C2B8

Romiplostim Romiplostim, AMG 531, Nplate1

Tipo de estudio Ensayo clınico, ensayo controlado aleatorizado,

estudio comparativo, estudio de registro,

estudio observacional, revision, revision sistematica,

meta-analisis, resumen de conferencias

Hay que tener en cuenta que tambien se utilizaron palabras clave mas detalladas

relacionadas con los tipos de estudio para garantizar que se capturasen todos los

que eran pertinentes. La busqueda tambien tuvo en cuenta truncamiento de

palabras y variaciones de ortografıa.

M.F. Lopez et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx 3

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causaron hospitalizacion. Para el perıodo de 18 semanas conside-radas en el modelo (tiempo en que se designo a los pacientes comorespondedores o no respondedores al tratamiento), el riesgo de ERSse calculo utilizando el numero de ERS y el numero de semanas/paciente de seguimiento11.

Informacion clınica

Para obtener la respuesta plaquetaria (definida como � 50 � 109

plaquetas/l1), la duracion de la respuesta, el tamano muestral, elperfil de seguridad, la estratificacion entre pacientes esplenecto-mizados y no esplenectomizados, y las caracterısticas de lapoblacion se llevo a cabo una revision sistematica de la literaturamedica con el objetivo de identificar ensayos clınicos de fase 3,aleatorizados y controlados de rituximab y romiplostim en eltratamiento de pacientes adultos con PTI publicados desde el ano2000 hasta enero de 2011. Las bases de datos consultadas para larevision de la literatura medica fueron MEDLINE, EMBASE, EMBASEAlert, BIOSIS Previews, Cochrane Central Register of ControlledTrials, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database ofAbstracts of Reviews of Effects, Derwent Drug File, HealthTechnology Assessment Database y SciSearch. Se incluyeron ensayosclınicos, estudios comparativos, estudios observacionales, revisio-nes sistematicas y meta-analisis publicados en ingles. Las palabrasclave utilizadas en la revision de la literatura medica se presentan enla tabla 1. Dos revisores independientes (junto con un tercer revisor


para la resolucion de conflictos) evaluaron los tıtulos, los resumenesy los artıculos recuperados de las busquedas y excluyeron laspublicaciones irrelevantes en base a los criterios de exclusion: norelacionadas con PTI o relacionadas con trombocitopenia inmuni-taria secundaria a una enfermedad, no especıficas para rituximab oromiplostim, los trabajos no publicados en lengua inglesa, estudiospediatricos, publicaciones de casos clınicos/cartas al editor/sinresumen disponible, duplicadas, investigaciones de laboratorio yestudios economicos o de CdV.



Tabla 2Costes y utilizacion de los recursos del modelo

Tratamiento Dosificacion/costes Costes de

administracion

Coste total

por dosis

Frecuencia de pruebas de

laboratorioa/costes unitariosb

Frecuencia de visitas del

medicoa/costes unitariosb

Romiplostim 2,5 mg/kg QWc (1 � vial

de 250 mg por dosis)

602,50 s/viale 15,82 sb 618 s Recuento plaquetario 12,5/8,12 s 12,5/80,46 s

Rituximab 375 mg/m2, 4 infusiones

semanalesd (7 � viales de

100 mg por dosis)

250,81 s/viale 222,12 sf 1.978 s Recuento plaquetario 9,5/8,12 s 6/80,46 s

QW: una vez por semanaa Opinion de expertos, Lopez et al.29, 2011.b Gisbert y Brosa35.c Kuter et al.23

d Arnold et al.24

e Consejo General de Colegios Oficiales de Farmaceuticos15.f Decreto 160/201016, Resolucion SLT/383/200917, Decreto 87/200918, Resolucion 882/201019, Orden SAN/8/200720, Decreto Legislativo 1/200521.

Tabla 3Riesgo de episodio relacionado con sangrado y tratamientos relacionados

ERS Riesgo de hemorragiaa Tratamiento Coste

ERs ambulatorios 90,53%

ERS ambulatorios menores

(no requieren tratamiento

con inmunoglobulina)

7,80% Visita al medico + prednisonaa (2 mg/kg/dıa durante 2 semanas)b 102s

ERS ambulatorios moderados

(requieren tratamiento con

inmunoglobulina)

92,20% Visita ambulatoria + Ig IVa,c (1 g/kg/dıa durante 2 dıas)b 5.584s

ERS que derivan en hospitalizacion 15,57%

Hemorragia intracraneal 7,14% Hospitalizacion + Ig IVa,c (1 g/kg/dıa durante 2 dıas)b 11.023sHemorragia gastrointestinal 21,43% 8.424sOtras hemorragias mayors 71,43% 6.546s

ERS: episodio relacionado con sangrado; Ig IV: inmunoglobulina intravenosa.a Weitz et al.11.b Provan et al.1

c Pullarkat et al.36


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Informacion economica

Utilizacion de farmacos

El regimen posologico de romiplostim consistio en unainyeccion subcutanea semanal de un vial de 250 mg, mientras seobserva respuesta al tratamiento. El regimen posologico derituximab consistio en un ciclo de cuatro dosis semanales fijasde 375 mg/m2. Las dosis necesarias de cada farmaco se estimaronconsiderando un paciente medio de 76,23 kg12 de peso y de161,57 cm de estatura12, por tanto, la superficie corporal resultante(calculada segun la formula DuBois y DuBois13) fue de 1,81 m2.

No siempre se consigue una respuesta plaquetaria sostenidatras un primer ciclo de rituximab1. En un estudio retrospectivo enpacientes con PTI realizado en un hospital de Francia14, el 28,57%de los pacientes que respondieron y el 36,36% de los pacientes queno respondieron a rituximab recibieron un ciclo adicional de dichofarmaco. En base a dicho analisis, en el modelo se asumio laadministracion de un segundo ciclo de rituximab con losporcentajes mencionados dentro de los seis 6 meses posterioresal inicio del tratamiento.

Utilizacion de recursos medicos

En la tabla 2 se indican los detalles sobre la frecuencia de visitasa los profesionales sanitarios, las pruebas de laboratorio y lasvisitas para la administracion de romiplostim y rituximab. Lafrecuencia de ERS, los tratamientos correspondientes y sus costesse resumen en la tabla 3. Los costes unitarios de dichos recursos seobtuvieron de las listas oficiales de reembolso espanolas (tablas 2 y3)15–21. El modelo excluyo los costes de tratamiento de los efectosadversos (EA) debido a la limitada evidencia disponible sobre las


tasas de EA y su impacto mınimo estimado sobre los resultadosglobales.

Resultados del modelo

Los resultados del modelo estimaron el coste medio porpaciente con PTI y el coste medio por paciente que respondıapara cada brazo de tratamiento. Los costes incluyeron tanto losrelacionados con las intervenciones realizadas al paciente, comolos debidos a una falta de respuesta. Los resultados se estratificaronpor pacientes esplenectomizados y no esplenectomizados, y senotificaron por categorıas de utilizacion de recursos (por ejemplo,coste de los farmacos, coste de administracion de los farmacos,visitas medicas, pruebas, etc.) (tabla 4).

Analisis de sensibilidad

Se realizaron analisis de sensibilidad para evaluar los efectos dela potencial variabilidad de la respuesta plaquetaria con ambosfarmacos y los patrones de retratamiento con rituximab:

1. Respuesta plaquetaria de romiplostim y rituximab variableen � 10%.

2. Porcentaje de pacientes con un ciclo adicional de rituximab en elperıodo de 6 meses:a. El 0% de los pacientes recibieron un segundo ciclo de

rituximab.b. El 28,57% de los pacientes con respuesta y el 56,27%22 de los

pacientes sin respuesta recibieron un segundo ciclo derituximab.



Tabla 4Coste medio por paciente que responde durante 6 meses para romiplostim y rituximab

Romiplostim Rituximaba

No esplenectomizados

+ esplenectomizados

Esplenectomizados No

esplenectomizados

No esplenectomizados

+ esplenectomizados

Esplenectomizados No

esplenectomizados

Costes

Farmaco 13.843s 13.344 14.342 9.234 9.234 9.234

Administracion del farmaco 363s 350 377 1.168 1.168 1.168

Pruebas 102s 102 102 77 77 77

Visitas del medico 1.006s 1.006 1.006 805 805 805

Episodios hemorragicos 51s 65 37 113 113 113

Tratamiento de rescate 924s 1.176 671 2.062 2.062 2.062

Coste total/paciente 16.289s 16.043 16.535 13.459 13.459 13.459

Tasa de respuesta, 83% 79% 88% 62,5% 62,5% 62,5%

Coste/paciente que responde 19.625 20.411 18.833 21.535 21.535 21.535

Costes expresados en euros.a Para rituximab no hay datos disponibles para pacientes no esplenectomizados y esplenectomizados por separado, en consecuencia se asumio que los pacientes con

rituximab tenıan las misma tasas de respuesta.

Tabla 5Tasas de respuesta plaquetaria

Grupo de pacientes Tasa de respuesta Definicion de respuesta global Referencia

Romiplostim

No esplenectomizados 88% Respuesta plaquetaria global: tasa de respuesta duradera + tasa de respuesta transitoria.

Respuesta duradera: 6 o mas respuestas plaquetarias semanales (recuento

plaquetario � 50 � 109/l) durante las ultimas 8 semanas de tratamiento.

Respuesta transitoria: 4 o mas respuestas plaquetarias semanales en

ausencia de una respuesta duradera desde la semana 2 a la 25

Kuter et al.23, 2008

Esplenectomizados 79% Nota: los pacientes recibieron dosis semanales de romiplostim o placebo

durante 24 semanas, y se les realizo un seguimiento hasta la semana 36 o hasta

que el recuento plaquetario cayo por debajo de 50 � 109/l

Rituximab

No esplenectomizados 62,5% Respuesta plaquetaria global: > 50 � 109/l. A diferencia de los estudios pivotales de

romiplostim, no se notifico informacion detallada sobre la frecuencia de la medicion

de la respuesta plaquetaria, de ahı que no este claro si el recuento plaquetario se

evaluo una o multiples veces para determinar la respuesta

Arnold et al.24, 2007

Esplenectomizados Nota: la mediana del tiempo hasta la respuesta fue de 5,5 semanas, la mediana de la

duracion de la respuesta fue de 10,5 meses y la mediana de seguimiento fue de 9,5 meses


G Model


c. El 28,57% de los pacientes con respuesta y el 0% de lospacientes sin respuesta recibieron un segundo ciclo derituximab.

Resultados

Revision sistematica de la literatura medica de los datos clınicos

Se identificaron un total de 478 publicaciones, de las cuales seseleccionaron 80 de rituximab y 26 de romiplostim, segun loscriterios de inclusion/exclusion antes mencionados.

Los datos de eficacia para romiplostim se obtuvieron de 2ensayos de fase 3 aleatorizados y controlados23. La respuestaplaquetaria global fue del 79% en los pacientes esplenectomizados(n = 42), del 88% en los pacientes no esplenectomizados (n = 41) ydel 83% en el total de los pacientes (esplenectomizados y noesplenectomizados; n = 83) (tabla 5)23. La respuesta plaquetariaglobal se definio como el sumatorio de la tasa de respuestaduradera y transitoria (tabla 5). Se considero una respuestaplaquetaria global cuando tras 24 semanas de observacion semantuviese durante un mınimo de 4 semanas un recuentoplaquetario � 50 � 109 plaquetas/l.


La revision sistematica de la literatura medica no identificoningun ensayo clınico de fase 3 aleatorizado y controlado derituximab. Como la revision sistematica de Arnold et al.24

proporciono los datos mas consistentes, ya que notifico resul-tados de eficacia de estudios que consideraron la respuestaplaquetaria global como recuentos de plaquetas > 50 � 109/l, seselecciono para la informacion de la eficacia de rituximab. La tasade respuesta global del 62,5%, con una mediana de la duracion dela respuesta de 10,5 meses, se baso en los datos de eficaciaagrupados de 313 pacientes, procedentes de 19 estudios (tabla 5).La revision de Arnold et al. no notifico las tasas de respuestaplaquetaria de forma separada para pacientes esplenectomizadosy no esplenectomizados. Por tanto, el analisis asumio que ambossubgrupos tenıan la misma tasa de respuesta a rituximab (tabla5). En base a los estudios seleccionados y los datos de eficaciacomparables mas solidos disponibles entre romiplostim yrituximab, el horizonte temporal mas apropiado para el modelose establecio en 6 meses.

Analisis del coste medio por paciente que responde

Para la poblacion global (pacientes esplenectomizados y noesplenectomizados) el coste medio por paciente a los 6 meses de



Tabla 6Analisis de sensibilidad

Parametro Valor de caso base Valor de la sensibilidad Coste/paciente

que responde

(romiplostim)

Coste/paciente que r

esponde

(rituximab)

Analisis de caso base 19.625 21.535

Respuesta plaquetaria para romiplostim NS: 88%; S: 79% NS: 79%; S: 72% (reduccion del 10%) 21.127 NA

NS: 97%; S: 87% (aumento del 10%) 18.187 NA

Respuesta plaquetaria para rituximab 62,5% 56% (reduccion del 10%) NA 24.641

69% (aumento del 10%) NA 18.994

Respuesta plaquetaria para retratamiento

con rituximab

Pacientes con

respuesta 28,57%;

pacientes sin

respuesta 36,36%

Pacientes con respuesta: 0%;

pacientes sin respuesta: 0%

Pacientes con respuesta: 28,57%;

pacientes sin respuesta: 56,25%

Pacientes con respuesta: 28,57%;

pacientes sin respuesta: 0%

NA

NA

NA

17.549

22.479

19.809

NA: no aplica; NS: no esplenectomizados; S: esplenectomizados.

Costes expresados en euros.


G Model


tratamiento fue de 16.289 s y 13.459 s para romiplostim yrituximab, respectivamente (tabla 4). El uso de romiplostim redujoel coste de la administracion de farmacos, las hospitalizacionesrelacionadas con ERS y el uso de Ig IV en comparacion conrituximab.

El coste medio por paciente respondedor fue un 10% superiorpara los pacientes tratados con rituximab en comparacion con lostratados con romiplostim (21.535 s y 19.625 s, respectivamente).Este aumento en el coste se debio principalmente a una tasa derespuesta inferior de rituximab (62,5 frente a 83% con romi-plostim).

Para los pacientes esplenectomizados, los costes de tratamientofueron similares entre romiplostim y rituximab, y el coste derituximab por paciente respondedor fue un 6% superior. Para lospacientes no esplenectomizados, el coste del tratamiento conrituximab por paciente respondedor fue un 14% superior. Aparte delos costes de adquisicion del farmaco, los principales componentesde los costes totales fueron los costes de administracion de losfarmacos, el uso de Ig IV y las hospitalizaciones relacionadas conERS para los pacientes sin respuesta (tabla 4).

Analisis de sensibilidad

Se realizaron analisis de sensibilidad para evaluar los efectos dela variabilidad en la eficacia de romiplostim y rituximab y en lospatrones de retratamiento con rituximab. Estos analisis desensibilidad demostraron que aunque los resultados podıan sersensibles a las tasas de respuesta plaquetaria y al porcentaje depacientes que recibıan ciclos adicionales de rituximab, losresultados del modelo fueron generalmente robustos; el costemedio por paciente que responde permanecio, por lo general, masalto para rituximab en comparacion con romiplostim (tabla 6).

Discusion

Los resultados de este analisis farmacoeconomico muestran quela tasa de respuesta mas alta asociada a romiplostim ocasiona unmenor coste por paciente respondedor en comparacion con eltratamiento con rituximab en pacientes adultos con PTI, en Espana.Ademas, el uso de romiplostim reduce el coste de administraciondel farmaco, las hospitalizaciones relacionadas con ERS y el uso deIg IV en comparacion con rituximab; los costes asociados altratamiento de ERS fueron la causa del mayor incremento de costeentre ambos tratamientos. Por tanto, cabe senalar que el coste detratamiento por paciente respondedor es menor con el agonista dela trombopoyetina debido, principalmente, a su mayor eficacia


(83% con romiplostim frente a 62,5% con rituximab), y secunda-riamente a una menor incidencia de complicaciones hemorragicasy tratamientos coadyuvantes (Ig, hospitalizaciones y otros recursossanitarios). Los resultados del modelo son coherentes con elreciente analisis de costes efectuado por Khellaf et al.9, que mostroel impacto que pueden representar tanto las hospitalizacionescomo el uso de Ig IV en el coste total del tratamiento de pacientescon PTI. En este estudio, el coste anual medio por paciente fue de7.293 s para la poblacion global, si bien podıa aumentar hasta15.334 s y 26.581 s en los grupos de pacientes con al menos unahospitalizacion y hospitalizacion con uso de Ig IV, respectivamente.En estos subgrupos, el 33 y el 43% de los costes fueron motivadospor la administracion de Ig IV. De forma parecida, Brosa et al.25

concluyeron que el coste por respuesta al tratamiento es muchomenor en los pacientes tratados con romiplostim en comparacioncon el de los pacientes con placebo y tratamiento concurrente. Unanalisis entre rituximab y romiplostim en un horizonte temporalde 6 meses, hecho en Francia, se asocio tambien con un menorcoste por respuesta para romiplostim, desde la perspectiva delsistema nacional de salud frances. Esto respalda los resultadospresentados en este analisis26. Los resultados del estudio tambienson respaldados por otro tipo de analisis farmacoeconomico, dondese evalua el ratio coste-efectividad de romiplostim en eltratamiento de pacientes adultos con PTI en comparacion coneltrombopag o el tratamiento estandar, que incluye rituximab,demostrando la dominancia de romiplostim sobre dichos compa-radores27.

Los resultados del modelo pueden variar por la posiblenecesidad de administrar uno o dos ciclos de rituximab debido arecaıdas tempranas o a la falta de respuesta. Varios estudiosevidencian que pueden ser necesarios ciclos adicionales derituximab para mantener una respuesta plaquetaria sostenida14,28.Por lo tanto, si en los analisis de costes se considerara una unicadosis de rituximab, los resultados podrıan no reflejar los patronesde tratamiento actuales y, en consecuencia, se estimarıa un costeinferior al supuesto coste real. Brah et al.14 notificaron que el28,57% de los pacientes que recaen tras una respuesta inicial arituximab, y el 36,36% de los pacientes sin respuesta reciben unsegundo ciclo de rituximab. Estos datos coinciden con la opinion delos expertos que validaron las asunciones del modelo29. Sinembargo, es importante senalar que las practicas de tratamientoestan evolucionando con la disponibilidad de los analogos de latrombopoyetina, que podrıan suponer la reduccion de ciclosadicionales de rituximab29. La tasa de respuesta para rituximabtiene un mayor impacto en el coste por paciente que responde queel porcentaje de pacientes que reciben un segundo ciclo de




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rituximab. Dado que la tasa de respuesta asumida para rituximabfue conservadora, desde la perspectiva de romiplostim, favore-ciendo a rituximab24, y aunque los resultados fueron sensibles alporcentaje de pacientes de rituximab que recibieron un segundociclo del tratamiento, se puede considerar que el analisisfarmacoeconomico entre romiplostim y rituximab es robusto.

El analisis presenta limitaciones a causa de la heterogeneidadde los estudios y de la definicion de la respuesta global utilizadapara respaldar la solidez de las variables de eficacia de romiplostimy rituximab. Las variables para romiplostim se obtuvieron a partirde ensayos clınicos de fase 3, mientras que para las variables derituximab se utilizo una revision sistematica de la literaturamedica. Si bien la revision sistematica de la literatura especializadano identifico ningun estudio clınico de fase 3 aleatorizado ycontrolado para rituximab, sı identifico un ensayo de fase 2 de unsolo brazo28 y dos revisiones sistematicas de la literaturamedica24,30 que proporcionaban tasas de respuesta validas parael diseno del modelo. En base a la mayor consistencia de los datos,los relativos a la eficacia se seleccionaron de la revision sistematicade Arnold et al.24, que definieron la respuesta plaquetaria globalcomo recuentos de plaquetas > 50 � 109/l. Un meta-analisispublicado recientemente por Auger et al.31 en pacientes noesplenectomizados respalda los datos seleccionados. AunqueArnold et al. proporcionaron los datos de eficacia mas solidospara el grupo de rituximab, cabe senalar las diferencias entre losestudios considerados para romiplostim y rituximab. A diferenciade los analisis pivotales de romiplostim23, no se proporcionainformacion detallada sobre la frecuencia de medicion de larespuesta plaquetaria, de ahı que no este claro si el recuentoplaquetario se evaluo una o multiples veces para determinar larespuesta de rituximab. Esta falta de datos comparables se debe ala heterogeneidad en las definiciones de respuesta plaquetaria y enlas caracterısticas de las poblaciones entre los estudios deromiplostim y rituximab, lo cual es probable que resulte endiscrepancias en los criterios para valorar las caracterısticas de lospacientes, los resultados clınicos y las respuestas plaquetarias.Estas discrepancias fueron ya senaladas en un informe realizadopor Rodeghiero et al32.

Como los datos de los ensayos prospectivos suelen diferir de lapractica clınica real, y con el fin de tener en cuenta lasparticularidades de cada paıs, el analisis utilizo datos de practicaclınica real basados en la literatura medica11,23,24 y en la opinion deexpertos29. Es importante tener en cuenta tanto la heterogeneidadentre pacientes como la variabilidad en la practica clınica de losdiferentes facultativos; los analisis de sensibilidad incorporadospara evaluar estos parametros demuestran que, en conjunto, losresultados del modelo son robustos. Ademas, el modelo no incluyotodos los costes potencialmente evaluables. Por ejemplo, no tuvoen cuenta los posibles acontecimientos adversos graves derivadosdel uso de rituximab o romiplostim, que podrıan haber llevado auna utilizacion adicional de recursos. Tal como se ha mencionadoanteriormente, es difıcil realizar comparaciones directas y precisasde estos acontecimientos entre los tratamientos y, por ello, seexcluyeron del analisis. Sin embargo, la probabilidad de que lainclusion de acontecimientos adversos perjudicara mas a losresultados de rituximab que a los de romiplostim era mayor.

Por ultimo, debe senalarse que el analisis establece unhorizonte temporal de 6 meses de tratamiento y, por consiguiente,no deben extrapolarse las conclusiones a perıodos de tratamientode mayor duracion. Aunque lo ideal hubiera sido realizar el analisispara un perıodo de tiempo mas prolongado, los datos disponibleslimitaron el analisis al horizonte temporal actual. Para tal fin,deberıan llevarse a cabo estudios similares para evaluar la eficaciade romiplostim y rituximab a largo plazo. En relacion con esto, seha publicado un estudio donde se demuestra que 3-5 anos despuesde su administracion, la eficacia de rituximab se mantiene


unicamente en el 20% de los pacientes33. Esta perdida de respuestaa lo largo del tiempo no se observa con romiplostim, cuya eficaciapermanecio estable en pacientes con un seguimiento a largo plazo,mientras estos se mantenıan en tratamiento con el agonista de latrombopoyetina34.

Conclusion

Los resultados contemplan las comparaciones mas relevantesentre romiplostim y rituximab desde la perspectiva farmacoeco-nomica en Espana. En conclusion, el uso de romiplostim reduce elcoste de administracion del farmaco, las hospitalizacionesrelacionadas con ERS y el uso de Ig IV en comparacion conrituximab, en el tratamiento de pacientes adultos con PTI. El costepor paciente que responde de rituximab es un 10% superior encomparacion con romiplostim (21.535 s frente a 19.625 s,respectivamente) en un horizonte temporal de 6 meses detratamiento.

Este analisis farmacoeconomico muestra que debido al mejorperfil de eficacia de romiplostim en comparacion con rituximab,que lleva a la reduccion de ERS y sus costes derivados, y en ultimotermino, a un menor coste por paciente que responde encomparacion con rituximab, romiplostim representa una opcioneficiente del uso de los recursos del sistema sanitario espanol.

Financiacion

Amgen S. A., Espana, aporto financiacion, sin restricciones, paraeste proyecto.

Conflicto de intereses

Ignasi Campos Tapias es empleado de Amgen S. A. Allison Perrines empleada de LA-SER. Amgen S. A. contrato los servicios de LA-SER para el desarrollo y adaptacion del modelo, ası como para lacoordinacion de la elaboracion del manuscrito. Marıa FernandaLopez Fernandez, Marıa Eva Mingot Castellano, David Valcarcel yVicente Vicente colaboraron en la adaptacion del modelo espanol yen el desarrollo del manuscrito; estos profesionales recibieronhonorarios como expertos para la adaptacion del modelo global alambito local.

Agradecimientos

Los autores desean agradecer a Lucie Kutikova, de Amgen(Europa) GmbH, ası como a Lee Stern, de LA-SER Analytica, yMaruit Chulikavit sus contribuciones en el diseno del analisis y eldesarrollo del manuscrito. Lucie Kutikova es empleada de Amgen yposee acciones en la companıa.

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Coste por paciente con respuesta a romiplostim y rituximab en el tratamiento de la trombocitopenia inmune primaria en España