Cr08.Pg Fn Reproductiva

Clases de Residentes 2008 Prostaglandinas y función reproductiva

Dra. Sánchez Gila/ Dra. López Jurado - 1 -

Servicio de Obstetricia y Ginecología

Hospital Universitario Virgen de las Nieves

Granada PROSTAGLANDINAS Y FUNCION REPRODUCTIVA Mª del Mar Sánchez Gila INTRODUCCIÓN

El nombre de prostaglandina proviene de la glándula prostática ya que fue

aislada por primera vez en el líquido seminal en 1936. Los bioquimicos

Bergström, Samuellson y Vane recibieron en 1982 el Premio Nóbel en

Fisiología y Medicina por sus investigaciones sobre prostaglandinas.

Se encuentran en todos los lugares del organismo, se sintetizan cuando hay

necesidad y se degradan rápidamente tras hacer el efecto. Las PG que

intervienen durante el embarazo y el parto se sintetizan en los tejidos uterinos.

BIOQUIMICA Y METABOLISMO

Las prostaglandinas (PGs) son metabolitos del acido araquidónico. El acido

araquidónico es un ácido graso que ingresa en el organismo procedente de la

carne o de su precursores, el acido linoléico que se encuentra en los

vegetales.

Existen dos vías principales de síntesis:

- La PG sintetasa o ciclooxigenasa (COX)

- La lipooxigenasa

La vía COX es la que produce las PGs. Estas sustancias ejercen su efecto

sobre las células que lo sintetizan y las adyacentes, ejerciendo una labor

autocrina y paracrina.



El progresivo conocimiento de su bioquímica, ha permitido la utilización en la

práctica clínica de las PGs, análogos y derivados, así como inhibidores de su

síntesis, con variadas indicaciones que han supuesto importantes avances

terapeúticos.

MECANISMO DE ACCION

El mecanismo de acción no se conoce completamente dada su rápida

metabolización, su ubicuidad y su efecto dependiendo del receptor donde

actúe2. Las principales formas de actuación son:

• liberación de calcio del retículo endoplásmico,

• apertura de los canales del calcio dependientes de receptor y,

• estimulando o inhibiendo el sistema adenil-ciclasa (produciendo tanto

relajación como contracción miometrial).

INHIBICION FARMACOLOGICA DE LAS PROSTAGLANDINAS

Existen algunos compuestos inhibidores de la síntesis de prostaglandinas y

eicosanoides como son los glucocorticoides, la indometacina, los

antiflamatorios no esteroideos, el acido etacrínico.

La aspirina es un inhibidor reversible de la COX. La COX tiene dos formas: la

COX1 y la COX2

La inhibición de la COX1 se asocia a efectos secundarios significativos como su

efecto ulcerogénico sobre la mucosa gástrica, mientras que la inhibición de la

COX2 se relaciona con efectos terapeúticos.

El ácido acetil salicílico, la indometacina y el ibuprofeno son más potentes

inhibidores de COX1 que de la COX2. El diclofenaco, el paracetamol y el

naproxeno inhiben por igual a ambas.

Así mismo se han sintetizado algunas moléculas análogas de las PGs que van

a sustituir a las PGs naturales ya que estas se sintetizan y degradan

rápidamente.



FUNCION DE LAS PROSTAGLANDINAS

Se conocen acciones de las PGs a distintos niveles del organismo. Sobre el

sistema circulatorio inhibe la agregación plaquetaria, en aparato renal tiene

acción antagonista sobre hormona antidiurética, en el aparato circulatorio tiene

efecto vasodilatador manteniendo el ductus permeable tras el nacimiento,

actúa regulando la motilidad y secreción del aparato digestivo y respiratorio.

Modulan los procesos inflamatorios y la fiebre a través del sistema nervioso

central y periférico, así como participan en la inmunidad y el cáncer.

En el sistema reproductor femenino tiene funciones específicas que vamos a

analizar detalladamente:

Facilita la ovulación

Induce la luteolisis

Modula la motilidad tubárica

Produce contracciones uterinas

Interviene en la patogenia del inicio del parto

Interviene en la patogenia de las dismenorreas

Existen diferentes tipos según su acción y se describen en el siguiente

esquema.



TIPO RECEPTOR FUNCION

PGD2 DP2 Vasodilatación

Inhibe la agregación plaquetaria

PGE2 EP1 Broncoconstricción

Contracción músculo liso gastrointestinal

EP2 Broncodilatador

Vasodilatación

Relajación músculo liso gastrointestinal

EP3 Disminución de la secreción acida gástrica

Aumenta secreción mucosa gástrica

Contracciones uterinas durante el embarazo

Inespecíficos Hiperalgesia

PGF2α FP Contracción uterina

Broncoconstricción

ACCIONES DE LAS PROSTAGLANDINAS

Como ya hemos mencionado antes estas sustancias han sido a lo largo de su

historia difíciles de investigar por sus características metabólicas ya que estas

tienen una vida media muy corta y no se almacenan.

Muchas de las investigaciones hasta ahora sobre su efecto en el aparato

reproductor femenino son controvertidas ya que no han podido ser

demostradas y los datos de los que disponemos son experimentales.



Ciclo ovárico

Este es el ejemplo del efecto de las PGs sobre el ciclo ovárico, ya que

conocemos su efecto confirmado porque conocemos que la aspirina y la

indometacina inhiben la ovulación, lo que implica que las PGs están implicadas

en la secreción de la GnRH ejerciendo su acción a distintos niveles del eje

hipotálamo-hipófisis-gonadal.

A nivel hipofisario se cree que actúa sobre la secreción de LH debido al

estimulo estrogénico. A nivel distal de este eje, es decir en el ovario podemos

destacar dos efectos fundamentales, el primero es su papel en la rotura folicular, se conoce que las PGE2 y PGF2 están aumentadas en el liquido

folicular pero su mecanismo de relación con su ruptura no esta clara, se ha

relacionado con las proteasas y el activador del plasminogeno que podrían

digerir la pared folicular ya que coincide en el mismo momento el aumento de

las gonadotropinas y el aumento de proteasa intrafolicular, este mecanismo

también implicaría a la ciclooxigenasa (COX) en la rotura folicular.

El empleo de antiflamatorios no esteroideos AINEs podría bloquear la rotura

folicular pero parece que no afecta a otro procesos relacionados o inducidos

por la LH, como la luteinización y la maduración del ovocito.

Una implicación clínica practica es la recomendación a las pacientes con

esterilidad evitar consumir fármacos inhibidores de la síntesis de

prostaglandinas durante el periodo periovulatorio.

El segundo papel que podrían jugar las PGs a nivel gonadal es en la regresión del cuerpo luteo, el cuerpo luteo produce PGE2 que estimula la síntesis de

progesterona y la PGF2 que inhibe su síntesis favoreciendo la luteolisis, a lo

largo de la fase lutea el cociente PGF2/PGE2 se va incrementando ya que los

estrógenos estimulan la secreción de PGF2 favoreciendo el efecto luteolítico.

Estos datos no son del todo concluyentes, deben existir mas factores que

intervengan ya que administrando antiestrogenos no prolongamos la

supervivencia del cuerpo luteo. Si mantuviéramos los niveles de LH, los niveles

de progesterona disminuyen independientemente y se produce la regla, así

como si administramos inhibidores de la aromatasa en fase lutea no se

produce retraso en las regla.



Ciclo endometrial

Las prostaglandinas también juegan papel importante sobre el ciclo

endometrial. En el endometrio se sintetizan PG bajo la influencia de los

estrógenos y la progesterona.

La disminución de la progesterona por si sola produce un aumento en la

producción de PGs, pero los estrógenos producen una estimulación adicional.

La administración intrauterina de PGF2α produce contracciones uterinas y

menstruación a través de tres mecanismos:

Primero: Los vasos tortuosos que irrigan la capa mucosa sufren espasmos y

vasoconstricción por la liberación de sustancias de acción local

vasoconstrictora como las prostaglandinas.

Segundo: Por la necrosis propia del endometrio

Tercero: La extravasación de sangre al espacio vascular forma zonas

hemorrágicas y la interacción del tejido y la sangre provoca contracciones

uterinas.

Dismenorrea

Las prostaglandinas, como hemos visto se implican en la contractilidad uterina

y en el control de la hemostasia por ello se cree que son responsables de la

dismenorrea. La dismenorrea primaria se atribuye a la hipercontractilidad, la

hipertonía y la isquemia uterina. Estudiando la fisiopatología de la dismenorrea

se encuentran metabolitos del acido araquidonico implicados en este.

Los tratamientos usados clásicamente para disminuir los síntomas de la

dismenorrea han sido los AINEs y los anticonceptivos orales.

Se conoce que los anticonceptivos hormonales disminuyen la cantidad de

PGF2 del líquido menstrual mejorando la clínica de dolor, además produce una

atrofia endometrial y por tanto disminuye las PG. Los AINE incluidos los

inhibidores de la COX2 inhiben la producción de prostaglandinas, por ello los

AINEs se suelen utilizar en el tratamiento de primera línea para la dismenorrea,

ya que poseen pocos efectos secundarios y no necesitan prescripción.



Los beneficios clínicos del tratamiento con AINEs incluyen una reducción

significativa de la producción endometrial de PG, alivio del dolor y disminución

de la cantidad y duración menstrual.

Inicialmente se creía que los mejores resultados se obtenían con la

administración 2-3 días antes al inicio de la sintomatología, pero hay diferentes

estudio que han demostrado igual efectividad cuando se inician al comenzar el

sangrado.

Pruebas diagnóstico y terapéuticas

Existen pruebas diagnósticas como la histerosalpingografía, biopsia

endometrial, histeroscopia diagnostico y terapéutica que hacen necesaria la

manipulación del cervix para el acceso a la cavidad endometrial lo que conlleva

dolor para la paciente dependiente de la manipulación cervical que provoca

descarga de prostaglandinas. Para contrarrestar estos síntomas se ha utilizado

misoprostol vía vaginal previo a la exploración para facilitar la permeabilidad

del cervix o simplemente fármacos con efecto antiprostaglandinico como los

AINEs.

Prostaglandinas durante el embarazo

Durante el embarazo normal hay cambios en la fisiología y metabolismo

materno, así por ejemplo disminuye la resistencia vascular periférica en

compensación al aumento de la renina y angiotensina que aumentan, este

efecto se atribuye a las PGs (PGE2 y PGI2), ya que este efecto se anula con

aspirina3.

En un embarazo normal las prostaglandinas se sintetizan en las membranas

fetales, la decidua, el miometrio y la placenta. El amnios y el corion producen

principalmente PGE2, la decidua sintetiza PGE2 y PGF2, el miometrio secreta

sobre todo PGI2. la placenta produce grandes cantidades de PGI2 que protege

la circulación a baja presión del espacio intervelloso contra la trombosis.

La producción de estas sustancias se realiza en cantidades proporcionales a la

edad gestacional de forma que al final de la gestación se producen más

cantidades de PGs que en el primer trimestre. La inhibición va disminuyendo a

la largo del tiempo. Esta es la razón por lo que en el tercer trimestre es más

fácil inducir el parto que en el segundo y tercer trimestre.



Otro papel de las prostaglandinas es aumentar el número de receptores del

miometrio para la oxitocina.

Primer y segundo trimestre

El aborto en el primer trimestre es una patología muy frecuente con una

incidencia de 10-15% de todos los embarazos.

Las guías de práctica clínica recomiendan la dilatación cervical previo a

la evacuación quirúrgica para evitar complicaciones como la perforación

uterina, la hemorragia, laceraciones cervicales y aborto incompleto5.

Para ello el sistema mas extendido es el uso de agentes farmacológicos

previos como las PGs. El misoprostol es la PG mas comúnmente usada,

es un análogo sintético de la PGE1, aprobada para su uso en la

prevención y tratamiento del dolor gastroduodenal inducido por AINE

pero no aprobado para su uso en ginecología. En las series de PG-E

son preferidas frente a las PG-F porque estimulan la musculatura uterina

mas que la intestinal o vascular, provocando menos broncoconstriccion.

Existen otras PG disponibles como la dinoprosona o mifepristona pero

no se utilizan en la práctica clínica habitual debido a su alto coste, difícil

manejo y baja disponibilidad en ciertos hospitales.

El misoprostol se puede administrar vía oral, sublingual, rectal o vaginal.

La dosis recomendada es de 400 μg cada 4 horas antes del

procedimiento quirurgico. Ha habido estudios que han comparado la

dosis y la vía de administración. Las conclusiones son que menos de

400 μg el efecto sobre la maduración cervical es insuficiente y con dosis

de 600-800 μg aumentan mucho los efectos secundarios como

sangrado vaginal, dolor abdominal y fiebre. En cuanto a la vía de

administración, la absorción vaginal es más lenta y provoca menor pico

plasmático sin disminuir los efectos cervicales significativamente.

Tercer trimestre

Las prostaglandinas juegan un papel fundamental en el comienzo del

trabajo de parto ya que están íntimamente implicadas en la

contractilidad del miometrio, en el borramiento y dilatación cervical1.



Esto se conoce ya que estas sustancias administradas exógenamente

provocan aborto y parto prematuro y conocemos sustancias como

aspirina e indometacina que retardan el trabajo de parto. Durante el

parto y en gestaciones a termino aumentan de forma fisiológica las

concentraciones de PGF2α y PGE2 en liquido amniótico, plasma y orina.

Las prostaglandinas se utilizan para la maduración cervical en la pre-

inducción de gestantes de >23 semanas, con test de Bishop

desfavorable e indicación para terminar la gestación6.

El mecanismo de acción de estas sustancias se realiza de diferentes

formas:

1. Disminuyendo el umbral uterino a la oxitocina.

2. Formar uniones GAP célula a célula y receptores de

oxitocina.

3. Estimulando la contracción y coordinación miometrial.

Durante todo el embarazo la producción de PGs esta inhibida y es al

termino de esta por el efecto de los estrógenos, la distensión, la

oxitocina, la relaxina y demás factores lo que provoca que aumenten su

producción y se impliquen en el desencadenamiento y mantenimiento

del parto.

Se cree actualmente y hay teorías que lo apoyan, que la oxitocina no es

eficaz si no va seguido de elevación de PGF2α, es decir la

hiperdistensión y la oxitocina estimulan la formación de PG en el

miometrio, decidua, amnios y corion, de esta forma la oxitocina tiene

doble acción, excita por si sola la contracción y aumenta la

concentración de PGs que contribuyen a la contractilidad uterina.

El fenómeno de dilatación mecánica del cuello y despegamiento de las

membranas (maniobra de Hamilton) se ha asociado a aumento del

metabolito de PGF2α en sangre por el reflejo de Ferguson.

Los cambios en el cervix uterino se producen en respuesta a la

proporción de E2/D y a la liberación local de PGE2.



La PGF2α no tiene ningún efecto a este nivel, la administración de

preparados de PGE2 vía vaginal resulta muy eficaz en la indicación

farmacológica de la maduración cervical.

Puerperio

Las prostaglandinas además de verse implicadas durante la gestación

también forman parte activa del tercer estadio del parto. Se han visto

implicadas en la separación de la placenta y la hemostasia uterina.

Las prostaglandinas exógenas tienen efecto uterotónico y normalmente

de usan cuando el resto de maniobras farmacológicas no han dado

resultados. Tienen la ventaja de que su efecto es más rápido que el

resto de los uterotónicos.

Para ello se usan la 15-metil-F2α Prostaglandina. HEMABATE®, la

Prostaglandina E2. DINOPROSTONA y la Prostaglandina E1.

MISOPROSTOL

MANEJO PRÁCTICO DE LAS PROSTAGLANDINAS

PG E1

El misoprostol actúa sobre los receptores prostanoides de la musculatura

uterina estimulando su actividad y, a nivel del cérvix, produciendo cambios

tisulares en la composición del tejido conectivo favoreciendo su

reblandecimiento.

Aunque de forma algo más lenta, la absorción de los comprimidos de

misoprostol es buena por vía vaginal y la respuesta contráctil del miometrio

con la administración por esta vía es más gradual y mantenida. Frente a otras

prostaglandinas, el misoprostol es más económico, su empleo es más fácil,

tiene menos efectos secundarios y no presenta actividad bronquial.

No esta aprobado por el Ministerio de Sanidad Español ni por la FDA

americana y el preparado no recomienda su uso en la gestación pero debido a

su bajo coste y sus escasos efectos secundarios su uso esta protocolizado.

Inducción del aborto en el primer trimestre



400 μg vía vaginal al menos 6 horas antes del procedimiento

Inducción del parto. No esta aprobado para esta indicación y en casos

de utilizarse debe hacerse con precaución y a dosis pequeñas.

25 μg cada 8 horas

Inducción del parto en gestaciones con feto muerto 2º y 3er trimestre

2º trim: similar al primer trimestre

Final 2º trim y 3er 200-400 μg cada 6 horas.

Control de la hemorragia puerperal

800 μg por vía transrrectal. Se puede utilizar en pacientes con

asma e HTA.

Preparación cervical ante procedimientos diagnostico-terapéuticos.

200-400 μg vía vaginal previo al procedimiento

PGE2

Se usa en la maduración cervical, en la pre-inducción del parto cuando el

índice de Bishop es desfavorable y existe indicación de finalizar la gestación.

Para ello existen diferentes preparados4:

Vía intracervical 0.5 mg/6 horas hasta total de 2 o 3 dosis. Se puede

aumentar la dosis pero lo recomendado es 0.5 mg tras veces al día

durante 2 días. Debe esperarse al menos 6 horas la infusión de

oxitocina ya que puede producirse un efecto sinérgico y dar lugar a

hipertonías graves.

Vía vaginal 1-2 mg cada 6 horas, hasta un total de tres dosis. No

disponible en nuestro medio.

Preparado de liberación prolongada. Propess®. Es un dispositivo con 10

mg de Dinoprostona que libera de forma constante y controlada a un

ritmo de 0.3 mg / hora durante 12 horas. Debe esperarse al menos 30

minutos para la infusión de oxitocina.

Prostaglandina E2 i.v. Disponible en ampollas de 0.5 ml. Diluir 1 ampolla

de 5 mg en 1.000cc de suero fisiológico (que caduca a las 24 horas),



consiguiendo una dilución de 5 µg/ml. Se recomienda comenzar con 6

ml/h (0,5 µg/min) en bomba de perfusión e ir doblando dosis hasta

alcanzar una dosis máxima de 60 ml/hora (5 µg/min).

La dinoprostona i.v.se usa en el manejo activo del tercer estadio del

parto, pero su manejo es difícil por el alto numero de efectos

secundarios y estricta monitorización de la paciente para su uso. Se

debe evitar en pacientes con hipotensión.

Prostaglandina E2 extraamniótica: se coloca una sonda de Foley del

número 12-16 intracervicalmente, sobrepasando ligeramente el orificio

cervical interno y se fija rellenando el globo con 20-40 ml de suero. Se

diluyen 2 ampollas de prostaglandina E2 en 500 cc de suero glucosado

al 5% y se inyecta a través de la sonda una dosis de prueba de 50 µg

(2,5 ml) para valorar si aparecen efectos secundarios. A continuación se

administra una dosis inicial de 200 µg (10 ml) que se puede repetir cada

dos horas.

PGF2α

Control de la hemorragia obstétrica: Ampollas con 250 μg para uso

intramuscular o intramiometrial. Se usa una ampolla intramuscular cada

15-90 minutos hasta un total de 8 dosis, o 2 mg.

Inducción del parto cuando el resto de los métodos han fallado o para

inducción del aborto en el primer trimestre. En el caso de que se use

para inducción del parto en gestaciones con feto muerto o aborto tardío

se utilizarán 250 μg cada 3 horas hasta un máximo de 8 dosis.

Es eficaz en el 75-80% de los casos, su uso es por vía intramuscular

aunque se puede utilizar intramiometrial e intravenoso, 0,25 mg cada

15-60 minutos hasta un máximo de 8 dosis. Esta contraindicada en

infección pélvica activa, patología renal, cardiaca pulmonar y hepática.

Hay que tener especial precaución en antecedentes de glaucoma,

hipertensión intraocular, asma, hipertensión o hipotensión, ictericia

diabetes y cicatrices uterinas previas.

Una de las limitaciones de su uso es los efectos adversos como,

nauseas, vómitos, diarrea, hipertermia, brocoespasmo y menos



frecuente HTA, disnea, edema pulmonar y colapso circulatorio. Por esta

razón es recomendable administrar premedicación 1 hora antes de la

administración del fármaco, con antieméticos, antidiarreicos y sedación

con haloperidol y dolantina.

Precauciones y efectos adversos

• Se deberán administrar con precaución en pacientes con asma,

glaucoma, cardiopatías, enfermedad renal y/o hepatopatía grave

acompañada de alteraciones metabólicas.

• Hiperestimulación uterina. Afecta al 1% de las mujeres tratadas con

Prepidil®, al 3% de las que utilizan Propess® y muy frecuentemente con

el misoprostol, en cuyo caso es dosis-dependiente.

• Los efectos secundarios más habituales son: náuseas, vómitos, diarrea

y fiebre. Más raramente pueden aparecen síntomas vagales transitorios.

Por vía IV puede producir rubor, flebitis, arritmias cardiacas, hipotensión,

paro cardíaco, edema, insuficiencia cardiaca congestiva, shock, fiebre,

hiperemia, neumopericardio, bloqueo cardiaco, convulsiones, apnea, dis

tres respiratorio, alteraciones gastrointestinales, etc

Contraindicaciones

• Antecedentes de hipersensibilidad a las prostaglandinas.

• Pacientes en las que los oxitócicos estén contraindicados.



BIBLIOGRAFIA

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