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04 GAMMAPATÍA MONOCLONAL de significado incierto.
Autores: Martínez, F.D.Hendel, I.Stein, Gr.Poggi, M.I.Raña, P. Pérez Marra, S.Martínez, Fernando Daniel. J.
50
51
Gammapatía Monoclonal de significado incierto.
Relato de un caso y revisión
bibliográfica.
Martínez, F.D.; Hendel, I.; Stein, Gr.; Poggi, M.I.;
Raña, P. y Pérez Marra, S. Martínez, Fernando
Daniel.
Juan XXIII 2079, C P 8300, Neuquén, Rep.
Argentina; [email protected]
52
Resumen:
Un paciente de 60 años de edad llegó a nuestro
Centro de DPCA en Octubre de 2014 para inicio
de dicho tratamiento, con diagnóstico en ERC Es-
tadío 5. Había comenzado en 2004, a los 50 años
de edad, con poliglobulia aislada; cinco años
después se detecta una Banda Monoclonal (BM)
en las Gammaglobulinas (Cadena Kappa 1.69
gr%; Cociente Kappa/Lambda 4,03) y en Orina:
Albúmina, IgG y Cadenas Kappa. Progresivamente
va sumándose proteinuria entre 3 y 6 gr/día, he-
maturia, deterioro progresivo de función renal e
HTA; Médula Ósea reiteradamente normal, con
menos del 10% de Plasmocitos, y Serología Viral
(-). Con diagnóstico de Gammapatía Monoclonal de
Significación Incierta (GMSI), sigue sin tratamiento.
Una PBR (M Óptica e IF) en Enero de 2014 mostró
Glomérulonefritis Membranoproliferativa (GMN
MP) con Depósitos de IgG, IgM y C3. Cuando lo
vemos por primera vez, en el intento de disminuir
la producción de γ Globulinas, se comienza con
bortezomib, ciclofosfamida y prednisona, y se
coloca Catéter Peritoneal en Oct 2014; inicia DP dos
meses después, suspendiéndosela en Febr 2015 por
leve mejoría del FG. En Abr 2015, luego de episodios
de Hérpes Zóster y Vasculitis Leucocitoclástica,
se diagnostica Sarcoma de Kaposi, se suspende
la inmunosupresión, y las lesiones retrogradan.
Es internado poco después por sepsis sistémica
secundaria a Tunelitis, debiendo retirarse el Catéter
Peritoneal e iniciando Hemodiálisis de urgencia por
deterioro severo de FG. La MGUS es la Gammapatía
que más frecuentemente causa daño renal
(situación denominada Gammapatía Monoclonal
de Significación Renal) por mecanismos diversos,
incluyendo depósitos glomerulares y tubulares y
nefrotoxicidad directa tanto como inmunomediada,
siendo la causa más frecuente en adultos de
Glomerulopatía Membranoproliferativa. Se nos
plantearon certezas e interrogantes que nos
llevaron a la redacción de esta revisión.-
Palabras claves: Gammapatía Monoclonal de
Significado Incierto; Gammapatía Monoclonal de
Significación Renal; Glomérulonefritis Membrano
Proliferativa; Glomérulonefritis Mesangiocapilar.-
53
Abstract:
A 60-year-old man was admitted in our Clinic
on Oct 14, 2014, to begin CAPD because of Stage 5
CKD. He had begun with an isolated poliglobulia
ten years earlier, when he was 50. Five years later, a
Monoclonal Gammopathy was detected (kappa Free
Light Chain: 1,69 gr/dl; Ratio of kappa/lambda Free
Light Chains: 4,03) in serum, and urine contained
Albumin, Ig G and kappa Free Light Chains. Over the
next few years, he added proteinuria 3-6 gr/day, he-
maturia, hypertension and renal function decline.
His Bone Marrow Biopsy was always normal (less
than 10% plasma cells) and serology was negative.
With a diagnosis of Monoclonal Gammopathy of
Undetermined Significance (MGUS), he received no
treatment. A Renal Biopsy on another center (Jan
2014), without Electronic Microscopy, showed a pat-
tern of Membranoproliferative Glomerulonephritis
with Ig G, Ig M and C3 Deposits. When we first saw
him, in an attempt to reduce light chain production,
he began treatment with bortezomib, cyclophos-
phamide and prednisone. A Tenckhoff Catheter
was inserted and PD was initiated on Dec 2014 and
stopped two months later because of partial renal
function recovery. On April 2015, after both Herpes
Zoster and Leukocytoclastic Vasculitis episodes, a
Kaposi Sarcoma was diagnosed and immunosup-
pression was stopped, with total recovery of cuta-
neous lesions. A few weeks later, he was admitted
to a hospital because of severe sepsis started on a
peri-catheter abscess, the catheter was removed,
and he started Hemodialysis because of renal func-
tion deterioration. MGUS is the most frequent Gam-
mopathy causing renal damage, a disease often
called Monoclonal Gammopathy of Renal Signifi-
cance (MGRS) and produced by tubular and glomer-
ular protein deposits and also by immunomediated
mechanisms; it is the most common cause of adult
Membranoproliferative Glomerulonephritis (MP
GMN). We have few certainties and many questions
about this patient.
Key words: Monoclonal Gammopathy of Unde-
termined Significance; Monoclonal Gammopathy of
Renal Significance; Membranoproliferative Glomer-
ulonephritis; Mesangiocapillary Glomerulonephri-
tis.
54
Presentación del Caso y Evaluación:
“Paciente de 60 años de edad que llega a nuestra
consulta en Septiembre de 2014 derivado para ini-
cio de Diálisis Peritoneal Continua, por Enfermedad
Renal Crónica Estadío 5. Tenía como antecedente
una policitemia diagnosticada en 2004, y una Ban-
da Monoclonal (BM) (Figura 1) catalogada como
Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto
hallada en 2009 (en Suero, BM IgG + Cadena Kappa=
1.690 mg% + Cociente Kappa/Lambda= 4,03), con
proteinuria entre 3 y 6 gr/día (Albúmina + IgG + Ca-
denas Livianas Kappa; Bence-Jones [-]), Hematuria,
Proteinuria en aumento hasta alcanzar rango ne-
frótico, y Creatininemia en límite superior normal.
Médula Ósea mostraba reiteradamente menos del
10% de Plasmocitos, Complementemia Normal y
Serología Viral (-). Sigue sin tratamiento. Un año
después se agrega HTA, y en 2013 comienza deteri-
oro progresivo de FG”.-
La Gammapatía Monoclonal de Significado Incier-
to (GMSI; en ingles MGUS) es una condición pre-ma-
ligna caracterizada por la producción de Inmuno-
globulinas (completas o solo algunas cadenas) por
un clon de plasmocitos (Fig 1). Es asintomática,
habitualmente se trata de un hallazgo que se pro-
longa en el tiempo, y, por definición, su Banda
Monoclonal (BM) es menor a 3 gr%, hay hasta un
10% de plasmocitos en la Médula Ósea (M.O.), y en
la bibliografía se menciona como condición la aus-
encia de lesiones líticas, anemia, hiperviscosidad,
hipercalcemia y/o daño de órganos (CRAB: Calcio,
Riñón, Anemia, Bone [Hueso en inglés])
(1, 2, 3) (Tabla 1). Se la encuentra en alrededor
del 1-3% de la población (4). Puede progresar a
Mieloma Múltiple [MM], Enfermedad de Waldestrom
u otro trastorno linfoproliferativo (5, 13). Hay daño
renal en cerca del 50% de los pacientes biopsiados
con una GMSI (6), situación que ha sido denom-
inada Gammapatía Monoclonal de Significación
Renal (GMSR) (1, 7, 8, 9); hasta en 50% de los casos,
el hallazgo biópsico no tiene relación con la Gam-
mapatía (10). Por otra parte, hay compromiso renal
en 15 a 40% de los pacientes con Mieloma Múltiple
establecido (11) y en más del 80% de los casos ese
compromiso precede al diagnóstico de Mieloma
(12).-
Más del 80% de los pacientes con GMSI tienen
como BM una Ig completa No-M (y 3/4 de ellos con
Cadena Liviana tipo kappa), pero hay casos con solo
Ig M o Cadenas Pesadas (13) o Livianas (14). La GMSI
es más frecuente (1-3% de la población adulta) que
el Mieloma Múltiple (MM), dado que la mitad de las
Bandas Monoclonales halladas se deben a ella y
sólo 15-20% son por MM; éste último habitualmente
(82%) es precedido por un prolongado lapso de BM
asintomática (2, 11), 10% de las GMSI llegan a MM a
una tasa constante anual del 10% en los primeros
cinco años, 3% en los cinco siguientes, y 1% luego
(1), sea con aumento progresivo o súbito de la BM
(2, 11). El Mieloma Latente (BM ≥ 3 gr% o plasmoci-
tos en M.O. ≥ 10%) es menos frecuente que aquella
y con más tendencia inicial a progresar a maligni-
dad (11, 15). La prevalencia de GMSI aumenta con
la edad (3-4% a partir de los 50, 5,3% a partir de los
70, y 7,5% a partir de los 85 años), puede hallársela
55
asociada a otros cuadros (Obesidad) y toxinas (Pes-
ticidas), es más frecuente en varones y en negros, y
es probable que haya cierta predisposición genética
(1, 3, 15). Existen datos que incrementan el riesgo
de progresión maligna (Tabla 2) (15, 16, 17).-
No está probado que el tratamiento reduzca el
riesgo de malignización en cualquiera de los gru-
pos vistos (1); sí se acepta que las distintas terapias
(corticoides, melfalán, ciclofosfamida, bortezomib,
talidomida o lenalidomida) puede recuperar la
función renal perdida, sobre todo cuando se trata
de un MM establecido (7, 8). También se discute
la necesidad de seguimiento estricto, tratando de
reservarla para los grupos de mayor riesgo de ma-
lignización (18).-
Las enfermedades por depósito de proteínas se
agrupan genéricamente como Enfermedad por
Depósitos de Inmunoglobulinas Monoclonales
(MIDD en inglés) (19), se trata de depósitos tubu-
lares y a veces glomerulares desorganizados, que
no adoptan disposición fibrilar, y no tiñen con Rojo
Congo (7). Cerca del 85% de las Cadenas Livianas
son nefrotóxicas, y 70% de éstas son túbulotóxicas
(19), presentándose clínicamente con Hipertensión
Arterial e Insuficiencia Renal que puede ser Agu-
da (20) o Progresiva, y con o sin proteinuria (21),
pudiendo ésta última alcanzar rango e incluso Sin-
drome Nefrótico (22). A la Microscopía Óptica, los
glomérulos afectados por esos depósitos pueden
tener aspecto nodular, y cuanto más tubulopática
la lesión, menos nefrótica la clínica (23). La lesión
renal puede recurrir o aparecer de novo post-trans-
plante renal, por lo que sería aconsejable posponer-
lo hasta la inactividad hematológica, y se discute si
la presencia de GMSI en receptores se asocia o no a
peor pronóstico del implante(8, 9, 24, 25, 26, 27).
Como vimos, existen distintas manifestaciones
histológicas y vías fisiopatológicas relacionadas con
Bandas Monoclonales (Amiloidosis, Enfermedades
por Depósitos Glomerulares y/o Tubulares de las
distintas cadenas, Nefropatía por Cilindros (Cast
Nephropathy), Críoglobulinemias (28), Obstrucción
y hasta Cristalización Vascular o Parenquimatosa
(29), Insuficiencia Renal Aguda o Crónica, SUH (30),
los distintos patrones Membranoproliferativos
[como veremos luego], o Glomérulopatías Membra-
nosa (31), Proliferativa (28, 32, 33, 34), Nodular (35)
o Inmunotactoide (36. 37)) con variados cuadros
clínicos posibles (Tablas 3 y 4), y de todo eso de-
pende la forma y agresividad del tratamiento elegi-
do, que aún persiste discutido. Podríamos sostener
que solamente cuando la falla renal está clara,
causal y directamente relacionada con la Gam-
mapatía (como cuando hay depósitos) está indica-
do el tratamiento con drogas para MM, y esperamos
que el recientemente creado grupo de estudio ad
hoc (IKMG: International Kidney and Monoclonal
Gammopathy Research Group) ayude a aclarar
las indicaciones terapéuticas. Ciertamente, una
biopsia renal puede ayudar a tomar decisiones sin
complicaciones extras (38), pero el estudio hema-
tológico debe ser parte de la evaluación clínica del
paciente, dado que el compromiso renal no excluye
la posibilidad de malignización. Es probable que
varios tipos de GMSR con depósitos se beneficien
con la terapia reductora de proteína anómala, como
se ha demostrado en Amiloidosis AL, Enfermedad
por Depósito de Cadenas Livianas, Glomérulopatía
56
Inmunotactoide y Glomérulopatía Proliferativa con
Depósitos Monoclonales de IgG (8, 9).-
La sensibilidad del método de detección de BM
determina la frecuencia de su diagnóstico (39, 40,
41), siendo la Electroforesis de Proteínas del suero u
orina menos sensible (pero también más accesible)
para detectarlas que la Inmunofijación o la deter-
minación de Cadenas Livianas libres; 20% de los
casos tienen una BM en orina (que puede ser difícil
de detectar), y el cociente Kappa/Lambda en suero
aumenta como consecuencia de la caída de FG (1,
39, 40, 41), por lo que la relación debe llevarse a una
razón por fuera de ese “rango renal”, que pasa a ser
entre 0,17 y 3,67.-
La presencia de GMSI aumenta el riesgo tanto
de fracturas óseas como de trombosis arteriales y
venosas (1). En general, es discutido el tratamiento
de la GMSI o del ML (1, 11, 15, 17, 37, 38), como ya
planteamos aún en presencia de lesión renal, aun-
que hay datos alentadores (42). Se coincide en la
necesidad del estricto estudio hematológico.-
Rara vez se han descripto casos asociando GMSI
con policitemia (como en nuestro paciente), en el
contexto del Sindrome de POEMS (GMSI + Policite-
mia + Polineuropatía + Órganomegalias + Endócr-
inopatía) (43) o de Tempi (GMSI + Policitemia por
elevación de Epo + Telangiectasias + Colección Per-
irrenal + Shunts Pulmonares) (44, 45, 46).-
“En Enero de 2014 se efectúa en otro centro PBR,
cuyo informe dice: “Engrosamiento de Membrana
Basal, expansión mesangial y leve hipercelularidad;
capilares ectásicos con cilindros hialinos en su luz;
fibrosis en Cápsula de Bowman. Infiltrado Inflam-
atorio Crónico y Moderada Fibrosis en Intersticio.
Atrofia Tubular Moderada. Fibrosis Leve de la Íntima
Arterial. Inmunofluorescencia con Depósitos Me-
sangiales de IgG, IgM y C3, los tres en mesangio y el
último además en paredes capilares. Diagnóstico:
Glomérulonefritis con Patrón Membranoproliferati-
vo Crónico”.-
El diagnóstico diferencial de un caso como este
puede verse en la Tabla 5. En toda GMSR, la Biopsia
Renal será la que nos dé la información sobre el me-
canismo y la severidad del daño renal. La Gloméru-
lonefritis Membranoproliferativa (GMN MP) (tam-
bién llamada Glomérulonefritis Mesangiocapilar) es
un patrón general de lesión o injuria glomerular (47,
48, 49) más que una entidad mórbida única, encon-
trable a la Microscopía Óptica incluso en patologías
tan distantes como la Microangiopatía Trombótica
o el SUH (48). En todos los casos, obedece a un me-
canismo patogenético común (con o sin consumo
de Complemento), y la utilización de todos los re-
cursos anátomopatológicos disponibles (MO, IF y
ME) resulta indispensable para averiguar a qué es
secundaria. Histológicamente, se caracteriza por
hipercelularidad mesangial, proliferación endocap-
ilar, dobles contornos en pared capilar y lobulación
del ovillo glomerular (Fig 2). En nuestro paciente,
la positividad de Ig en la IF sugiere mediación por
Inmunocomplejos (ver infra), y la ausencia de De-
pósitos de Cadenas Livianas (generalmente kappa)
parece alejar un rol directo de para ellas.-
La GMN MP se encuentra en 7 al 10% de las PBR
(48), es más frecuente en chicos, y clásicamente
se la ha dividido en Tipos I (el más frecuente) a III,
teniendo entre ellos diferencias histológicas (dónde
se ubican los depósitos en la ME) y de la vía de ac-
57
tivación del Complemento; sobre todo en adultos,
suele ser secundaria a otra afectación extrarrenal.
A veces, la IF muestra Depósitos Densos (50) o Pre-
dominancia de C3 (51, 52, 53), constituyendo enti-
dades distintas tanto fisiopatológicamente como en
las alternativas terapéuticas, aunque a todas ellas
se las ha visto asociadas a MGUS (54, 55, 56). Así, un
enfoque práctico es clasificar a la GMN MP según
sea mediada por Inmunocomplejos (dentro de éstas
está la asociada a MGUS) o por Complemento (48)
(Fig. 3) (Fig.4). Los Tipos I y III pueden derivar de
ambos mecanismos. La mediada por inmunocom-
plejos puede ser secundaria a Hepatitis, a Parapro-
teinemias o a Enfermedades Autoinmunes (48, 57).-
Solo la Microscopía Electrónica permite descartar
definitivamente la presencia de depósitos, dado
que la IF a veces falla (58), y también certificar la
ubicación de los depósitos, dato indispensable para
completar la clasificación antedicha. Lamentable-
mente, en nuestro paciente no fue efectuado ese
método, y cuando llegó a nosotros, lo avanzado de
su fallo renal nos llevó a tratarlo directamente como
GMSR. La evaluación posterior de una GMN MP lleva
a la búsqueda el gatillo antigenémico o de inmu-
nocomplejos, mientras que para la Glomérulopatía
C3 se debe investigar la cascada del complemento
(59).-
La GMN MP, en adultos mayores se asocia
más frecuentemente a GMSI (o GMSR) (alrededor
del 40% de los pacientes con GMN MP sin enferme-
dad autoinmune o infección crónica, tenían una
Gammapatía Monoclonal, más frecuentemente
GMSI, habiéndoselos denominado como “GMN MP
Asociada a GMSI”) (60); también se la ha descrito
asociada a linfomas, leucemia y mieloma múltiple
(49, 60). El pronóstico de la GMN MP es variable, de-
pendiendo en parte de la enfermedad subyacente,
de la presentación clínica e histológica (Sindrome
Nefrítico, Sindrome Nefrótico, Enfermedad Glomer-
ular Rápidamente Progresiva, Enfermedad Renal
Crónica o incluso Hematuria aislada), con o sin HTA.
En nuestro caso, y coincidentes con la evolución
prolongada y el grado de falla renal, había marca-
dos cambios de cronicidad.-
No hay terapéutica standard para la GMN MP aso-
ciada a GMSI. Además del tratamiento conservador
habitual, se ha mencionado posible respuesta al an-
tiagregantes plaquterios, rituximab, corticoides con
o sin agentes alquilantes, talidomida, bortezomib,
ciclosporina, y micofenolato (48, 49, 61). En nuestro
paciente, se decidió iniciar corticoides, bortezomib
y ciclofosfamida en el intento de frenar la produc-
ción de proteínas monoclonales.-
“En Octubre de 2014 se inicia tratamiento con
Dexametasona + Ciclofosfamida + Bortezomib, casi
simultáneamente con la colocación del catéter de
Diálisis Peritoneal. El inicio de D P se vio posterga-
do hasta Diciembre debido a fuga persistente de
líquido por el Orificio de Salida, favorecida por la
hipoalbuminemia extrema (2,1 gr%). En todo ese
lapso presentó complicaciones diversas, como Her-
pes Zóster, y un episodio de Vasculitis Leucocito-
clástica. En Febrero de 2015 se interrumpe la diáli-
sis por recuperación parcial de función renal, y un
mes después se suspende la inmunosupresión por
aparición de lesiones en piel diagnosticadas anáto-
mopatológicamente como sarcoma de Kaposi.
Finalmente, en Abril es internado por Tunelitis Agu-
58
da con Sepsis Sistémica; por falta de respuesta al
esquema antibiótico y deterioro severo de función
renal, se retira catéter de D P e inicia Hemodiálisis
pocos días después. Retorna a D P cuatro meses
después, habiendo desaparecido la Banda Mono-
clonal y normalizándose la relación Cadena Kappa/
Cadena Lambda. Permanece en D P a la fecha”.-
59
Conclusiones:
Este paciente nos dejó algunas enseñanzas (mu-
chas evidenciadas a lo largo de su evolución, y otras
surgidas de la revisión bibliográfica) y varios inter-
rogantes. Entre las primeras:
Cuando se va a efectuar una Biopsia Renal a un
paciente portador de Gammapatía Monoclonal o
Mieloma Múltiple, debe contarse ineludiblemente
con Microscopía Electrónica, dado que es la úni-
ca técnica que da certeza acerca del depósito de
proteínas y su modalidad.-
La obtención del material histológico debe hac-
erse ni bien el paciente inicia las anomalías urinar-
ias o de función renal, a fin de no llegar, como prob-
ablemente sea en este caso, tarde a la posibilidad
de reversión del daño renal.-
Frente al hallazgo de una GMN MP, sobre todo
en adultos, siempre debe interpretársela como se-
cundaria, y, entre los cuadros a descartar hay que
investigar la presencia de una Gammapatía Mono-
clonal (de Significación Renal) de cualquiera de las
clases aquí vistas.-
Y los siguientes interrogantes:
¿Existe algún patrón de la Microscopía Óptica o
de la Inmunofluorescencia capaz de distinguir si
las proteínas mesangiales son parte de una enfer-
medad por depósitos o por inmunocomplejos?.
En nuestro paciente, la presencia de más de una
Inmunoglobulina y la ausencia de Cadenas Livianas
(kappa o lambda) en la IF, ¿alcanza para descartar
el mecanismo por depósito?; la bibliografía detalla
la posibilidad de falsos negativos que justificarían
otras técnicas e incluso tratameintos como el inicia-
do en nuestro paciente.-
En caso de tratarse de una GMN MP acompañan-
do a una Gammapatía Monoclonal de Significa-
do Renal sin evidencia de depósito de proteínas
anómalas, y dada la compleja relación entre acti-
vación y desactivación del Complemento, Enfer-
medad por Depósitos Densos, patrón histológico
de Glomérulonefritis Membranoproliferativas, SUH
Atípico y Púrpura Trombótica Trombocitopénica
(62), ¿es posible que la terapia anti-mielomatosa
mejore el daño renal?. ¿Existe algún dato que apoye
la decisión de iniciarla o descartarla?.-
¿A partir de qué momento clínico e histológico
puede deducirse que dicha terapéutica deja de
tener un rango riesgo/beneficio aceptable, a fin
de no someter al paciente a efectos indeseables
peligrosos como los observados en nuestro caso?;
¿Existe algún marcador confiable que ayude a esa
decisión?.-
Las distintas terapéuticas anti-mielomatosas
mencionadas en la literatura (talidomida o simi-
lares, corticoides solos o con bortezomib, y con o
sin alquilantes) ¿ofrecen una posibilidad eficaz y
segura?.-
60
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TABLAS
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GMSR: Gammapatía Monoclon5’’al de Significación Renal (término creado por la IKMG, ver luego).
Tabla 1 / Criterios Diagnósticos de las Paraproteinemias.
Figura 1 / Banda Monoclonal.
69
Factores de Riesgo: 1) BM > 1,5 gr%; 2) Ig no IgG; y 3) Cociente K/ λ > 1,7 con FG Normal y > 3,2 con FG ↓.-
Abreviaturas:LCDD: Enf. Por Cadenas Livianas; HCDD: Enf. Por Cadenas Pesadas (10); LHCDD: Enf. Mixta por Cade-
nas Livianas y Pesadas.-
Tabla 2 / Estratificación de Riesgo de Malignidad en MGSI.
Tabla 3 / Daño Renal en la Gammapatía Monoclonal de Significación Renal
Total 1148
70
Tabla 4: Enf. Glomerulares con Depósitos no Organizados.
A P: Anatomía Patológica GMN:Enf. Glomerular GMN MP: GMN Membranoproliferativa MM: Mieloma
Tabla 5
71
Patrón de Glomérulonefritis Membranoproliferativa.
Glomérulo con aumento de celularidad (→) y Matriz (*)
Mesangiales y Engrosamiento (▼) de la Pared Capilar.
Figura 3
Nueva Clasificación de la Glomérulonefritis Membranoproliferativa.
Fig 2: Antigua y Nueva Clasificación de la Glomerulonefritis Membranoproliferativa (GMN MP).-DDD: Enf. Por Depósitos Densos.-Siempre que la IF muestre C3 sin IgG, se activa la Vía Alterna
y se trata de una GMN C3 ó una DDD.-
Figura 2
Figura 3
72
Fisiopatología de la Glomérulonefritis Membranoproliferativa
Figura 4
73
