CRIBADO METABÓLICO AMPLIADO

NEONATAL, ¿QUÉ OFRECE AL CLÍNICO?

RETOS Y DESAFÍOS

Dra. Inmaculada García JiménezUnidad de Enfermedades Metabólicas (HUMS)Dras. Y. González/MI Salazar.Laboratorio de Metabolopatías (HUMS)

Introducción

Actividad esencial en la Salud Pública

Identificación presintomática

Amenazan la salud o la vida

La actuación sanitaria en los primeros días conduce a la eliminación o reducción de la morbi/mortalidad y/o discapacidades

Características Programa de Cribado

Principios éticos

Garantizar acceso equitativo y universal de todos los RN

Participación informada de los padres

Protección de la confidencialidad

Acceso al dx, ttº y seguimiento

SEPTIEMBRE 2009

CAMBIO CRITERIOS ESTABLECIDOS EN LOS 60

(Wilson y Jugner)

Cribado Neonatal: Situación Actual en España

Patología CCAA Cobertura

HC y PKU Todas 99,7%

HSC 4 24,11%

FQ 5 30,17%

Anemia falciforme

3 21,67%

Aminoacidopatías

4 13,8%

Galactosemia 1 4,4%

Programas de Cribado Neonatal en España. Objetivos Redefinir criterios de inclusión de

enfermedades Detección de todas aquellas

patologías que cumplan esos criterios

Necesidad de unidades clínicas para el dx, ttº y seguimiento

Registro nacional de pacientes afectados

CRIBADO EN ARAGÓN 1973 (HUMS):

Fenilcetonuria Cromatina sexual Test de meconio

1979: TSH (HCU) 1982: TSH (HUMS) 1996: TSH (Bioquímica) 2003: 17 OH progesterona (Bioquímica) 2008: TIR (Bioquímica) 2009: CRIBADO AMPLIADO: TANDEM MASAS

Tirosinemia IA Aciduria Glutárica Ia MCAD Extraoficialmente hasta 34 patologías

EVOLUCIÓN DEL CRIBADO NEONATAL

PROCESORecogida de muestra a las 48 h del nacimiento

S. Bioquímica

¿Resultado alterado?

Repetir cartón Informe

¿Resultado alterado?

Informe

Consulta metabolismo

Estudio específico

SI NO

SI

NO

ES NECESARIO UNA EXCELENTE COMUNICACIÓN Y RELACIÓN

ENTRE EL LABORATORIO Y LOS CLÍNICOS (unidad de

seguimiento)

RESULTADOS POSIBLES

Cribado claramente patológico Cribado negativo Es necesario repetir cartón Cribado alterado

No significa enfermedadSe precisa realizar más pruebasAcude a consulta de metabolismo

ACTUACIÓN UNIDAD DE METABOLISMO

Prueba de segundo nivel

NORMAL

NormalFalso Positivo

POSITIVO

Confirmación Verdadero Positivo

Confirmación Diagnóstica y Seguimiento

Ácidos orgánicos

Aminoácidos

• Pruebas de confirmación pueden ser normales

• Otras invasivas, consumen mucho tiempo (biopsias)

ESTUDIOS MOLECULARES: DNA

• Más baratos

• Técnicamente menos complejos

• Menos invasivos

• Más rápidos

Toma de Muestra

Inconvenientes Imprecisión en el 6-10%

VentajasElevada estabilidad Permite intercambio de muestras entre

laboratoriosElevado número de determinaciones con

poca muestra

MUESTRAS DE MALA CALIDAD

INFORMACIÓN A LOS PADRES

¿Por qué se le realiza el cribado neonatal a los bebés?

¿Cómo se realiza el cribado? ¿En que momento se realiza? ¿Qué ocurre si el bebé nace en casa, o me voy del

hospital antes de las 24 horas? ¿Puedo esperar a realizar el cribado neonatal? ¿Qué significa que el cribado es negativo? ¿Qué significa que se debe de repetir de nuevo el

cribado? ¿Qué enfermedades incluye el cribado? ¿Qué ocurre si se confirma que el bebé padece

una de esas enfermedades?

• DE MOMENTO NO HAY DOCUMENTO DE INFORMACIÓN

• ESCASA FORMACIÓN A LOS PROFESIONALES IMPLICADOS EN LA ATENCIÓN PREPARTO Y AP

• NO FIRMA DE CONSENTIMIENTO

• ALMACENAMIENTO DE LAS MUESTRAS (BIOBANCO)

NHS Economic Evaluation Database (NHS EED). 2008Cost-effectiveness of neonatal screening for medium chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency: the homogeneous population of the Netherlandsvan der Hilst C S, Derks T G, Reijngoud D J, Smit G P, TenVergert E MCONCLUSIONES AUTORESThe Monte Carlo simulation showed that the incremental cost-effectiveness ratio ranged from -$4,345 to $14,839. Se consideró coste-efectivo y se incluyeron 15 enfermedades en el panel de cribado holandés

Cribado de Otras Patologías

GalactosemiaOrina en papel

Galactosa en sangre en papel

Hexosas monofosfato en sangre mediante MS/MS (no detecta galactocinasa)

Cribado de Otras Patologías

Déficit de BiotinidasaEstudio enzimático

Simplicidad y bajo coste

Beneficios de la prevención e inicio de ttº

NHS Economic Evaluation Database (NHS EED). 2008

Early detection of mucopolysaccharidosis and oligosaccharidosis by population screening in the newborn period. Systematic review.Galician Agency for Health Technology Assessment (AVALIA-T)CONCLUSIONES AUTORESIn conclusion, the lack of quality studies which thoroughly analyse the different aspects of neonatal mucopolysaccharidosis and oligosaccharidosis screening means that their inclusion in neonatal screening programmes of congenital errors of metabolism cannot be recommended.

Cribado de Otras Patologías

Enfermedades LisosomalesMétodos basados en el MS/MS

En fase de estandarización está: Pompe, Gaucher, Fabry, Niemman-Pick B, Krabbe

Cribado de Otras Patologías

Enfermedades PeroxisomalesMétodos basados en el MS/MS mediante

ampliación de los perfiles de acilcarnitinas

X-ALD mediante una técnica recientemente validada

Algunos Interrogantes

Qué pasa conPrematurosNutrición parenteralTransfusiónOtras patologíasFallo hepáticoFármacos

¿Cuál es la Experiencia de Otros Países? Portugal

4 años Frecuencia de EIM 1/2396 Especificidad 99,9% VPP del 26% (elevada especificidad) Dx maternos

Italia 6 años Frecuencia 1/2000 Dx Maternos Estrategias para disminuir falsos positivos

EQUIPO CRIBADO METABÓLICO

SERVICIO DE PEDIATRÍA

Dra. INMACULADA GARCÍA

Dra. SARA BELTRÁN

SERVICIO DE BIOQUÍMICA

Dra. CARMEN GARCÍA

Dra. ISABEL SALAZAR

Dra. YOLANDA GONZÁLEZ

CONCHITA OLIVEROS

MARIBEL..

……………..

IMPULSORDr. ANTONIO BALDELLOU

DEFECTOS DEL METABOLISMO DIAGNOSTICADOS POR

ESPECTROMETRÍA DE MASAS

Tirosinemia I 1

Homocistinuria 1

Hipermetioninemia sin homocistinuria

2

Fenilcetonuria 2+1

MCAD 3+2

SCAD 1

Aciduria metilmalónica 1

Defecto de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa

2+1

TOTAL 13+4

Población total de recién nacidos sometidos al programa de cribado

neonatal ampliadoDesde 14/9/2009Hasta 16/5/2011

18451

• Prevalencia 1: 1419 RN (>1/3000)

• VPP: 32% (>20%)• FP: 0,28% (<0,3%)• Especificidad: 99,7%

Cribado neonatal ampliadoNuestra experiencia

NUESTROS DATOS DE CRIBADO METABÓLICO AMPLIADO

Otros hallazgos

Tirosinemias transitorias RN: 13 (1/1419) Dx maternos (1): 3 Metilcrotonilglicinuria Dx familiares: 3 MCAD, 1 hipermetioninemia Dx. De portadores (3): Hiperprolinemia tipo I

VPP: 32% (>20%)

• Prevalencia 1: 1419 RN (>1/3000)

• FP: 0,28% (<0,3%)• Especificidad: 99,7%

CASO CLÍNICO. Tirosinemia

▪ Gestación sin incidencias▪ Parto vaginal sem 38▪ Peso RN: 3035 gr.▪ Padres sanos, no consanguíneos. Marroquies▪ Hermana fallecida por fallo hepático agudo a los 6 m de vida.▪ Screening NN ampliado:

Phe 76Tyr 492 ( n 30-120)

▪ Clínicamente asintomático

● Avisan telefónicamente valores elevados de Tyr y SA en screening NN● Se solicitan: BQ, Hepático, Metab. Cu, Amonio y lactato, αFP, Hemostasia (Actividad de Protrombina), AA en plasma, SA y AO en orina.● EF: 1 través de hepatomegalia● Ingresa por sospecha de tirosinemia.

37 d 1a 11/12 6 m

Registro Nacional Homocistinurias. Resultados

SITUACIÓN ACTUAL

80%

9%11%

Siguen control

No vuelven

Éxitus

70

62

45

42

30

28

24

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Retraso cognitivo

Patología ocular

Fenotipo marfanoide

Otrros trastornos neurológicos

Patología vascular

Osteoporosis

Problemas comportamiento

%

HIPERHOMOCISTEINEMIA. ETIOLOGÍA Y ESPECTRO CLÍNICO DE DOCE PACIENTESMiguel Lafuente*, María C. García Jimenez*, Daniel Grimberg**, Susana Balcells**, María I. Salazar*, María R. Corrnudella***, Antonio Baldellou*

* Hospital Miguel Servet, Zaragoza; **Facultad de Biológicas, Universidad de Barcelona; *** Hospital Lozano Blesa, Zaragoza

Etiología Edad(años)

Clínica inicial Perfil bioquímico

CBS(T353M/D444N)

49 Tromboembolia P: tHcy , Met ,Fólico (N), B12 (N)O: Hcy

CBS(T191M / T191M)

54 Retraso intelectualTromboembolia

P: tHcy , Met ,Fólico (N), B12 (N)O: Hcy

CBS(T191M / T191M)

28 Luxación cristalinoRetraso intelectualTromboembolia

P: tHcy , Met ,Fólico (N), B12 (N)O: Hcy

CBS(D444N/D444N)

49 Tromboembolia P: tHcy , Met ,Fólico (N), B12 (N)O: Hcy

CBS(T191M / T191M)

6 Retraso psicomotorMicrocefalia

P: tHcy , Met ,Fólico (N), B12 (N)O: Hcy

Probable CBS(Pendiente )

9 Tromboembolia P: tHcy , Met ,Fólico (N), B12 (N)O: Hcy

Gen MTHFR(F435S/F435S)

14 Enf. desmielinizanteRetarso intelectualTromboembolia

P: tHcy , Met , Fólico (N), B12 (N)O: Hcy

Deficiencia Cbl C 1 Acidosis metabólicaAfectación SNCPancitopeniaProteinuria

P: tHcy , Met , Fólico (N), B12 (N)O: Hcy , MMA

GIFc.256+2T>G/ c.659T>C;

5 Anemiamegaloblástica

P: tHcy , Met , Fólico (N), B12 ( )O: Hcy , MMA

Deficiencia de folatos ¿?C677T/N

53 Craneofaringioma P: tHcy , Met /N, Fólico ( ), B12 ( )O: Hcy (N)

Polimorfismo MTHFRC677T/ N

35 Tromboflebitis P: tHcy , Met (N), Fólico (N), B12 (N)O: Hcy (N)

¿? 54 Tromboembolia P: tHcy , Met (N/ ), Fólico ( ), B12 ( )O: Hcy ( ), MMA (-)

RIP

RIP

RIP

CONTROLES PRIMER AÑO DE VIDA

CLINICO /ANALÍTICO/ ALIMENTACIÓNLos 2-3 primeros meses

Cada 1-2 semanas

Los siguientes 3 meses Cada mes

Los siguientes 6 meses Cada 2-3 meses

Persiste necesidad

comunicación FLUIDA

laboratorio/unidad de

seguimiento)

CONTROLES POSTERIORES ANUALES

Mes 0 Mes 3 Mes 6 Mes 9 Mes 12

P, T, PC X

Desarrollo puberal

X

Exp. Neurológica

X

DO X

Desarrollo cognitivo

X

Analítica (AA AO, AGCL…….)

X X X X X

Encuesta dietéica

X X X X X

COMENTARIOS FINALES La introducción del MS/MS en el

cribado ha cambiado nuestra forma de enfrentarnos a él.

Exigente y extraordinarios resultados La implantación del cribado ha

cambiado radicalmente el pronóstico de estos pacientes.

La creación de equipos multidisplinares para el diagnóstico y seguimiento es indispensable para una asistencia de calidad.

Aragón es una de la CCAA privilegiadas

GRACIAS

“Se alcanza el éxito convirtiendo cada paso en una meta y cada meta en un paso.”

ÉXITO INDUDABLE

Fenilcetonuria Phe

HSC 17-OH

HC TSH

FQ TIR

CRIBADO CLÁSICO

2009

CRIBADO NEONATAL AMPLIADO. Espectrometría de Masas

Aminoacidopatías

Defectos de la b oxidación

Ciclo de la urea

Acidurias orgánicas