Crisis Miastenica

CRISIS MIASTENICALa enfermedad de Erb-Goldflam

Dr. Paúl SieboldPost-grado Medicina Interna

Marzo 2012

“La concepción de que los anticuerpos pueden proteger contra la enfermedad y ser responsables de la enfermedad indudablemente es un absurdo”.

Clemens von Pirquet

OBJETIVOS• Aspectos históricos

• Epidemiologia

• Fisiopatología

• Historia natural de la enfermedad

• Diagnóstico

• Tratamiento

• Manejo de crisis miasténica

INTRODUCCION• El término “Myasthenia” deriva del griego Mys: músculo -

Astheneia: debilidad y “Gravis” del latín que significa grave o serio.

• Prototipo de enfermedad autoinmune

• Debilidad fluctuante de ciertos músculos secundarios, en particular los inervados por los núcleos motores del tallo cerebral: oculares, masticatorios, faciales, de la deglución y linguales

• Debilidad muscular y fatigabilidad incrementa con la actividad repetida y mejora con el reposo

HISTORIA• Thomas Willis (1672): describe con gran precisión en su libro De

anima Brutorum los síntomas típicos de una miastenia gravis:

“En estos momentos tengo bajo mi cargo una mujer honesta y prudente que desde hace muchos años sufre una parálisis espuria, que no solo afecta sus extremidades sino también su lengua, de tal manera que durante un rato puede hablar sin molestias y con una intensidad aceptables, pero después de hablar durante un tiempo, de manera apresurada o con ansiedad y se vuelve muda como un pez , para después recuperar su voz en una hora o dos …… en ocasiones la impotencia del movimiento local depende de un fallo en la unión que existe entre la sangre y las fibras motrices……”

HISTORIA

HISTORIA• 1877 Sir Samuel Wilks: señala que en el examen posmorten de la médula

oblongada no hay ningún signo patológico a pesar de los síntomas bulbares y oculares descritos

• Wilhelm Heinrich Erb (1878), Oppenheim (observó la presencia de un tumor del tamaño de una mandarina en un paciente miasténico), Eisenlorh

• 1887 Shaw: Primer caso informado en donde se utiliza respiración artificial

• 1892 Herman Hoppe: resalta negatividad de estudios de necropsia

• 1893 Goldflam: publica el artículo de mayor relevancia en la historia de la miastenia gravis, describiendo la sintomatología completa. La enfermedad de Erb-Goldflam.

HISTORIA• Felberg y Dale: Demostraron definitivamente la acción ACh como

mediador químico a nivel de la placa neuromuscular y el efecto de la acetilcolinesterasa (Premio Nóbel, 1936)

• En 1935 Lindsley: Demuestra cambios anormales en la amplitud de los potenciales motores voluntarios (EMG)

• En 1960 John Simpson: Propone asociación entre la respuesta inmune y el desarrollo de la MG

HISTORIA• 1973 Jim Patrick y Jon Lindstrom: Estudio experimental con

modelos animales en los que inocularon receptores de acetilcolina purificados. Observaron debilidad generalizada con disminución de la respuesta a la estimulación repetida y con altos niveles de anticuerpos contra receptores de acetilcolina.

La utilización de anticolinérgicos en estos animales corregía la parálisis y la fatiga observada en el electromiograma.

• Andrew Angel: Demuestra la presencia de Anticuerpos IgG y proteínas del complemento en la placa motora de pacientes con MG

EPIDEMIOLOGIA

• 50 – 125 casos por 1,000,000

• Incidencia relacionada a edad y sexo

– Mujeres: 20-30 años– Hombres: 50-60 años

• Moderada asociación con HLA B8 y DRw3

• Ocurrencia familiar se conoce, pero es rara

MANIFESTACIONES CLINICAS

SINTOMAS/SIGNOS• Limitado al sistema motor (capacidad

vital, dinamometría)

• Debilidad muscular y fatigabilidad incrementa con la actividad repetida y mejora con el reposo.

• Ptosis y diplopía (prueba del vidrio rojo)

• Facies: sonrisa se transforma en mueca, mandíbula descendida

• Voz se desvanece y se torna nasal

SINTOMAS/SIGNOS• Dificultad masticatoria y al deglutir

• Afección proximal de extremidades,

• Reflejos OT, sensibilidad, coordinación conservados

• Músculos de los ojos y dorso del cuello pueden doler

• Parestesias de cara, manos y muslos, anosmia, ageusia (raro)

• Lengua puede mostrar un pliegue central y dos pliegues longitudinales laterales (lengua tridente) (Buzzard)

GRUPOS MUSCULARES AFECTADOS• Elevadores de los párpados y

músculos extraoculares• Musculatura bulbar• Flexores y extensores del cuello• Rotadores del hombro• Flexores de la cadera• Erectores de la columna

vertebral• Diafragma, músculos

abdominales e intercostales• Esfínteres externos de vejiga • Intestino

FISIOPATOLOGIA• La alfa-bungarotoxina se une de forma irreversible al receptor

nicotínico de acetilcolina. El búngaro, al morder e inyectar el veneno, paraliza de esa forma a la presa.

FISIOPATOLOGIA• Número reducido de AChR

• Actividad competitiva de anticuerpos anti-AChR

• Transmisión bloqueada en muchas placas reduce la fuerza contráctil de todo el musculo

• Músculos oculares y craneales: los de mayor actividad contínua y unidades motoras poseen en número más pequeño de AChR

• Anticuerpos anti AChR (85% miastenia generalizada, 60% miastenia ocular)

UNION NEUROMUSCULAR

FISIOPATOLOGIA1. Reducción del número de receptores de Ach en la unión mioneural

2. Simplificación del patrón morfológico de membrana postsináptica

– Surcos sinápticos secundarios escasos, superficiales, anormalmente amplios o ausentes

3. Ensanchamiento del surco sináptico primario

• Transmisión neuromuscular: Regulador de la síntesis, conformación distribución y degradación de AchR

– Transmisión reducida conduce a aumento en la síntesis de genes del AchR (causa de recuperación clínica en pacientes con inmunoterapia)

FISIOPATOLOGIA

THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, MYASTHENIA GRAVIS: REVIEW, Daniel B. Drachman, M.D. June 23, 1994 (vol. 330 No. 25)

FISIOPATOLOGIA


AUTOANTICUERPOS• AChR• Tirosina cinasa específica de músculo (MuSK) • Seronegativos

• Bloqueo de la unión de ACh a su receptor mediada por anticuerpos

• IgG induce incremento 2-3 veces en la tasa de degradación de los AChR

– Enlace cruzado de receptores que se apiñan en cúmulos, se internalizan por endocitosis y se degradan

• Destrucción de los pliegues postsinápticos mediado por complemento.

AUTOANTICUERPOS


FISIOPATOLOGIA


Citocinas Moleculas de adhesión

FISIOPATOLOGIANumero reducido de receptores de Ach

Reducción en la amplitud de potenciales miniatura

Fallo en activación del potencial de acción en placas y fibras

Reducción en la fuerza global de contracción del musculo

Contracción repetida

Disminución en la cantidad de Ach liberada después del primes estimulo

Fallo progresivo en la transmisión neuromuscular

CLASIFICACION• I Miastenia ocular (15-20%)

• II Miastenia generalizada

– A Miastenia leve generalizada con progreso lento; no hay crisis; reacciona a fármacos (30%)

– B Miastenia moderadamente grave generalizada; sin crisis, reacción a fármacos menos que satisfactoria (25%)

• III Miastenia fulminante aguda; progreso rápido con crisis y mala respuesta a fármacos; alta incidencia de timoma ( 15%)

• IV Miastenia tardía grave: resultado del progreso firme durante años de la clase I a la clase III (10%)

EVOLUCION• Evolución de la enfermedad es muy variable

• Inicio suele ser insidioso

• Edad más temprana de inicio tiene curso más benigno

• Puede aparecer por primera vez tras alteración emocional, infección, durante el embarazo, en relación a enf. Timo

• Primeros músculos en afectarse son los oculares (90%), de la cara, masticadores, garganta y cuello

• Aumento de la debilidad tras vacunación, menstruación, exposición a temperaturas extremas

EVOLUCION• Remisiones inexplicables (1-2 meses) más frecuente durante el inicio

• Enfermedad con remisiones prolongadas tiende recurrir y ser progresiva

• Peligro de muerte es mayor durante el primer y entre los 4-7 años de su inicio

• Estabilización ulterior y riesgo de recaídas disminuye

• Defunciones relacionadas con complicaciones respiratorias (infección, aspiración)

ASPECTOS PATOLOGICOS• Histiocitos en los centros de los folículos, rodeados por linfocitos Th,

linfocitos B y células plasmáticas,

• Se elabora IgG en los folículos germinales

• Dos formas de tumores tímicos:

– Consistente en células reticulares (histiocíticas)– Tipo linfocítico (lifosarcomatoso)

• Fibras musculares intactas

• Agregados diseminados de linfocitos (linforragias)

TRASTORNOS TIMICOS Y OTROS RELACIONADOS

• Tumores tímicos (10-15%)

• Hiperplasia linfofolicular de la médula tímica (65%)

• Coexistencia con otras enf. Autoinmunes:

– tirotoxicosis – LES– AR– Sx Sjogren– Enf. Mixta del tejido conectivo– Anticuerpos anticardiolipina– Polimiositis– Anemia aplásica de tipo autoinmunitario– Esclerosis múltiple

DIAGNOSTICO• EMG: muestra reducción de amplitud de los potenciales de acción

del músculo tras estimulación repetida de un nervio periférico.

• Anticuerpos anti-receptor de Ach

• Prueba del edrofonio

– Esta prueba permite discernir entre crisis miasténicas y crisis colinérgicas. El primer caso se produce mejoría, mientras en el segundo no sólo no mejora, sino que hay un empeoramiento de la debilidad.

• Rx de tórax y CT torácico: permite visualizar anomalías tímicas

EMG (ESTIMULACIÓN NERVIOSA REPETITIVA )

TRATAMIENTO

• Tratamiento sintomático

• Inmunomodulación a largo plazo (glucocorticoides e inmunosupresores)

• Inmunomodulación rápida( plasmaféresis, IgG IV)

• Tratamiento quirúrgico (timectomia)

TRATAMIENTO• Anti colinesterasa (mestinon)

• Glucocorticoides

• Ahorradores de esteroides– Azatioprina– Ciclosporina– Micofenolato mofetil

• Ciclofosfamida• Rituximab

• Plasmaféresis e IgG IV– Crisis– Preoperatorio– Puente terapeutico– Adyuvante


CRISIS MIASTENICA• Insuficiencia respiratoria aguda secundario a empeoramiento de la debilidad

muscular

• 15-20% presentarán crisis en algún momento (Presentación inicial en 20%)

• Tiempo de presentación 8-12 meses del Dx

• Mortalidad 3-8%

• Función inspiratoria:

– Capacidad vital(VC): < 1 L. (< 20-25 ml/kg) – Fuerza inspiratoria negativa (NIF): < 20 cm H2O– Necesidad de VM

• Función espiratoria:

– Fuerza espiratoria positiva (PEF): <40 cm H2O

CRISIS MIASTENICA• Evaluación regular de la función pulmonar C/ 4 a 6 h, síntomas bulbares, colapso

orofaríngeo, obstrucción por la lengua

• (GSA: hipercapnia-hipoxia)

• Prevención de las probables crisis, eliminación de precipitantes

• 70% causadas por infección (Ej: Respiratorias)

• Cirugía y medicamentos

– Glucocorticoides a altas dosis– Sobredosis de anticolinesterasas– Anestésicos y bloqueo neuromuscular (timectomia)

– Cualquier medicamento• P

PRECIPITANTES

Linda C. Wendell, Joshua M. Levine, Myasthenic Crisis. The Neurohospitalist 2011 1: 16

CRISIS COLINERGICA• Secundario a sobredosificación de agentes anti-colinesterasa• No sumirse como precipitante de crisis si no se tiene certeza

• Nicotínico– Debilidad muscular– Fasciculaciones

• Muscarínico– Diaforesis– Epifora– Secreciones orales y broncopulmonares– Nausea y vómitos– Diarrea– Bradicardia

VENTILACION MECANICA• Modo ventilatorio asistido-Presión de

soporte

• Vt 8-10 cc/kg

• Presión de soporte 8-15 cm H2O

• Predictores de VM prolongada:

– Edad >50 años – CV pico <25 mL/kg post-intubación días

1 - 6– HCO3 > 30 mmol/L

– Tos efectiva– Aclaramiento efectivo de vía aérea

• Destete puede iniciarse tras mejoría clínica (CV > 15 ml/Kg)

• Traqueotomía 14%-40%

• Reintubación ¼ de casos

• Prevención de atelectasias:

– Intubación temprana– Terapia pulmonar– Aspiración de secreciones – PEEP

VENTILACION NO INVASIVA• bilevel positive airway pressure (BiPAP)

• Predictores de éxito

– <30 mmol/L – APACHE II score <6

• Menor duración de soporte ventilatorio (media 4 días versus 9 días en VM)

• Menor estancia en UCI/intrahospitalaria

• Menor reintubación

• Podría aumentar riesgo de aspiración

ANTICOLINESTERASAS

• No existen estudios clínicos en busca de la eficacia o utilización de anticolinesterasas en crisis miasténica

• En general se recomienda su suspensión durante el periodo crítico en cambio por terapias más agresivas.

GLUCOCORTICOIDES• Dosis progresivas moderadas en ámbito ambulatorio

– 15-20 mg/Kg + 5 mg C/3-5 días–

• Altas dosis en paciente con síntomas severos y bajo monitoreo en UCI

– Plasmaféresis o IgG IV para evitar empeoramiento de los síntomas (50%)– Prednisona 60 - 80 mg/día

• Mantener durante 3 meses y suego Tapering hasta lograr menor dosis efectiva

– Remisión 30%– Mejoría 50%

PLASMAFERESIS• Remoción de anticuerpos patogénicos (anti AChR , anti-MUSK) y otros componentes

del plasma como moléculas solubles de adhesión y citocinas

• 5 – 6 recambios en días alternos, 3 a 5 L por sesión

• Beneficio demostrado

• Preparación pre-quirúrgica (timectomia)

• Inicio de acción en días

• Duración de la mejoría: 3 a 6 semanas

• Limitaciones: alto costo, invasivo, reacción tóxica a anticoagulantes, sangrado, hipotensión, arritmias

INMUNOGLOBULINAS• Modulación de la respuesta de anticuerpos y citocinas

– Inhibición de la activación del complemento, Interferencia con la formación del CAM– Modulación de receptores Fc– Supresión de la función de células T– Interferencia con el reconocimiento de antígenos

• Dosis: 0.4 g/kg , 3 -5 días; 2 g/Kg, 2-5 días

• Reacciones adversas: cefalea, escalofríos, mialgias, hipertensión transitoria, reacciones alérgicas, falla renal, trombosis, meningitis aséptica

• Deficiencia de IgA (precaución por anafilaxia)

• Terapia de puente

MUCHAS GRACIAS

BIBLIOGRAFIA• The New England Journal of Medicine, Myasthenia Gravis: Review, Daniel B.

Drachman, June 23, 1994 (vol. 330 No. 25)

• Agnes Jani-Acsadi, Robert P. , Myasthenic crisis: Guidelines for prevention and treatment. Journal of the Neurological Sciences 261 (2007) 127–133

• Linda C. Wendell, Joshua M. Levine, Myasthenic Crisis. The Neurohospitalist 2011 1: 16

• Castro del Rio, María. Patología de la unión neuromuscular. Manual CTO

• Shawn J Bird, Treatment of myasthenia gravis, UptoDate review

• Adams y victor: Principios de Neurologia, 7ma edición, McGraw Hill

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