Curso de Actualización en Tumores Neuroendocrinos · Las manifestaciones clínicas de los tumores funcionantes se deben básicamente a la clínica derivada de la secreción hormonal

Módulo 4. Presentación clínica de los tumores neuroendocrinos

Tema 3. Tumores neuroendocrinos pancreáticos funcionantes y no funcionantes

Dra. Ruth Vera GarcíaJefe de Servicio de Oncología Médica. Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona

1. Epidemiología

Los tumores neuroendocrinos de páncreas (TNEP) constituyen una entidad poco frecuente, con una incidencia de 0,4 casos por 100.000 habitantes. Debido a los avances en las técnicas de diagnóstico, y gracias al mayor conocimiento de estos tumores en los últimos años, actualmente representan el 2-10 % de todos los diagnósticos de tumores pancreáticos1. Estos tumores se originan de las células de los islotes. Dada la biología que presentan y las posibles diferencias en cuanto a la respuesta a fármacos, se tratan e investigan como una entidad diferente. En general, tienen un mejor pronóstico que los tumores exocrinos pancreáticos. La supervivencia a los cinco años es de aproximadamente un 55 % cuando los tumores son localizados y se pueden resecar, pero solo del 15 % cuando no son quirúrgicos.

Los TNEP se subdividen en funcionantes y no funcionantes (TNEP-NF) dependiendo de la secreción hormonal. Los funcionantes están asociados a síndromes originados por la secreción inadecuada de hormonas. Dentro de este grupo se incluyen los gastrinomas, insulinomas, glucagonomas, somatostatinomas y VIPomas, fundamentalmente. Los TNEP-NF, a diferencia de sus homólogos funcionantes, se caracterizan por la ausencia de síntomas derivados de una hipersecreción hormonal. Representan el 68-85 % de los TNEP. Su distribución es similar entre ambos sexos y la incidencia aumenta con la edad, de modo que su presentación es más frecuente entre la sexta y la séptima décadas de la vida2.

2. Formas de presentación clínica

2.1 Tumores funcionantes

Las manifestaciones clínicas de los tumores funcionantes se deben básicamente a la clínica derivada de la secreción hormonal de cada caso. Vamos a ver los tumores más frecuentes.

2.1.1. Gastrinoma

Es el tumor pancreático funcionante maligno más frecuente. La gran mayoría son esporádicos, hasta un 75 %, y aproximadamente un 50 % son malignos. Un 25 % de los pacientes están relacionados con el síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1).

En el gastrinoma se produce una secreción ectópica de gastrina y una estimulación mantenida de las células parietales a nivel gástrico, y por tanto se da una hipersecreción ácida mantenida que nos explica la sintomatología de los pacientes. El síntoma más frecuente es la presencia de úlcera péptica, en ocasiones múltiples y con mala respuesta al tratamiento convencional. En ocasiones va acompañado de reflujo gastroesofágico y de diarrea, que es el segundo síntoma más frecuente. En gran parte de los casos, nos encontramos ante un paciente con úlcera péptica más diarrea. La evaluación de un paciente en el que se sospeche un gastrinoma será mediante la medición de los niveles basales de gastrina sérica o por test de provocación. Es fundamental que los niveles de gastrina sean obtenidos tras haber retirado los inhibidores de la bomba de protones y anti-H2 al menos con una semana de antelación para poder realizar un diagnóstico correcto.

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2.1.2. Insulinoma

El insulinoma es el tumor funcionante de los islotes pancreáticos más frecuente. Solo en un 10 % de los casos son malignos, y en la mayoría solitarios. Las manifestaciones clínicas son de hipoglucemia generalmente en ayuno, que se produce por la secreción inadecuada de insulina por el tumor. La hipoglucemia produce inicialmente una activación del sistema nervioso adrenérgico que provoca sudoración, ansiedad, sensación de hambre, temblor, palpitaciones o taquicardia. Si se mantiene la hipoglucemia, puede llegar hasta la pérdida de conciencia, coma y alteraciones neurológicas irreversibles. Debido a la ausencia de síntomas específicos, los pacientes con insulinoma pueden tardar en diagnosticarse; de hecho, pueden tardar incluso años. Una hipoglucemia en ayunas (< 40 mg/dl) con una concentración elevada de insulina (en ausencia de administración exógena de insulina) normalmente es diagnóstica. Para localizarlos y dado que se trata de tumores pequeños localizados en una gran mayoría de los casos en la cabeza pancreática, es de gran utilidad la ecografía endoscópica, dejando la tomografía axial computarizada (TAC) para el estudio de enfermedad a distancia.

2.1.3. Glucagonoma

El glucagonoma ocupa el tercer lugar en cuanto a frecuencia de los tumores de células de los islotes. Prácticamente el 75 % son malignos. La hiperglucemia, el eritema necrolítico migratorio y la trombosis venosa son la tríada clásica relacionada con este tumor, en ocasiones también asociada a caquexia. Una concentración sérica de glucagón mayor a 1.000 pg/ml confirma el diagnóstico. Como estudio de extensión se recomienda la TAC, la resonancia magnética o el OctreoScan®.

2.1.4. VIPoma

Son tumores inusuales y la clínica se caracteriza por la presencia de diarrea acuosa, hipocaliemia y aclorhidria. Un péptido auricular intestinal sérico (VIP) superior a 200 pg/ml es diagnóstico. Como estudio de extensión se recomienda la TAC, la resonancia magnética o el OctreoScan®.

2.2. Tumores no funcionantes

Puesto que los TNEP-NF no presentan un síndrome derivado de la hipersecreción hormonal, en muchas ocasiones su diagnóstico llega en fases avanzadas debido a síntomas relacionados con el efecto masa del tumor por compresión o invasión de órganos vecinos o por clínica derivada de metástasis a distancia3.

El síntoma más frecuente es el dolor abdominal (35-78 %), seguido de la pérdida de peso (20-35 %) y las náuseas (45 %). Menos frecuentes son la hemorragia intrabdominal, la ictericia (17-50 %) o la presencia de una masa palpable4.

En algunos casos, aunque es poco frecuente, los TNEP-NF se convierten en funcionantes a lo largo de su evolución5.

Existen tres síndromes hereditarios asociados a TNEP tanto funcionantes como no funcionantes. El más común es el síndrome de MEN-1. Estos pacientes representan el 8 % de los TNEP-NF. Su tendencia es a desarrollar estos tumores a una edad más temprana que en la forma esporádica y están asociados a un curso más indolente. Suelen presentar múltiples tumores pancreáticos y su potencial de malignidad parece estar relacionado principalmente con el tamaño, pues los tumores mayores de 2 cm son los que han demostrado un comportamiento más agresivo1,6.

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La enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL) es un síndrome autosómico dominante que predispone a una variedad de neoplasias debido a mutaciones en el gen supresor de tumores VHL, entre ellas a TNEP-NF. La incidencia de TNEP-NF en estos pacientes se estima que es de entre el 11 y el 17 %; en general tienen un buen pronóstico, aunque una pequeña proporción desarrolla enfermedad agresiva7.

También se ha observado una asociación entre la esclerosis tuberosa y los TNEP-NF.

3. Pruebas diagnósticas

En el caso de los tumores funcionantes y dado que la clínica va a ir asociada al tipo de secreción hormonal específica en cada caso, esta es la que nos va a marcar la sospecha diagnóstica.

Debido a la ausencia de clínica derivada de hipersecreción hormonal en los TNEP-NF, en ocasiones son hallados de forma casual en exploraciones realizadas por otro motivo. La clínica se manifiesta frecuentemente como consecuencia de la compresión o invasión de órganos vecinos o por los síntomas derivados de la afectación a distancia, lo que hace que en la mayor parte de las ocasiones se llegue al diagnóstico en fases avanzadas de la enfermedad.

3.1. Diagnóstico histológico

Para el diagnóstico definitivo es precisa la obtención de material histológico que diferencie el TNEP de un adenocarcinoma de páncreas u otros tumores pancreáticos. Una estrategia frecuentemente utilizada para este propósito es la punción y aspiración con aguja fina (PAAF) de la lesión primaria a través de ecoendoscopia. La biopsia percutánea de lesiones primarias o metastásicas accesibles es otro abordaje empleado. Para el diagnóstico de TNEP es precisa la positividad de la muestra para marcadores propios de las células neuroendocrinas (cromogranina A [CgA] y sinaptofisina). Para su adecuada clasificación es imprescindible, además del tipo histológico, la determinación del grado de diferenciación y el índice proliferativo.

3.2. Marcadores bioquímicos

En el caso de los tumores funcionantes, como ya se ha comentado anteriormente, el diagnóstico va a ir asociado a la determinación hormonal en cada uno de los casos. Así, en el gastrinoma nos encontraremos con niveles de gastrina superiores a 1.000 pg/ml, en el insulinoma valores de insulina elevados junto con una hipoglucemia (< 40 mg/dl), y tanto en el glucagonoma como en el VIPoma niveles elevados de glucagón y VIP superiores a 200 pg/ml, respectivamente.

A pesar de no producir clínica derivada de la hipersecreción hormonal, los TNEP-NF secretan un número de hormonas o neurotransmisores como cromograninas, enolasa neuronal específica y polipéptido pancreático (PP).

La CgA es la hormona más frecuentemente producida y medible en todos los tipos de TNEP, incluidos los no funcionantes. Se piensa que los niveles de esta hormona se relacionan con la carga tumoral, por lo que es más sensible para el diagnóstico de la enfermedad avanzada (se estima una sensibilidad del 60-100 % en enfermedad avanzada y del 50 % en enfermedad localizada) y es útil para monitorizar la respuesta al tratamiento. Su especificidad varía del 68 al 100 % según las series. Puede haber falsos positivos en relación con insuficiencia renal, enfermedad de Parkinson, hipertensión arterial mal controlada, embarazo, tratamiento esteroideo e hipo- o aclorhidria.

El PP es otro marcador bioquímico que tiene una sensibilidad del 63 % y una especificidad del 81 %. Cuando ambas determinaciones se combinan (CgA y PP), la sensibilidad para el diagnóstico de TNEP-NF se eleva hasta el 94 %8.

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3.3. Técnicas de imagen

La tomografía computarizada con contraste y la resonancia magnética son las técnicas de imagen más frecuentemente utilizadas para la evaluación de los TNEP. Estas lesiones son típicamente hipervasculares, se visualizan en fases arteriales precoces y presentan lavado de contraste en fases venosas tardías. Ambas técnicas pueden detectar metástasis hepáticas con una sensibilidad superior al 94 %, pero esta es menor para la detección del tumor primario, sobre todo cuando se trata de lesiones inferiores a 1 cm3.

3.4. Ecoendoscopia

La ecoendoscopia es útil para evaluar lesiones pancreáticas y para la toma de muestra histológica por medio de PAAF que permita llegar al diagnóstico definitivo de estos tumores. Además, ofrece información muy valiosa para la estadificación local del tumor primario y para planificar su cirugía. Es también especialmente útil para identificar TNEP inferiores a 1 cm, pues puede diagnosticar aproximadamente el 90 % de los tumores intrapancreáticos1.

Por esta técnica también es posible identificar TNEP quísticos que, aunque raros, pueden darse en las formas esporádicas y más frecuentemente en las formas asociadas a MEN-1 o síndrome de VHL. También se utiliza para el seguimiento de TNEP múltiples en caso de estos síndromes cuando se trata de lesiones inferiores a 2-3 cm en las que no está recomendada la resección3.

3.5. Medicina nuclear en el diagnóstico de tumores neuroendocrinos de páncreas

La mayoría de los TNEP tienen una alta densidad de receptores de somatostatina, los cuales se unen a análogos sintéticos como el octreótida o lanreotida. Estas sustancias pueden marcarse con isótopos radiactivos y ser útiles por tanto para el diagnóstico de TNEP. El más utilizado es el 111In-DTPA-octeótrida (OctreoScan®). Tiene una sensibilidad del 90 %, aunque esta es dependiente del tamaño, y del 50 % en lesiones inferiores de 1 cm. Su especificidad es del 80 % para detectar TNEP9.

Una de las ventajas de esta técnica es la de poder obtener imágenes de todo el cuerpo y determinar la extensión de la enfermedad. Este procedimiento es de especial utilidad para descartar enfermedad extrahepática de cara a plantear determinadas estrategias terapéuticas.

El FDG-PET no presenta grandes ventajas en el diagnóstico de los TNEP con bajo índice proliferativo debido al bajo consumo de glucosa y es más útil en los carcinomas pobremente diferenciados pancreáticos10.

El 5-hidroxi-L-triptófano-PET ha demostrado mejores resultados que la TAC y el OctreoScan® para la detección de lesiones de pequeño tamaño que de otro modo pasaban desapercibidas10.

El PET con 68Ga y 18F-DOPA aparece como nueva estrategia que aporta una mayor resolución para la detección de lesiones a distancia11.

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4. Tratamiento de la enfermedad localizada

4.1. Tratamiento quirúrgico

El beneficio observado en supervivencia hace del tratamiento quirúrgico el tratamiento de elección en los TNEP.

La mayor precisión de las técnicas diagnósticas que se emplean en la actualidad ha propiciado un incremento en el diagnóstico de lesiones 2 cm. En el supuesto de que la intervención quirúrgica fuera planteada, deben analizarse aspectos como la biología del tumor y su potencial morbilidad/mortalidad3. En estos casos, debido al menor riesgo de disfunción endo/exocrina y a pesar de no realizarse linfadenectomías regladas, las resecciones atípicas y enucleaciones pueden considerarse de elección, según los resultados de Falconi et al., siempre que el conducto pancreático principal pueda ser respetado. El abordaje laparoscópico en dichos escenarios se ha demostrado seguro.

En el contexto localmente avanzado, la intervención quirúrgica puede plantearse en aquellos casos seleccionados que no incurran en la invasión circunferencial portal (con cavernomatosis) o en la invasión de la arteria mesentérica superior. Estudios previos han demostrado un beneficio en supervivencia en aquellos casos de resecciones amplias sin existencia de enfermedad macroscópica residual (R2)12.

En el caso de los síndromes hereditarios como el MEN-1, existe consenso para el abordaje quirúrgico de aquellas lesiones mayores de 2 cm, que generen dolor y tengan un crecimiento anual mayor a 0,5 cm, debido al riesgo alto de aparición de metástasis en este contexto13. Al igual que en los casos esporádicos, en el síndrome MEN-1 con lesiones pancreáticas 2 cm se recomienda el seguimiento, basado, en este caso, en la realización de ecoendoscopia alta, que está justificado, además, por el alto porcentaje de multifocalidad de estas lesiones y la ausencia de relación, en dicho síndrome, entre lesiones 2 cm y una peor supervivencia. En el caso de optarse por la intervención quirúrgica, abordajes de preservación, como la enucleación o la pancreatectomía central con ecografía intraoperatoria, se consideran de elección respecto a otras técnicas como la pancreatectomía distal o total.

En TNEP-NF metastásico, la resección del tumor primario no implica un claro beneficio en supervivencia14 y está contraindicada en casos de TNEP-NF de alto grado. En aquellos casos con ausencia de enfermedad extraabdominal y bajo grado/intermedio histológico (bajo índice proliferativo), sí puede estar justificado el abordaje del tumor primario si ello puede redundar, en un mismo o segundo tiempo, en un ulterior manejo radical sobre la enfermedad metastásica, que incluiría, incluso, el trasplante hepático, según la experiencia de Fendrich et al.

Sin embargo, diferentes series han demostrado que la resección de al menos el 90 % de la carga de enfermedad metastásica hepática se consigue en menos del 10 % de los casos, en los que se observa supervivencia a los cinco años en torno al 50-75 %. En aquellos casos en los que la cirugía radical de la enfermedad metastásica sea difícilmente planteable, la aplicación de otros tipos de tratamiento (médicos, intervencionistas) de conversión está justificada15.

En el caso de los tumores funcionantes con enfermedad de predominio hepática y con síntomas debidos al volumen tumoral o por síndromes de liberación de hormonas, pueden beneficiarse de cirugía de las metástasis hepáticas para mejorar el control sintomático.

4.2. Otros tratamientos locorregionales

Este tipo de terapias se emplean, fundamentalmente, con la intención de controlar los síntomas en TNEP funcionantes con metástasis hepáticas, aunque en ocasiones se utilizan en TNEP-NF con enfermedad hepática irresecable. Las podemos dividir en tres categorías: la radiofrecuencia (RF), los péptidos análogos de la somatostatina marcados con radionúclidos y la (quimio)embolización selectiva hepática (Q-ESH). Suelen

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emplearse dentro de una estrategia multimodal, bien en combinación con tratamientos sistémicos o bien con el abordaje quirúrgico.

4.2.1. Radiofrecuencia

De las diferentes técnicas de ablación (crioablación, ablación por alcohol y RF), la RF es la más comúnmente empleada. Su eficacia suele ser mayor cuando se utiliza sobre lesiones no superiores a los 4 cm y en número de lesiones no superior a 10, y puede aplicarse tanto intraoperatoria como percutáneamente, con un ínfimo riesgo de mortalidad y morbilidad (5-12 %). Series globales, como la de Gillams et al., muestran unas tasas de respuestas locales entre 80-95 % en tumores neuroendocrinos, aunque la eficacia de la RF en TNEP y, concretamente, en TNEP-NF se desconoce. Unas de las mayores utilidades de la RF, como demostraron Ahlman et al., surge cuando se utiliza de manera coadyuvante a resecciones quirúrgicas hepáticas o como tratamiento de conversión, aunque, de nuevo, su beneficio en supervivencia no ha sido demostrado.

4.2.2. Péptidos análogos de la somatostatina marcados con radionúclidos

La sobreexpresión de los receptores de somatostatina por la mayoría de TNEP ha sido la base de la aplicación selectiva de elementos radiotóxicos sobre las lesiones metastásicas. Así, en una de las más importantes series publicadas hasta el momento16 sobre 310 pacientes en los que se empleó octreótida marcado con [(177)Lu-DOTA(0),Tyr(3)], se observó un 30 % de tasas objetivas de respuesta y se alcanzó una mediana de supervivencia de 46 meses, 128 meses desde el diagnóstico inicial, lo que suponía un incremento de entre 40-72 meses en comparación con series históricas.

4.2.3. (Quimio)embolización selectiva hepática

En la mayoría de la metástasis hepáticas de TNEP el flujo sanguíneo predominante depende de la arteria hepática16, y esta es la base para distintas técnicas como la ESH y la Q-ESH. Dichos procedimientos están contraindicados en caso de trombosis portal, cirrosis o antecedentes de reconstrucción biliar17. Hasta la fecha, no se han publicado análisis concretos que expliciten el beneficio de la ESH o la Q-ESH en TNP-NF, aunque sí se han analizado en población con tumores neuroendocrinos metastásicos, donde se ha observado respuesta clínica en el 50-100 % de los casos y radiológicas en el 25-86 %, con una media de duración de respuesta de entre 6-42 meses. Los factores pronósticos que influyen positivamente en la aplicación de dichos tratamientos son: resección previa del tumor primario, afectación menor del 75 % del parénquima hepático y lesiones menores a 5 cm18. Aunque no existen estudios comparativos prospectivos entre ESH y Q-ESH, sí parece que existe una mayor preferencia por la Q-ESH (con 5-fluorouracilo, cisplatino, mitomicina-C, doxorrubicina o estreptozocina) en aquellos autores, como Gupta et al., que emplean estos métodos.

Recientemente, se ha analizado el rol de la radioembolización selectiva hepática con esferas de Ytrio-90 en una serie prospectiva sobre 34 pacientes (8 de ellos TNEP) y se ha apreciado respuesta radiológica en el 50 % de los casos (18 % respuestas completas) y una media de supervivencia de 29,4 meses. Resultados similares se han observado en otro análisis retrospectivo multicéntrico (de Kennedy et al.). Dichos resultados obligan a la realización de estudios aleatorizados prospectivos que valoren la eficacia de dicha técnica sobre procedimientos de embolización clásicos, como la Q-ESH o la ESH.

5. Estado del arte del manejo del tratamiento sistémico

La baja incidencia de los tumores neuroendocrinos dificulta el análisis de los diferentes tratamientos en el TNEP, de ahí la necesidad de desarrollar estudios específicamente dirigidos en este contexto, que se puede considerar una entidad biológica, molecular y clínica diferente a otras neoplasias neuroendocrinas. La existencia de modelos preclínicos específicos para TNEP ha permitido el desarrollo de determinados fármacos que hoy en día se aplican en la práctica habitual contra esta enfermedad, como sunitinib o everolimus19,20. También se está investigando la

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reversibilidad de diferentes mecanismos de resistencia, primaria y adquirida, a estos medicamentos, mediante la adición de una segunda terapia dirigida, como pudiera ser erlotinib, beneficio comprobado ya en la clínica.

5.1. Bioterapia

El perfil citostático de los análogos de somatostatina, como octreótida de liberación retardada o lanreotida de liberación sostenida, hace que suelan emplearse en pacientes con TNEP-NF de evolución lenta y con afectación hepática inferior al 50 %, en los que se suele observar, en la mayoría de los casos, estabilizaciones radiológicas (30-60 %) con escasas respuestas radiológicas (< 10 %). Aquellos pacientes con un Ki67 bajo parecen beneficiarse más de estos tratamientos, con estabilizaciones de la enfermedad que, en muchos casos, superan los dos años.

Estudios no aleatorizados han sugerido un hipotético efecto aditivo de interferón con análogos de somatostatina, efecto no observado en estudios prospectivos, como el de Faiss et al.

5.2. Quimioterapia

La quimioterapia se ha establecido como uno de los tratamientos de elección en los TNEP, sobre todo en aquellos casos con un rápido crecimiento local, que sean poco diferenciados, bien diferenciados con Ki67 > 20 % o bien diferenciados con Ki67 bajo y fallo previo a tratamiento con bioterapia. Normalmente se han empleado esquemas basados en estreptozocina, en combinación con doxorrubicina, 5-fluorouracilo o los dos fármacos, con respuestas objetivas en el 15-30 % de los casos, como demostraron Kouvaraki o Pavel, entre otros. Resultados similares se han observado con dacarbazina, aunque con un peor perfil de toxicidad. Recientemente se han publicado los resultados de la combinación de temozolamida y capecitabina en 30 pacientes (22 de ellos con TNEP-NF), y se ha observado una tasa de respuesta del 70 %, una mediana libre de progresión de 18 meses y una supervivencia acumulada a los dos años del 92 %21. Estos excepcionales resultados, aún a la espera de estudios confirmatorios, han facilitado que el esquema temozolamida-capecitabina se aplique con frecuencia en TNEP. En pacientes con TNEP pobremente diferenciados o Ki67 > 20 %, habitualmente se utiliza la combinación de cisplatino y etopósido de Hainswoth et al., con tasas de respuestas del 40-70 %, aunque de escasa duración.

5.3. Terapias dirigidas

Como se comentó anteriormente, un mayor y mejor conocimiento del contexto molecular de los TNEP ha permitido el desarrollo, con éxito, de diferentes ensayos clínicos basados en terapias dirigidas. Así, un estudio aleatorizado, multinacional y multicéntrico en pacientes pretratados con TNEP metastásico mostró una mejoría significativa en progresión libre de enfermedad (11,4 frente a 5,5 meses) en aquellos pacientes tratados con sunitinib, un inhibidor tirosina cinasa frente a PDGF-R, VEGF-R, c-kit, RET y FLT-3, frente a aquellos tratados con placebo, con tasas de respuesta del 9,3 % en el grupo tratado19. El reclutamiento finalizó precozmente tras la inclusión de 171 de los 340 pacientes planeados debido al beneficio observado en los pacientes asignados al brazo de sunitinib. Con base en los resultados de este estudio, sunitinib ha conseguido la indicación de la European Medicines Agency (EMA) y la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de TNEP. En un escenario similar en 410 pacientes, se analizó el papel de everolimus y se apreció también un beneficio significativo en progresión libre de enfermedad (11 frente a 4,6 meses), a expensas de un perfil de toxicidad asumible20. Este estudio incluyó al menos un 40 % de pacientes que no habían sido tratados previamente, sin que se apreciaran diferencias en la eficacia de everolimus respecto a los pacientes previamente tratados. El everolimus tiene también la aprobación de la FDA y de la EMA para el tratamiento de los TNEP.

El papel de los nuevos fármacos antidiana en el tratamiento de los TNEP se discutirá en otros capítulos posteriores del curso.

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