DÉFICIT DE ALFA-1-ANTITRIPSINA (AAT)

CONSIDERACIONES GENERALES Y BASES MOLECULARES

El déficit de AAT deriva de mutaciones del gen de la SERPINA1, y se manifiesta clínicamente porenfisema pulmonar, cirrosis hepática y, con menor frecuencia, por paniculitis, vasculitis sistémica yposiblemente otras enfermedades. El déficit de AAT afecta mayoritariamente a individuos de razacaucasiana y tiene su máxima prevalencia (1:2.000 – 1:5.000) en el norte, oeste y centro de Europa. EnEEUU y Canadá, la prevalencia es de 1:5.000 – 10.000, y es 5 veces menor en países latinoamericanos.Sospechar la enfermedad resulta clave para medir la concentración sérica de AAT y completar el Dxcon la determinación del fenotipo o genotipo ante concentraciones bajas. La detección de casos permitela puesta en práctica del consejo genético, el chequeo de familiares consanguíneos y, en casosseleccionados, la aplicación de terapia sustitutiva.

Mutaciones Z y S. Cambios conformacionales y polimerización

En la mutación Z, el cambio de la basenitrogenada guanina por adenina en eltriplete de un codón del exón V cambia lasecuencia de a.a. de la cadena proteica deAAT, que transcribe una molécula de lisinaen lugar de ácido glutámico en posición 342(es decir: GAG Glu342 --> AAG Lys342).Este cambio se sitúa en el punto de insercióndel bucle del sitio activo en el extremosuperior de una lámina A, y determina lacaída del bucle y un ensanchamientoanormal de la molécula. Estos cambiosconformacionales generan proteínasinestables, que tienden a la agregación conotras moléculas mutadas, mediante lainserción del centro activo de una moléculaen la lámina de otra, parta engarzarse de forma ordenada, como las cuentas de un rosario, y formardímeros y polímeros estables.

La mutación S se localiza entre las bandas A del tronco sin afectar al sitio activo, que permanece enposición expuesta sin perder capacidad inhibitoria. Las moléculas S tienden a polimerizar pero conmucha menos intensidad que las Z, aunque en presencia de mutantes Z forman heteropolímerosestables y potencialmente tóxicos.

Mecanismos moleculares. Las mutantes Z y los polímeros son detectados en el RER por el aparato decontrol de calidad formado por las chaperonas ubiquitina y calnexina, y por la manosidasa 1. laschaperonas marcan y dirigen a la AAT-Z hacia el proteosoma para su degradación proteolítica. Lospolímeros son degradados por mecanismos de autofagia en autolisosomas. Un pequeño número demoléculas eluden el control de calidad y pasan al aparato de Golgi, donde son empaquetadas envesículas secretorias y vertidas al torrente sanguíneo, en forma de mutantes Z, y polímeros carentes decapacidad inhibitoria. La polimerización es un fenómeno errático. Sin que sepa el motivo, en algunoshepatocitos no ocurre en absoluto. En los hepatocitos en los que la polimerización es intensa, llegan a

formarse cuerpos de inclusión, que emiten señales de despolarización a las mitocondrias, que liberancitocromo-c, que activa la cascada de las caspasas y estimula la apoptosis. Paralelamente, ladespolarización de las mitocondrias también estimula la autofagia. Por otra parte, los cuerpos deinclusión activan el factor citosólico de transcripción Factor Nuclear kappa B (FN-kB), que provocauna activación compensatoria de protein-cinasas, que aceleran la velocidad del ciclo celular paracontrarrestar la actividad la actividad apoptótica de las caspasas. El FN-kB también puede cruzar lamembrana nuclear y acelerar directamente el ciclo celular. A la larga, el desequilibrio entre apoptosis yregeneración puede conducir a la necrosis, daño irreversible, fibrosis y desarrollo de tumores en elhígado.

Consecuencias clínica de la polimerización. La polimerización intrahepática favorece el desarrollo dehepatopatías en niños y adultos (inducidas por la acumulación de polímeros y cuerpos de inclusión enlos hepatocitos), y el desarrollo de enfisema pulmonar (y otras patologías de naturaleza inflamatoria) enadultos, por descenso de las concentraciones séricas y tisulares de AAT (además, la proteína Z tiene unapérdida de capacidad inhibitoria del 80%), insuficientes para proteger los pulmones del exceso deproteólisis provocado por la elastasa libre del neutrófilo y otras proteasas, el déficit de AAT es undesorden monogénico complejo que predispone al desarrollo de patologías y se manifiestaespecialmente si en una misma persona ocurren factores exógenos y genes modificadores (no bienconocidos).