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Definición de Equivalencia Terapéutica y su
evidencia. Tipos de estudios.
Dra.Olga Delgado
Hospital Universitario Son [email protected]
6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos
Sevilla, 15 Mayo 2009
• Equivalencia Terapéutica
• Estudios y limitaciones
• Niveles de Evidencia de Equivalencia
• Aplicaciones
Equivalencia terapéutica
La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.
• No es Igualdad Terapéutica
• No es Intercambio Terapéutico
• No es Bioequivalencia
Disponible Objetivo Comparador Tipo Estudio
Nada Eficacia Placebo Superioridad
TratamientoMejorar eficacia
Control activo Superioridad
Buen tratamiento
Igualar eficacia y mejorar
otros aspectos
Tratamiento estándar
Equivalencia/No-inferioridad
Por qué pasamos de la superioridad a la equivalencia terapéutica
• Mayor seguridad
• Más económico
• Más cómodo
• Tratamientos alternativos o segundas líneas
• Éticamente no es aceptable utilizar placebo
¿Cuándo se realizan estudios de No-inferioridad?
Superioridad
No-Inferioridad
0
0MM 22
Superioridad Experimental
E-C > 0
Superioridad Control
C-E > 0
Equivalencia
Comparación gráfica de tipos estudios
-% 0% +%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
No-Superior
Equivalencia
Superior
Inferior No-Inferior
Ensayos “históricos” de Equivalencia
Ensayos clínicos Hipótesis Razón Resultados RRA Conclusión
INJECTLancet 1995; 346: 329-36.Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM
Equivalencia<1,0%
Mortalidad 30 días
En GUSTO I >1% era
importante
6010 pacientes9,53 vs 9,02
0,51 Son equivalentes
COBALT N Engl J Med 1997; 337: 1124-30.Alteplase 2 bolus vs infusión rápida
Equivalencia<0,4%
mortalidad 30 días
Límite inferior IC GUSTO I
7169 pacientes7,54 vs 7,98
0,44 Son diferentes
GUSTO IIIN Engl J Med 1997;337(16): 1118-1123Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM
DiferenciaRRR 20%
Mortalidad 30 días
15059 pacientes7,47 vs 7,24
0,23 (-0,66 a 1,10)
Son similares
Volume 337(16) 16 October 1997 pp 1159-1161
Equivalence Trials[Editorials]
Ware, James H.; Antman, Elliott M.
Confusión en la terminología
JAMA, July 14, 2004 (292)No.2
US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).
-% 0% +%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
Equivalencia
No-Inferior
¿Para qué plantear estudios de equivalencia?
Objetivo
Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med
2005;143:559-569.
Mayor limitación de los ensayos de No-Inferioridad
Ensayo que muestra superioridad lleva implícita la sensibilidad
En los ensayos No Inferioridad no es así
Falta de sensibilidadFalta de sensibilidad
Ensayos No-Inferioridad
1. Elegir el control activo
2. Conocer el efecto del control activo
3. Elegir el margen de No-Inferioridad manteniendo actividad
4. No basarse en consenso, sino en datos
5. Juicio clínico
Medidas términos relativos
Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces!
Volume 124(8) August 1998 pp 879-885
Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical StudyWeiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc
Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia
Inconsistente
Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos
Equivalencia o No-inferioridad No es Eficacia!
No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo.
Se tiene que asumir según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.
Eficacia del Control activo importante respecto a placebo
Haber sido estimada en ensayos previos aleatorizados
Relevante en la indicación en la que se va a utilizar
En qué población y estadío de la enfermedad
Con qué variables y cuando se midió
ElecciElección Control Activoón Control Activo
Riesgos de asumir la eficacia histórica
“constacy assumption” y falta de innovación
Población, criterios inclusión, tratamientos previo
Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.
Betabloqueantes Mortalidad post-IAM
Nuevos tratamientos: hipolipemiantes, antiplaquetarios
IECAS ICC Uso rutinario betabloqueantes o antagonistas aldosterona
Trombolíticos Infarto Tiempo
Resultados de eficacia clara:Heparina TVPUTILeucemia aguda, Ca testicularBetaagonistas broncoespasmoProfilaxis asma con corticoidesTrombolíticos IAM
Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs:
Ansiedad Síntomas ICC
Depresión Angina
Insomnio GERD reflujo gastroesofágico
Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable
Profilaxis asma Dolor
Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.
Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007)
Faropenem: bronquitis
Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20.
Delta, M, Margen No-inferioridad
M 0
No-Inferior
• Juicio clínico
• Relativo efecto del control activo
El margen de NI tiene 3 connotaciones:
1. No puede ser mayor que el efecto del control (que debe conocerse)
Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia
Control no lo había demostrado frente a no tratamiento. Temple, 2008.
• No puede ser mayor que la mitad de la diferencia entre el control y el placebo
• La inferioridad debe ser clínicamente aceptable.
0 5 10 15 20
P C
0 5 10 15 20
E
P C
US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for
accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).
Valores utilizados
FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos
FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales:
10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable
FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta
Valores delta, poblaciValores delta, población yón y variable variable
Clinical Infectious Diseases 2008;47:S108-20.
Referencia Fármacos Indicación Margen
Babinchak T. CID 2005;41(suppl 5):S354-67.
TIG 50mg/12hIMI 500mg/6h
Infección intraabdominal
15%
CID 2005; 41: S341-353.
TIG 50mg/12hVAN 1g+AZTREONAM 2g/12h
PPBc 15%
Arbeit. CID 2004;38:1673-81.
Daptomicina 4mg/Kg/dVAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUCLOX (+AZT;+METRO)
PPBc 10%
Jauregui LE. CID 2005;41:1407-15
Dalbavancin vs Linezolid PPBc 12,5%
Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: 653-665.
Daptomicina 6mg/Kg/d Penicilina anti-Sth o VANCO
Bacteriemia St.aureusEndocarditis St.aureus
20%
Delta no deriva de una regla matemática,
se basa en el razonamiento clínicoy características estudiox
Ensayos de diferencias:
Análisis intención tratar o según aleatorización:
Las pérdidas no se deben al azar
Garantizar la comparación de los grupos
Dificulta las diferencias
Ensayos de No-inferioridad:
Análisis por protocolo o de casos válidos:
Aumentan las diferencias
Dificulta la conclusión de que son iguales
Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay
Análisis de los resultados
Ensayos de diferencias:
Análisis intención tratar o según aleatorización:
Las pérdidas no se deben al azar
Garantizar la comparación de los grupos
Dificulta las diferencias
Ensayos de No-inferioridad:
Análisis por protocolo o de casos válidos:
Aumentan las diferencias
Dificulta la conclusión de que son iguales
Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay
Análisis de los resultados
Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.
Calidad
Ensayos, objetivos, variables mixtas
N Engl J Med 2006;354. 24 March.Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos.
Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractariaVariable principal seguridad: hemorragia mayorObjetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad
Margen No-inferioridad: 1.185 RR
-% 0% +%
Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior
Superior
No-Inferior
¿Para qué plantear estudios de superioridad?
Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.
Objetivo secuencial: No-Inferioridad, superioridad
-30 -20 -10 0 10 20 30
IC 95%
Tamaño muestral/
Tiempo seguimiento
Tamaño muestral
A pesar de estas limitaciones y peculiaridades…
Ensayos directos de Equivalencia
Ensayos directos de No-inferioridad
Evidencia de Equivalencia
En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar...
Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,
pero no importantes clínicamente
Escitalopram
• Definir relevancia clínica
• IC95% por debajo de lo definido como relevante
Fondaparinux
- Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15).
- En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64).
- Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad.
- Equivalente terapéutico
Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos,
pero en variables intermedias
Ensayos que no resultan significativos estadísticamente
• Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente
• Ocurre si:
muestra pequeña (poder insuficiente)
diferencias menores de lo esperado
dispersión datos
subgrupos de pacientes
La ausencia de diferencia no es evidencia de
equivalencia
Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.
Ensayo Clínico Referencia, duración
Medida de resultados Tiempo de eval.
Resultados P
Atosiban Referencia
Moutquin 2000 (n=247) Ritodrina 18 h Mujeres no parto 48h 48 h 84,9% 86,8% Ns
French/Austr 2001 (n=241) Salbutamol 48h Mujeres no parto 48h 48 h 93,3% 95,0% Ns
European 2001(n=245) Terbutalina 18h Mujeres no parto 48h 48 h 86,1% 85,3% Ns
p>0.05
Atosiban vs. estimulantes beta-2
0204060
RAR
Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70)
Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60)
Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30)
• Poblaciones comparables, misma indicación
• Respuesta del grupo control en cada ensayo similar (IC95% superponibles)
• Comparación resultados (IC95% superponibles)
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Anti-TNF en artritis reumatoide
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide
Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417
Ensayos frente a comparadores diferentesMismo ensayo con varios grupos control
• Equivalencia
MoxifloxacinoNº/Total (%)
Comparador (amox, claritro, cefuroxima)Nº/Total (%)
IC95%
Respuesta Clínica 310/354 (87.6) 312/376 (83.0) -0.7, 9.5
GemifloxacinoNº/Total (%)
Comparador (claritromicina)Nº/Total (%)
IC95%
Respuesta Clínica 183/214 (85.4) 190/224 (84.6) -6.0, 7.3
0- 5- 10 105
• Resultados con sentido clínico
• Eficacia de cada comparador en otros estudios
• Solapamiento de IC95% para las mismas variables
Antibióticos y exacerbaciones EPOC
Estudios Equivalencia
Estudios No-Inferioridad
Evidencia de equivalencia terapéutica
Estudios observacionales
Estudios de superioridad sin relevancia
Estudios de superioridad sin significación
Distintos estudios frente al mismo comparador
Distintos estudios frente a diferentes comparadores
Estimación de Equivalencia Terapéutica
Niveles de Evidencia
Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad
Estimación
2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica
3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística
4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común
5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes
Estudios observacionales
Evidencia de equivalencia terapéutica
Evidencia de equivalencia terapéutica
Evidencia de equivalencia terapéutica
Estatinas
Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común
Niveles de EvidenciaGrados Evidencia
Calidad elevada
Calidad moderada
Evidencia 1 Muy elevado Elevado
Estimación
2 Elevado Moderado
3 Moderado Bajo
4 Bajo Muy bajo5
Evidencia de equivalencia terapéutica
Evidencia de equivalencia terapéutica
Med Clín (Barc) 2007;129(19):736-45.
Nivel de Evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio)
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC)
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1)
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria)
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo)
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia)
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia)
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante)
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto)
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor)
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico)
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)
1 2 3 4 5
1
2
2
1 1
4
2
2
1
3
1 1 1
2
2
Evidencia de equivalencia terapéutica
• Ejemplos
Grado de evidencia
Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado
Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Muy elevado
Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado
Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado
Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Elevado
Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Moderado
Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Muy elevado
Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Muy elevado
Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Moderado
Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Muy elevado
Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada(cáncer de mama metastásico) Bajo
Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Muy elevado
• Ejemplos
Evidencia de equivalencia terapéutica
Equivalentes Terapéuticos Hospital Son Duretamayo 01 – marzo 06
Nivel de Evidencia
Grado de Evidencia
Evidencia Estimación
Selección medicamentos
Aplicaciones en la clínica
Política sanitaria
En gestión: medicamentos homólogos
¿Para qué sirve todo esto?
Muchas gracias